益賽普（注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白） 12.5mg*1瓶

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收。單次給藥后，約48小時(shí)后可達(dá)血藥濃度峰值。絕對(duì)生物利用度約為76％。每周給藥2次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度約為單次給藥峰度的2倍。
11名活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR:Fc達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為408±20h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)谷濃度(Css)min為2.6±0.2μg/ml， 平均穩(wěn)態(tài)濃度Css為2.8±0.3μg/ml，波動(dòng)系數(shù)FI為12.8±3.3％。最后一次給藥后rhTNFR:Fc的半衰期T1/2 為74±4h，Tmax為53±6h，CL為102.8±10.4ml/h。
在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒(méi)有十分顯著的差別，因此，對(duì)于腎臟功能受損的病人無(wú)需調(diào)整劑量。在研究中未觀察到甲氨蝶呤（MTX）對(duì)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的藥動(dòng)學(xué)的影響。

常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位局部反應(yīng)，包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等，注射部位反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始治療的第一個(gè)月內(nèi)，在隨后的治療中發(fā)生頻率降低。注射部位反應(yīng)平均持續(xù)3－5天。在臨床試驗(yàn)出現(xiàn)的其它不良事件包括頭痛、眩暈、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴細(xì)胞增多白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、鼻炎、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部腫脹、面部過(guò)敏、肝功能異常、腎結(jié)石、左肺纖維化等。
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)還有如下報(bào)道， 這些不良反應(yīng)在本品的使用中也可能發(fā)生：
感染
最常見(jiàn)的感染是上呼吸道感染。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重感染的發(fā)生率有顯著升高（安慰劑和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組的發(fā)生率都約為1％）。在所有臨床試驗(yàn)中，RA患者中發(fā)生的嚴(yán)重感染有：腎盂腎炎，支氣管炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，腹部膿腫，蜂窩組織炎，骨髓炎，傷口感染，肺炎，足膿腫，腿部潰瘍，腹瀉，鼻竇炎和敗血癥。開(kāi)放性試驗(yàn)中嚴(yán)重感染的發(fā)生率和對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率比較也基本相似。在上市后的應(yīng)用中，嚴(yán)重感染包括敗血癥和死亡都有報(bào)道。有些發(fā)生在開(kāi)始使用后幾周內(nèi)。許多患者除了患有RA外，還合并有其它問(wèn)題（如糖尿病、充血性心衰、活動(dòng)性或慢性感染）。一個(gè)有關(guān)敗血癥的臨床試驗(yàn)（并非均為RA患者）提示重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療可增加已患敗血癥患者的死亡率。
免疫原性
對(duì)接受過(guò)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎或銀屑病患者進(jìn)行了多時(shí)間點(diǎn)的抗重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白抗體的檢測(cè)。大約6％接受過(guò)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎或銀屑病患者至少一次檢測(cè)出針對(duì)TNF受體和其它重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白藥物蛋白成分的抗體，均為非中和性抗體。未發(fā)現(xiàn)抗體產(chǎn)生與臨床療效及不良事件的相關(guān)關(guān)系。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的長(zhǎng)期免疫原性尚不清楚。
自身抗體
對(duì)RA患者取多點(diǎn)血清對(duì)自身抗體進(jìn)行了檢測(cè)。在RA試驗(yàn)I和II中，ANA新發(fā)陽(yáng)性（≥1:40）的患者比例重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組（11％）較安慰劑治療組（5％）為高。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)抗雙鏈DNA抗體的患者比例也較高，放射性免疫方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組15％，安慰劑治療組4％，綠蠅短膜蟲(chóng)方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組為3％，安慰劑組則無(wú)。新發(fā)抗心磷脂抗體的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組與安慰劑治療組相似。在RA試驗(yàn)III中，和MTX組比較，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)自身抗體無(wú)明顯差別。但長(zhǎng)期應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對(duì)自身免疫性疾病的影響還不清楚。
惡性腫瘤
在使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的對(duì)照試驗(yàn)中（對(duì)照治療時(shí)間為3-6個(gè)月），3435名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療者中有2例淋巴瘤，1335名對(duì)照患者中未發(fā)生。
在有3389名RA患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療，平均治療時(shí)間28個(gè)月（約8000人-年）的臨床試驗(yàn)中，觀察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在對(duì)照和開(kāi)放試驗(yàn)中，4650名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療患者中（約9062人-年）觀察到7例淋巴瘤，是正常人群中預(yù)期淋巴瘤發(fā)生率的2倍。
另外還有45例腫瘤發(fā)生，最常見(jiàn)的是結(jié)腸，乳腺，肺和前列腺腫瘤，發(fā)生率和類型同正常人群中的預(yù)期類似。在3年的觀察中，對(duì)每6個(gè)月的腫瘤發(fā)生率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)沒(méi)有明顯變化。
血液系統(tǒng)
以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人有發(fā)生較罕見(jiàn)的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板下降及極為罕有再生不良性貧血。因此在以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療期間，如果發(fā)生血液系統(tǒng)的異?；蚋腥镜陌Y狀(例如：持續(xù)高熱、咽喉疼痛、瘀斑、出血及面色蒼白)應(yīng)立即就醫(yī)，而且立即對(duì)這些病人進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)；如果確認(rèn)有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)中止本品的治療。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人中有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變。不過(guò)與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的關(guān)系目前尚不清楚。因此建議醫(yī)生在使用本品前，對(duì)于既往有脫髓鞘病變的病人，應(yīng)慎重考慮。

1.國(guó)外上市同類品種的使用中發(fā)生過(guò)嚴(yán)重的感染(敗血癥、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反復(fù)發(fā)作的感染病史或者有易導(dǎo)致感染的潛伏疾病時(shí)，在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。
2.在使用本品過(guò)程中患者出現(xiàn)上呼吸道反復(fù)感染或有其他明顯感染傾向時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導(dǎo)治療。
3.當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時(shí)，患者應(yīng)暫停使用本品。
4.在使用本品的過(guò)程中，應(yīng)注意過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，包括血管性水腫、蕁麻疹以及其他嚴(yán)重反應(yīng)，因此，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立刻中止本品的治療，并予適當(dāng)處理。
5.由于腫瘤壞死因子可調(diào)節(jié)炎癥及細(xì)胞免疫反應(yīng)，因此在使用本品時(shí)，應(yīng)充分考慮到可能會(huì)影響患者的抗感染及惡性腫瘤的作用。
6.目前尚無(wú)接受本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數(shù)據(jù)，但在使用本品期間不可接種活疫苗。
7.在同類品種上市后報(bào)道中發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致充血性心衰的病人病情惡化，因此，對(duì)于有充血性心衰的患者在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收。單次給藥后，約48小時(shí)后可達(dá)血藥濃度峰值。絕對(duì)生物利用度約為76％。每周給藥2次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度約為單次給藥峰濃度的2倍。 　　11名活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR:Fc達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為408±20h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)谷濃(Css)min為2.6±0.2μg/ml,平均穩(wěn)態(tài)濃度Css為2.8±0.3μg/ml,波動(dòng)系數(shù)FI為12.8±3.3％最后一次給藥后rhTNFR:Fc的半衰期T1/2為74±4h，Tmax為53±6h，CL為102.8±10.4ml/h。在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒(méi)有十分顯著的差別，因此，對(duì)于腎功能受損的病人無(wú)需調(diào)整劑量。在研究中未觀察到甲氨蝶呤（MTX）對(duì)rhTNFR:Fc的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。