警告:嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓形成嚴(yán)重感染
接受巴瑞替尼治療的患者有發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致住院或死亡(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。大多數(shù)發(fā)生這些感染的患者正在同時(shí)服用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或糖皮質(zhì)激素。如果發(fā)生嚴(yán)重感染，請(qǐng)暫停巴瑞替尼治療，直至感染得到控制。報(bào)告的感染包括:
●活動(dòng)性結(jié)核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外疾病。在開(kāi)始巴瑞替尼治療之前和治療期間，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行潛伏性結(jié)核檢測(cè)。在使用巴瑞替尼前，應(yīng)考慮針對(duì)潛在感染進(jìn)行治療。
●侵襲性真菌感染，包括念珠菌病和肺囊蟲(chóng)病。侵襲性真菌感染患者可能表現(xiàn)為播散性疾病，而非局限性疾病。
由于機(jī)會(huì)性病原體引起的細(xì)菌、病毒和其他感染。
在慢性或復(fù)發(fā)性感染患者開(kāi)始治療前，應(yīng)仔細(xì)考慮巴瑞替尼治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
巴瑞替尼治療期間和治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的感染體征和癥狀，包括在開(kāi)始治療前，潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者中可能出現(xiàn)的結(jié)核(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。惡性腫瘤接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到淋巴瘤和其他惡性腫瘤(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
血栓形成
與安慰劑相比，在接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到血栓形成發(fā)生率增高，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。此外，還有動(dòng)脈血栓形成的病例。其中許多為嚴(yán)重不良事件，有些導(dǎo)致死亡。應(yīng)及時(shí)評(píng)估有血栓癥狀的患者(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
| 【艾樂(lè)明藥品名稱】 | 通用名稱：巴瑞替尼片
商品名稱：艾樂(lè)明OLUMIANT
英文名稱：Baricitinib Tablets
漢語(yǔ)拼音：Baruitini Pian
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| 【艾樂(lè)明成份】 | 活性成份：巴瑞替尼
化學(xué)名稱： {1-(乙烷磺?；?-3-[4-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧定-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈
分子式： C16H17N7O2S
分子量: 371.42
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| 【艾樂(lè)明性狀】 | 淺粉色橢圓形薄膜包衣片，一面凹印\"Lilly\"字樣，另一面凹印“2”字樣。片劑兩面均包含凹形區(qū)域。
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| 【艾樂(lè)明適應(yīng)癥】 | 巴瑞替尼適用于對(duì)一種或多種改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)療效不佳或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者。巴瑞替尼可以與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥聯(lián)合使用。
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| 【艾樂(lè)明規(guī)格】 | 2mg
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| 【艾樂(lè)明用法用量】 | 應(yīng)該由在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行治療。
巴瑞替尼的推薦劑量為 2 mg 每日一次。
對(duì)于下述人群，可考慮 4 mg 每日一次給藥: （1）對(duì)于傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）療效不佳或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者推薦起始治療 2 mg 每日一次，經(jīng) 3 個(gè)月治療療效仍不佳的患者，或者（2）腫瘤壞死因子抑制劑療效不佳（TNFi-IR）的患者。
口服給藥，餐時(shí)或空腹時(shí)均可，可以在一日中的任何時(shí)候給藥。
不應(yīng)該在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ALC）低于 0.5 × 109
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| 【艾樂(lè)明不良反應(yīng)】 | 安全性特征匯總
