希敏佳（培塞利珠單抗注射液） 200mg(1.0ml)*2支（預充式注射器）

嚴重感染和惡性腫瘤
本品會增加嚴重感染的風險，可導致住院或死亡。嚴重感染包括結核、細菌性膿毒癥、侵襲性真菌感染(例如組織胞漿菌病)及其它條件致病菌所致感染。
● 患者出現(xiàn)嚴重感染或膿毒癥時，應停用本品。
檢查有無潛伏性結核;如果結果為陽性，應首先治療結核然后再開始本品治療。
即使最初的潛伏性結核試驗為陰性，在治療期間仍需對所有患者進行活動性結核監(jiān)測。
●接受TNF拮抗劑治療的兒童和青少年患者中曾報告淋巴瘤及其它惡性腫瘤,一些甚至致命，而培塞利珠單抗為一種TNF拮抗劑。本品不可用于兒童患者。

本品的治療應在具有對本品適應癥診斷和治療經驗的專科醫(yī)師的指導監(jiān)控下進行。
用法
本品預填充注射器中全部內容物(1ml) 僅用于皮下注射，適官注射部位包括大腿和腹部。
對于那些治療醫(yī)師認為適當、并能在必要時進行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確的注射技術培訓后，可以使用預填充注射器自行注射給藥。
用量
負荷劑量
本品推薦的成人起始劑量為第0、2、4周給予400mg (皮下注射2次，每次200mg)。如果允許，在本品治療期間應繼續(xù)使用MTX。
維持劑量
起始劑量后，本品對類風濕關節(jié)炎成年患者的推薦維持劑量為200mg每2周1次。一旦證實有臨床緩解，可以考慮使用另一個維持劑量為400mg每4周1次。如果允許，在本品治療期間應繼續(xù)使用MTX。
已有數(shù)據表明通常在治療12周內就會有臨床應答。對于在首次給藥后12周內沒有治療受益證據的患者，應慎重考慮是否需要繼續(xù)治療。
忘記用藥
如果患者忘記用藥，應建議其在想起時盡快注射本品，然后按照醫(yī)囑，繼續(xù)注射后續(xù)的藥物。
特殊人群
兒科人群(<18歲)
尚不明確本品對于兒童和18歲以下青少年的安全性和有效性。尚無有關數(shù)據。
老年患者(≥65歲)
無需調整劑量。群體藥物代謝動力學分析表明不受年齡影響(參閱[藥代動力學])。
腎臟和肝臟損傷
在這類患者人群中尚未進行本品的研究，無法提供劑量建議(參閱[藥代動力學])。

安全性總結
類風濕關節(jié)炎
本品對4049名類風濕關節(jié)炎患者進行了最多長達92個月的對照和開放試驗。表1中的數(shù)據主要以安慰劑對照研究為基礎，這些研究的對照期內共納入2965例使用本品的患者以及1137例使用安慰劑的患者。
在安慰劑對照研究中，使用本品患者的暴露持續(xù)時間要比安慰劑對照組約高4倍。暴露的差異主要是由于安慰劑組患者更容易早期退出。此外，在RA-I和RA-II研究中，第16周無應答者會被強制退出，他們中大多數(shù)來自安慰劑組。
對照研究中，因不良事件而中止治療的患者比例為:培塞利珠單抗治療的患者為4.4％，安慰劑治療的患者為2.7％。
按照系統(tǒng)器官分類，最常見的不良反應如下:感染和侵染，培塞利珠單抗組患者發(fā)生率為14.4％，安慰劑組患者發(fā)生率為8.0％；全身性異常和給藥部位不適，培塞利珠單抗組患者發(fā)牛率為8.8％，安慰劑組患者發(fā)生率為7.4％；皮膚和皮下組織異常，培塞利珠單抗組患者發(fā)生率為7.0％，安慰劑組患者發(fā)生率為2.4％。不良反應列表
下面表1中，按照頻率和系統(tǒng)器官分類列出了培塞利珠單抗在類風濕關節(jié)炎臨床試驗和上市后報告中的至少可能與本品有關的不良反應。頻率分類按照以下進行:十分常見(≥1/10); 常見(≥1/100到<1/10);偶見(≥1/1000到<1/100);罕見(≥1/10,000到<1/1000);十分罕見(<1/10,000)， 未知(根據已有數(shù)據尚不能評價)。在各頻率分類中，按照嚴重性遞減的方式對不良反應進行排列。
本品在其它適應癥中觀察到的不良反應(偶見)有:胃腸道狹窄和閉塞，機體總體健康狀況惡化，自發(fā)性流產和無精子癥。
某些不良反應說明感染
類風濕關節(jié)炎安慰劑對照臨床試驗中，本品治療的患者中新發(fā)感染率為1.03/患者-年，安慰劑對照組為0.92/患者-年。感染主要包括上呼吸道感染，尿路感染，下呼吸道感染和皰疹病毒感染(參閱[禁忌]和[注意事項])。
在安慰劑對照臨床試驗中，與安慰劑相比(0.02/患者-年)，本品治療組(0.07/患者-年;所有劑量)有更多新的嚴重感染病例。發(fā)生頻率最高的嚴重感染包括肺炎、結核感染。嚴重感染還包括侵襲性機會致病菌感染(例如肺囊蟲病，真菌性食道炎，諾卡菌病和播散性帶狀皰疹)。尚無證據表明藥物持續(xù)暴露時間增加會增加感染的風險(參閱[注意事項])。
惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病
在包括4049 例患者(代表9,277/患者-年)的類風濕關節(jié)炎的臨床試驗中，除皮膚非黑色素瘤外，觀察到121例惡性腫瘤，含5例淋巴瘤。在本品類風濕關節(jié)炎臨床試驗中，淋巴瘤發(fā)病率為0.05/100患者年，黑色素瘤發(fā)病率為0.08/100患者-年(參閱[注意事項])。
自身免疫
在關鍵性臨床研究中，基線抗核抗體(ANA)為陰性的受試者經本品治療后，16.7％表現(xiàn)為ANA滴度陽性，而安慰劑組的受試者為12.0％。 基線抗雙鏈DNA (anti-dsDNA)抗體陰性的受試者中，經本品治療后，有2.2％表現(xiàn)為anti-dsDNA抗體滴度陽性,而安慰劑對照組為1.0％。在類風濕關節(jié)炎安慰劑對照和開放隨訪臨床試驗中，均報告了偶見的狼瘡樣綜合征病例。罕有其它免疫介導疾病的報告;其與本品的關聯(lián)尚不明確。長期使用本品對自身免疫疾病發(fā)展的影響尚不清楚。
注射部位反應
在安慰劑劉照類風濕關節(jié)炎臨床研究中，培塞利珠單抗治療的患者有5.8％出現(xiàn)注射部位反應，例如紅斑、瘙癢、血腫、疼痛、腫脹或者青腫，其在安慰劑組的發(fā)生率為4.8％。本品治療的患者中注射部位疼痛的發(fā)生率為1.5％，但沒有病例因此退出臨床試驗。
報告可疑不良反應
醫(yī)療產品在獲得批準后報告可疑不良反應十分重要。借此，能夠繼續(xù)監(jiān)測醫(yī)療產品的獲益/風險比。醫(yī)療專業(yè)人員應當通過相應的國家報告系統(tǒng)報告任何可疑的不良反應。