在接受巴瑞替尼單藥治療的研究(RA-BEGIN研究，未接受過(guò)DMARD治療的患者)或巴瑞替尼與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合給藥治療的研究中，最常報(bào)告的發(fā)生率≥2％的藥物不良反應(yīng)( ADRs)為低密度脂蛋白(LDL)膽固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及惡心(2.8％)。巴瑞替尼治療中報(bào)告的感染包括帶狀皰疹。
不良反應(yīng)列表
共有3,464例患者在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究中接受了巴瑞替尼治療，累計(jì)為4214患者-年暴露量。這些患者中，2166例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受了至少長(zhǎng)達(dá)1年的巴瑞替尼治療。綜合了6項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究以評(píng)估巴瑞替尼相對(duì)于安慰劑在治療開(kāi)始后長(zhǎng)達(dá)16周的安全性。
選定不良反應(yīng)的描述
RA-BEGIN研究中，整個(gè)52周期間，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中惡心的發(fā)生頻率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治療組(6.2％) 或巴瑞替尼治療組(4.4％)。惡心最常發(fā)生于治療的前2周。
感染
對(duì)照研究中，截至治療的16周，巴瑞替尼治療組中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的發(fā)生率為101，而安慰劑治療組中為83。大多數(shù)感染的嚴(yán)重程度為輕度至中度。截至16周時(shí)，在包含4 mg、2 mg兩個(gè)劑量和安慰劑的研究中，分別有319％、28.8％ 和24.1％的患者報(bào)告感染。巴瑞替尼相對(duì)于安慰劑在感染相關(guān)ADRs方面的報(bào)告率為:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃腸炎(1.6％ vs. 0.8％)、單純皰疹(1.8％ vs. 0.7％)以及帶狀皰疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周時(shí)，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中上呼吸道感染的發(fā)生頻率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治療組(22.9％)或巴瑞替尼治療組(22.0％)。巴瑞替尼治療組(1.1％)相對(duì)于安慰劑治療組(1.2％) 在嚴(yán)重感染發(fā)生率方面相似。對(duì)于巴瑞替尼，最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染為帶狀皰疹和蜂窩織炎。長(zhǎng)期暴露期間，嚴(yán)重感染的發(fā)生率保持穩(wěn)定。臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重感染的總體發(fā)生率為3.2例每100患者年。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
對(duì)照研究中，截至16周時(shí)，接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分別發(fā)生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰劑治療的患者中分別為1.0％和0.8％。大多數(shù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高病例為無(wú)癥狀性和一過(guò)性。
RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼與可能具有肝臟毒性的藥物聯(lián)合給藥，例如甲氨蝶呤，可能會(huì)使這些指標(biāo)升高的發(fā)生頻率增加。截至52周時(shí)，甲氨蝶呤和巴瑞替尼聯(lián)合治療組中ALT和AST升高≥3x ULN的發(fā)生頻率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治療組(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治療組(1.9％和1.3％)。
ALT或AST升高的模式和發(fā)生率隨著時(shí)間的進(jìn)展保持穩(wěn)定，包括在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中。
血脂升高
巴瑞替尼治療與血脂參數(shù)有劑量依賴性升高，包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。LDL/HDL比率未發(fā)生變化。第12周時(shí)觀察到血脂參數(shù)升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中。對(duì)照研究中，截至16周時(shí)，巴瑞替尼相對(duì)于安慰劑觀察到如下比例:
●總膽固醇升高25.17 mmol/L: 分別為49.1％和15.8％。
●LDL膽固醇升高2 3.36 mmol/L:分別為33.6％和10.3％。
●HDL膽固醇 升高21.55 mmol/L:分別為42.7％和13.8％。
●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分別為0.4％和0.5％。
在包含4 mg、2 mg兩個(gè)劑量和安慰劑的研究中，截至16周時(shí)，分別在48.8％、34.7％和17.8％的患者中報(bào)告觀察到總膽固醇升高5.17 mmol/L，與劑量相關(guān)。
接受他汀類藥物治療之后，升高的LDL膽固醇下降至治療前水平。
磷酸肌酸激酶(CPK)升高
對(duì)照研究中，截至16周時(shí)，CPK值升高較為常見(jiàn)。0.8％接受巴瑞替尼治療的患者中發(fā)生了顯著升高(>5x ULN)，而接受安慰劑治療的患者中為0.3％。4mg、2mg和安慰劑組中，截至16周時(shí)，分別在1.5％、0.8％和0.6％的患者中觀察到CPK升高25xULN，且與劑量相關(guān)。大多數(shù)升高為一-過(guò)性，無(wú)需暫停治療。臨床試驗(yàn)中，未觀察到確認(rèn)的橫紋肌溶解癥病例。第4周時(shí)觀察到CPK升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中。中性粒細(xì)胞減少
對(duì)照研究中，截至16周時(shí)，0.3％接受巴瑞替尼治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1x10細(xì)胞/L,接受安慰劑治療的患者中沒(méi)有發(fā)生。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與嚴(yán)重感染的發(fā)生之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。但是，在臨床研究中，如果ANC< 1 x 10％細(xì)胞/L,治療將被暫停。隨著時(shí)間的進(jìn)展，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的模式和發(fā)生率在低于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中。血小板增多
在對(duì)照研究中，截至16周時(shí)，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治療的患者中和1.1％接受安慰劑治療的患者中發(fā)生血小板計(jì)數(shù)升高(高于600x 10細(xì)胞/L)。血小板計(jì)數(shù)的升高與血栓性不良事件之間未觀察到關(guān)聯(lián)。隨著時(shí)間的進(jìn)展，血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的模式和發(fā)生率在高于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中。
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| 【艾樂(lè)明禁忌】 | 對(duì)活性物質(zhì)或任何輔料有過(guò)敏反應(yīng)。
妊娠(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥] )。
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| 【艾樂(lè)明注意事項(xiàng)】 | 感染
相對(duì)于安慰劑，巴瑞替尼治療與感染發(fā)生率升高相關(guān)，例如上呼吸道感染(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。RA-BEGIN研究中，相對(duì)于巴瑞替尼治療，巴瑞替尼與甲氨蝶呤聯(lián)合治療會(huì)導(dǎo)致感染頻率升高。在活動(dòng)性、慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者中，使用巴瑞替尼治療前應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮風(fēng)險(xiǎn)和獲益。如果出現(xiàn)感染，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者，而且如果患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答，則應(yīng)該暫停巴瑞替尼治療。在感染痊愈前不得重新開(kāi)始巴瑞替尼治療。
結(jié)核
開(kāi)始巴瑞替尼治療之前，患者應(yīng)該接受結(jié)核(TB)篩查。巴瑞替尼不應(yīng)該用于有活動(dòng)性TB的患者。在之前未接受治療的潛伏TB患者中，開(kāi)始巴瑞替尼治療之前應(yīng)考慮進(jìn)行抗-TB治療。
血液學(xué)異常
臨床試驗(yàn)中，在少于1％的受試者中報(bào)告中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1x10細(xì)胞/L、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ALC) <0.5x 10％細(xì)胞/L以及血紅蛋白<8g/dL。在患者常規(guī)治療期間觀察到ANC< 1 x 109細(xì)胞/L、ALC< 0.5x 10％細(xì)胞/L或血紅蛋白<8 g/dL時(shí)，不應(yīng)起始治療，或應(yīng)該暫停治療(見(jiàn)(用法用量] )。
老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，淋巴細(xì)胞增多的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。罕見(jiàn)報(bào)告患有淋巴增生性疾病的病例。
病毒再激活
臨床研究中報(bào)告了病毒再激活，包括皰疹病毒再激活(例如:帶狀皰疹，單純皰疹)的發(fā)生(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。之前接受過(guò)生物和傳統(tǒng)DMARDs治療的年齡≥65歲的患者中更常報(bào)告帶狀皰疹的發(fā)生。如果患者發(fā)生了帶狀皰疹感染，則應(yīng)該暫時(shí)停止巴瑞替尼治療，直至癥狀痊愈。
巴瑞替尼開(kāi)始治療之前應(yīng)該依據(jù)臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活動(dòng)性感染證據(jù)的患者被排除在臨床試驗(yàn)之外。丙型肝炎抗體陽(yáng)性但是丙型肝炎病毒RNA陰性的患者允許參與研究。乙型肝炎表面抗體和乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性，但是乙型肝炎表面抗原陰性的患者也允許參與研究;應(yīng)該監(jiān)測(cè)這些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表達(dá)。如果檢測(cè)出HBV DNA,則應(yīng)該咨詢肝病醫(yī)生是否應(yīng)該暫停治療。
免疫接種
沒(méi)有正在接受巴瑞替尼治療的患者對(duì)活疫苗的應(yīng)答數(shù)據(jù)。巴瑞替尼治療期間或即將開(kāi)始巴瑞替尼治療之前，不推薦使用活疫苗或減毒疫苗。在開(kāi)始巴瑞替尼治療前，建議按照現(xiàn)行免疫接種指南為所有患者接種近期需要接種的所有疫苗。
血脂異常
相對(duì)于安慰劑，接受巴瑞替尼治療的患者中血脂參數(shù)出現(xiàn)劑量依賴性升高(見(jiàn)(不良反應(yīng)] )。接受他汀類藥物導(dǎo)致LDL膽固醇下降至治療前水平。開(kāi)始巴瑞替尼治療之后大約12周應(yīng)該評(píng)估血脂參數(shù)，而且隨后應(yīng)該依據(jù)高脂血癥國(guó)際臨床指南管理患者。這些血脂參數(shù)的升高對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
肝轉(zhuǎn)氦酶升高
臨床試驗(yàn)中，在少于1％的患者中報(bào)告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，相對(duì)于巴瑞替尼治療，使得肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生的頻率增加(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。如果患者常規(guī)治療期間觀察到ALT或AST升高以及出現(xiàn)疑似藥物導(dǎo)致的肝損傷，則應(yīng)該暫停巴瑞替尼治療，直至排除該診斷。
惡性腫瘤
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的風(fēng)險(xiǎn)升高。免疫調(diào)節(jié)藥物可能會(huì)增加惡性腫瘤( 包括淋巴瘤)的風(fēng)險(xiǎn)。
臨床數(shù)據(jù)尚不足以評(píng)估暴露于巴瑞替尼之后的惡性腫瘤潛在發(fā)生率。正在進(jìn)行長(zhǎng)期安全性評(píng)估。
靜脈血栓栓塞
接受巴瑞替尼治療的患者中已報(bào)告深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如高齡、肥胖、有DVTPE病史，手術(shù)或臥床，應(yīng)慎用巴瑞替尼。如果出現(xiàn)DVTPE的臨床特征，應(yīng)暫停巴瑞替尼治療，立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并給予適當(dāng)治療。
實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)
免疫抑制藥物
不推薦與生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制劑聯(lián)合用藥，因?yàn)闊o(wú)法排除會(huì)增加免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)巴瑞替尼與強(qiáng)效免疫抑制藥物聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素)有限，當(dāng)與這些藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)[藥物相互作用] )。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
巴瑞替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力未造成影響，或造成的影響可以忽略不計(jì)。
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| 【艾樂(lè)明孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期
研究已經(jīng)證明JAK/STAT通路與細(xì)胞黏附和細(xì)胞極性相關(guān)，這可能影響早期胚胎發(fā)育。目前尚無(wú)充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示具有生殖毒性(見(jiàn)[藥理毒理] )。
巴瑞替尼禁止在妊娠期間使用(見(jiàn)[禁忌])。育齡期女性在接受治療期間以及治療結(jié)束后至少1周必須使用有效的避孕手段。如果患者在服用巴瑞替尼期間懷孕，則應(yīng)該告知患者可能對(duì)胎兒造成的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期
目前未知巴瑞替尼/代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌至人乳汁中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明巴瑞替尼會(huì)分泌至乳汁中(見(jiàn)[藥理毒理] )。
無(wú)法排除對(duì)新生兒/嬰兒造成的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)該在哺乳期使用巴瑞替尼。在決定是否停止哺乳或暫停巴瑞替尼治療時(shí)，應(yīng)該考慮到母乳喂養(yǎng)能夠給兒童帶來(lái)的獲益以及治療可能給母親帶來(lái)的獲益。
生育力
在動(dòng)物中進(jìn)行的研究表明接受治療期間，巴瑞替尼治療可能會(huì)降低雌性動(dòng)物的生育力，但是未影響雄性動(dòng)物的精子形成(見(jiàn)[藥理毒理] )。
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| 【艾樂(lè)明兒童用藥】 | 尚未確定巴瑞替尼在小于18歲的兒童和青少年中的安全性和療效。
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| 【艾樂(lè)明老年用藥】 | 在年齡≥75歲的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限，年齡為≥65歲或≥75歲未對(duì)巴瑞替尼暴露量造成影響(Cmax和AUC)
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| 【艾樂(lè)明藥物相互作用】 | 藥效學(xué)相互作用免疫抑制藥物
未研究巴瑞替尼與生物DMARDs或其他JAK抑制劑聯(lián)合使用。巴瑞替尼臨床研究中，巴瑞替尼與強(qiáng)效免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤、他克莫司或環(huán)孢素的聯(lián)合使用有限，無(wú)法排除會(huì)增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
其他藥物影響巴瑞替尼的藥代動(dòng)力學(xué)的可能性
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
體外條件下，巴瑞替尼是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT) 3、P-糖蛋白(Pgp) 、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)以及多藥和毒性外排蛋白(MATE) 2-K的底物。臨床藥理學(xué)研究中，丙磺舒給藥(-種具有強(qiáng)效0AT3抑制劑)使得巴瑞替尼的AUC (0-升高了大約2倍，而tmax或Cmx未 發(fā)生變化。未進(jìn)行與較弱的OAT3抑制劑聯(lián)合給藥的臨床藥理學(xué)研究。前體藥來(lái)氟米特能夠迅速轉(zhuǎn)化為特立氟胺，特立氟胺是一種較弱的OAT3抑制劑，因此可能會(huì)導(dǎo)致巴瑞替尼暴露量升高。由于未進(jìn)行專門的相互作用研究，所以，當(dāng)來(lái)氟米特或特立氟胺與巴瑞替尼聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)慎用。雖然與OAT3抑制劑布洛芬和雙氯芬酸的聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相對(duì)于丙磺舒，其OAT3的抑制能力較弱，因此預(yù)期無(wú)臨床相關(guān)相互作用。巴瑞替尼與環(huán)孢素(Pgp/BCRP抑制劑)或甲氨蝶呤(多 種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，包括OATP1B1、OAT1、0AT3、BCRP、 MRP2、MRP3以及MRP4)聯(lián)合使用未對(duì)巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。
細(xì)胞色素P450酶
體外條件下，盡管少于10％的給藥劑量通過(guò)氧化代謝，但是巴瑞替尼仍然是細(xì)胞色素P450酶(CYP) 3A4的底物。臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼與酮康唑(強(qiáng)效CYP3A抑制劑)聯(lián)合使用對(duì)巴瑞替尼的PK未造成具有臨床意義的影響。巴瑞替尼與氟康唑(中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制劑)或利福平( 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑)聯(lián)合使用未導(dǎo)致巴瑞替尼暴露量發(fā)生具有臨床意義的變化。
胃pH調(diào)節(jié)劑
使用奧美拉唑之后出現(xiàn)的胃pH升高未對(duì)巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。
巴瑞替尼影響其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的可能性
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
體外條件下，巴瑞替尼抑制了OAT1、OAT3、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的活性。作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的藥物的PK變化不太可能具有臨床意義，但是OCT1底物的藥物除外。雖然無(wú)法排除巴瑞替尼可能是一種臨床相關(guān)的OCT1抑制劑，然而，目前還沒(méi)有已知的選擇性O(shè)CT1底物可以預(yù)測(cè)臨床意義上的相互作用。臨床藥理學(xué)研究中，當(dāng)巴瑞替尼與地高辛(Pgp底物)或甲氨蝶呤(多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物)聯(lián)合使用時(shí)，未對(duì)暴露量造成具有臨床意義的影響。
細(xì)胞色素P450酶
臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼與CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔諾孕酮聯(lián)合使用時(shí)并未導(dǎo)致這些藥物的PK出現(xiàn)有臨床意義的變化。
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| 【艾樂(lè)明藥物過(guò)量】 | 臨床試驗(yàn)中，單劑量40mg給藥和多劑量每日20mg持續(xù)10天給藥均未出現(xiàn)劑量限制性毒性。不良事件與在較低劑量水平時(shí)觀察到的不良事件相當(dāng)，未識(shí)別出特殊的毒性。40mg單劑在健康志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，超過(guò)90％給予的劑量預(yù)期在24小時(shí)內(nèi)清除。如果出現(xiàn)藥物過(guò)量，推薦監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的體征和癥狀。發(fā)生不良反應(yīng)的患者應(yīng)該接受適當(dāng)?shù)闹委煛?br /> |
| 【艾樂(lè)明臨床試驗(yàn)】 | 在三項(xiàng)確證性3期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了巴瑞替尼用于年齡218歲的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)[ACR]標(biāo)準(zhǔn)確診)的有效性和安全性。在三項(xiàng)確證性3期研究中，有兩項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了巴瑞替尼2 mg每日一次的有效性和安全性。盡管對(duì)其他劑量進(jìn)行了研究，但巴瑞替尼的推薦劑量為2 mg每日一次。兩項(xiàng)研究均顯示: 與安慰劑組相比，巴瑞替尼2mg治療組中達(dá)到ACR20應(yīng)答的患者比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且多項(xiàng)有效性指標(biāo)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。第24周結(jié)果與第12周結(jié)果相似。
臨床療效:
表4列出了3個(gè)研究中接受巴瑞替尼治療的患者中達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70應(yīng)答的患者百分比以及通過(guò)簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)指數(shù)(SDAI)≤3.3衡量的臨床緩解情況。
與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg每日一次治療組患者在12周時(shí)的ACR20、ACR50和ACR70應(yīng) 答率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高(表4)。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2 mg組早在- -周時(shí)即可觀察到較高的ACR20應(yīng)答率。在第12周時(shí)，與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg治療組患者的臨床緩解率的患者比例升高(表4)。
利用健康評(píng)估問(wèn)卷-殘疾指數(shù)(HAQ-DI)來(lái)衡量身體功能的改善情況。在RA-BUILD和RA-BEACON中，在第24周時(shí)，與安慰劑組相比，接受巴瑞替尼2mg治療的患者的身體機(jī)能相比基線顯示出更大的改善，第24周HAQ-DI相對(duì) 基線的變化與安慰劑組的平均差異(95％CI) 分別為-0.24 (-0.35， -0.14) 和-0.23 (-0.35，-0.12)。
利用健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)來(lái)評(píng)估總體健康狀況。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2 mg治療組患者在第12周的生理分量評(píng)分(PCS)和生理功能、生理職能、軀體疼痛、活力和總體健康領(lǐng)域較基線表現(xiàn)出更大改善，而在心理分量評(píng)分(MCS) 或情感職能、精神健康和社會(huì)功能上則未顯示出一致的改善。
與安慰劑相比，巴瑞替尼4 mg與cDMARDs聯(lián)合治療，能夠使所有單個(gè)ACR指標(biāo)均出現(xiàn)顯著改善，包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、患者和醫(yī)生總體評(píng)估、HAQ-DI、疼痛評(píng)估和C反應(yīng)蛋白(CRP) 。在RA-BEAM中，巴瑞替尼治療相對(duì)于阿達(dá)木單抗治療，第12周、24周和52周的患者和醫(yī)生總體評(píng)估、HAQ-DI、 疼痛評(píng)估以及CRP出現(xiàn)顯著改善。第12周 和第24周時(shí)，相對(duì)于接受安慰劑治療的患者，巴瑞替尼4 mg治療組達(dá)到低疾病活動(dòng)度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及4mg治療組達(dá)到低疾病活動(dòng)度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及DAS28-ESR或DAS28-hsSCRP <2.6)的患者比例更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。巴瑞替尼4mg治療對(duì)結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制作用(表5)。侵蝕評(píng)分、關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分的分析與總評(píng)分一致。第24周和第52周時(shí)，巴瑞替尼4mg相對(duì)于安慰劑，未出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展(mTSS變化≤0)的患者比例顯著更高。第12周時(shí)，巴瑞替尼治療相對(duì)于安慰劑治療實(shí)現(xiàn)臨床顯著改善(HAQ-DI ≥0.30)的患者比例更高(表4)，疼痛出現(xiàn)顯著改善。研究RA-BEAM和RA-BUILD中，巴瑞替尼4mg治療相對(duì)于安慰劑或阿達(dá)木單抗治療晨僵平均持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度出現(xiàn)顯著改善。
支持中國(guó)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)
RA-BALANCE研究是在根據(jù)ACR EULAR 2010標(biāo)準(zhǔn)確診的中重度活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中開(kāi)展的一-項(xiàng)II期、隨機(jī)、雙盲、多中心研究，評(píng)價(jià)巴瑞替尼每日一次與MTX聯(lián)用的有效性和安全性。入組來(lái)自中國(guó)(231例)、阿根廷(43例)和巴西(16例) 的患者。參與研究的患者必須為18歲以上。在基線時(shí)至少有6個(gè)壓痛關(guān)節(jié)和6個(gè)腫脹關(guān)節(jié)。本節(jié)總結(jié)了RA-BALANCE研究的結(jié)果。
臨床療效
在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼4 mg每日一次治療組的患者在12周時(shí)的ACR20、ACR50和ACR70應(yīng)答率更高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(參見(jiàn)表6)。各測(cè)量指標(biāo)起效時(shí)間均較快，在第1周即觀察到顯著更佳的應(yīng)答;巴瑞替尼4mg治療組的各ACR指標(biāo)均顯著改善，包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、患者和醫(yī)師整體評(píng)估、HAQ-DI,疼痛評(píng)估和CRP。巴瑞替尼4mg組在12周和24周獲得低疾病活動(dòng)度或緩解(DAS28-hsCRP≤3.2和DAS28-hsCRP<2.6)的患者比例顯著高于安慰劑組。與安慰劑組相比，巴瑞替尼4mg治療組在第12周獲得身體機(jī)能應(yīng)答和健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的顯著性改善。包括HAQ-DI的改善和HAQ-DI下降≥0.30的患者比例、疼痛(以0-100視覺(jué)模擬量表為指標(biāo))、平均關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間和嚴(yán)重程度(使用患者日志進(jìn)行評(píng)價(jià))和疲勞[以慢性病治療功能評(píng)估疲勞量表(FACIT-F) 為指標(biāo)) ]。中國(guó)亞組數(shù)據(jù)與總體人群一致。
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| 【艾樂(lè)明藥理毒理】 | 藥理作用
巴瑞替尼是一種可逆的選擇性酪氨酸蛋白激酶(JAK) 1和JAK2抑制劑。
AK是涉及造血作用、炎癥和免疫功能相關(guān)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的酶。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，JAK使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(STATs)磷酸化和活化，激活細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。巴瑞替尼能夠通過(guò)抑制JAK1和JAK2酶活性調(diào)節(jié)這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而降低STATs的磷酸化和活化。
毒理研究
遺傳毒性
巴瑞替尼Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。
生殖毒性
大鼠生育力試驗(yàn)中，巴瑞替尼使總體交配能力下降(生育力和受孕指數(shù)下降)。雌雄大鼠經(jīng)口給予巴瑞替尼，≥25mg/kg/天劑量 下雌鼠可見(jiàn)生育力和交配指數(shù)下降、黃體和著床數(shù)下降、著床前丟失率增加和/或?qū)m內(nèi)胚胎存活率降低。50mg/kg/天劑量下雄鼠可見(jiàn)生育能力和交配指數(shù)下降，病理學(xué)檢查未見(jiàn)對(duì)精子發(fā)生或精液/精子指標(biāo)明顯影響，雄鼠總體交配表現(xiàn)下降可能是由對(duì)雌性動(dòng)物的影響所致。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠、兔給予巴瑞替尼，暴露量分別約相當(dāng)于人體暴露量的10倍和39倍時(shí)，可見(jiàn)胎仔發(fā)育減緩、體重降低，骨骼畸形。按AUC計(jì)，暴露量約為人體暴露量的2倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，巴瑞替尼暴露量分別約相當(dāng)于人體暴露量的4倍和21倍時(shí)，可見(jiàn)幼仔體重下降和出生后存活率下降。
哺乳期大鼠乳汁中可檢測(cè)到巴瑞替尼。
致癌性
Tg.rasH2小鼠6個(gè)月、大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，均未見(jiàn)巴瑞替尼相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，未見(jiàn)作用劑量(NOEL)為:雌雄小鼠分別為150、300mg/kg/天， 雌雄大鼠分別為25、8mg/kg天。
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| 【艾樂(lè)明藥代動(dòng)力學(xué)】 | 藥代動(dòng)力學(xué)特征
口服給予巴瑞替尼之后，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身性暴露量按照劑量比例升高。巴瑞替尼的PK和時(shí)間呈線性關(guān)聯(lián)。
吸收
口服給藥之后，巴瑞替尼被迅速吸收，中位tmax大約為1小時(shí)(范圍0.5- 3.0h)，絕對(duì)生物利用度大約為79％ (CV= 3.94％)。進(jìn)食使得暴露量下降達(dá)14％，Cmax下降達(dá)18％，延后tmax達(dá)0.5小時(shí)。用餐時(shí)給藥與暴露量的臨床相關(guān)效果無(wú)關(guān)。分布
靜脈輸注給藥之后的平均分布容積為76L，表明巴瑞替尼分布于組織中。大約50％的巴瑞替尼會(huì)與血漿蛋白結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化
巴瑞替尼代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，少于10％的劑量鑒定為發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化。無(wú)法定量分析血漿中的代謝產(chǎn)物。臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼主要通過(guò)尿液(69％)和糞便(15％)以原形藥物形式排泄，僅鑒定出4種次要氧化代謝產(chǎn)物(3種存在于尿液中，1種存在于糞便中)，大約分別占給予劑量的5％和1％。雖然體外條件下，巴瑞替尼是CYP3A4、0AT3、Pgp、 BCRP和MATE2-K的底物，而且是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0AT1、0AT3、OCT1、0CT2、OATP1B3、 BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制劑，但是除0CT1的底物以外，不太可能與是這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的藥物發(fā)生具有臨床意義的相互作用。(見(jiàn) [藥物相互作用] )
清除
腎臟清除是巴瑞替尼的主要清除機(jī)制，其通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)以及通過(guò)0AT3、Pgp、BCRP以及 MATE2-K的主動(dòng)分泌清除。臨床藥理學(xué)研究中，大約75％的給予劑量在尿液中清除，大約20％的劑量通過(guò)糞便清除。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，平均表觀清除速率(CL/F) 和半衰期分別為9.42 L/hr (CV = 34.3％)和12.5 hrs (CV=27.4％)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者相對(duì)于健康受試者，穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax和AUC分別高出1.4倍和2.0倍。
腎功能損傷
研究發(fā)現(xiàn)腎功能能夠顯著影響巴瑞替尼暴露。輕度和中度腎損傷患者與腎功能正常患者的AUC平均比率為1.41 (90％CI:1.15-1.74) 和2.22 (90％CI:1.81-2.73) 。輕度至中度腎損傷患者的Cmax比腎功能正?；颊叩腃max的平均比率為1.16(90％CI:0.92-1.45)和1.46 (90％CI:1.17-1.83) 。劑量推薦見(jiàn)[用法用量]。
肝功能損傷
輕度或中度肝功能損傷的患者中，未觀察到對(duì)巴瑞替尼的PK有臨床相關(guān)影響。未在重度肝功能損傷的患者中研究巴瑞替尼的使用。
老年患者
年齡為≥65歲或≥75歲未對(duì)巴瑞替尼暴露量造成影響(Chmax和AUC) 。
兒童人群
兒童人群中巴瑞替尼的安全性、療效和藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。
其他內(nèi)在因素
體重、性別、人種以及種族對(duì)巴瑞替尼的PK未造成臨床相關(guān)影響。內(nèi)在因素對(duì)PK參數(shù)的平均效應(yīng)(AUC和Cmax)一般介于巴瑞替尼的個(gè)體內(nèi)PK變異范圍內(nèi)。因此，基于這些患者因素，無(wú)須進(jìn)行劑量調(diào)整。
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| 【艾樂(lè)明貯藏】 | 不超過(guò)30°C保存。
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| 【艾樂(lè)明包裝】 | 聚氯乙烯/聚乙烯/聚氯三氟乙烯-鋁泡罩包裝。28片/盒、56片/盒、84片/盒、98片/盒。
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| 【艾樂(lè)明有效期】 | 24個(gè)月。
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| 【艾樂(lè)明執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20190056
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| 【艾樂(lè)明進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】 | 注冊(cè)證號(hào)H20190039
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| 【艾樂(lè)明生產(chǎn)企業(yè)】 | 生產(chǎn)廠名稱: Lilly del Caribe, Inc.
生產(chǎn)廠地址: 12.6 Km, 65th Infantry Road, Carolina, 00985 Puerto Rico (波多黎各) .
包裝廠名稱: Lilly S.A.
包裝廠地址: Avda. de la Industria 30,28108 Alcobendas, Madrid, Spain ( 西班牙) .
中國(guó)聯(lián)系電話: 021-23021100 |
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