感染
使用本品治療前、治療中以及治療后，必須嚴密監(jiān)控患者出現(xiàn)的感染癥狀和體征，包括結核。因為培塞利珠單抗吸收后清除需5個月，在此期間應進行監(jiān)控(參閱[禁忌])。
如患者出現(xiàn)具有臨床意義的活動性感染，無論慢性或局部感染，在感染未得到控制前均不能開始本品治療(參閱[禁忌])。
在本品治療期間，如患者出現(xiàn)新的感染要給予密切監(jiān)控。當患者出現(xiàn)新的嚴重感染，應停止本品治療，直到感染得到控制。對具有復發(fā)性或機會性感染史的患者或者患者有易于感染的基礎情況，包括同時使用免疫抑制劑時，醫(yī)師應慎重考慮使用本品治療。
由于疾病和同時使用的醫(yī)學產品等原因，類風濕關節(jié)炎患者可能不出現(xiàn)發(fā)熱等典型的感染癥狀。因此，對任何感染的早期檢測，尤其對嚴重感染非典型臨床表現(xiàn)的檢測，對丁減少漏診以及及時治療至關重要。
曾有使用本品發(fā)生嚴重感染的報告，包括敗血癥和結核(包括粟粒狀、播散性和肺外型結核)以及機會性感染(例如組織胞漿菌病、諾卡菌病、念珠菌病)。其中某些情況是致命的。
結核
在本品治療開始前，必須對所有患者進行活動性或非活動性(潛伏性)結核感染的評估。在該評估中，應該包括患者本人的詳細結核病史，以往與活動性結核患者的接觸史，以及既往和/或當前所采用的免疫抑制治療法。必須對所有患者進行適當?shù)暮Y選檢查，如結核菌素皮膚試驗和胸部X-線檢查(可參考當?shù)赝扑]的方法)。處方醫(yī)師應考慮到結核菌素皮膚試驗可呈假陰性，尤其是對于重病患者或者免疫功能低下的患者。
如果在治療前或者治療中診斷為活動性結核，則不得使用本品治療或者必須停止治療(參閱[禁忌])。
如果懷疑為非活動性(“潛伏性”)結核，應向具有結核治療經驗的專業(yè)醫(yī)師進行咨詢。對于下述情形，需仔細權衡本品治療的獲益與風險。
如果診斷為潛伏性結核，在使用本品前必須根據當?shù)刂委熤改祥_始適當?shù)目菇Y核治療。
對于具有潛伏性或活動性結核病史卻無法證實其是否進行了足夠抗結核療程的患者、以及具有明顯結核感染風險但潛伏性結核檢測為陰性的患者，在使用本品前，應考慮給予抗結核治療。如果有任何潛伏性結核感染的可能性，不管是否接種過卡介苗(BCG)，在開始本品治療前應考慮結核篩選的生物學檢測。
在接受TNF拮抗劑(包括本品)治療的患者中，即使既往進行過或當前正在進行抗結核預防治療，均有活動性結核的病例報告。在本孟治療期間，某些曾經被成功治療的活動性結核患者出現(xiàn)了結核復發(fā)。
在本品治療期間或者治療后，若患者出現(xiàn)疑似結核感染的宋征旋狀(例如持續(xù)性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、倦怠)，應建議患者立即就診。乙肝病毒(HBV)再激活
在乙肝病毒慢性攜帶者中(例如表面抗原陽性)，接受包括本品的TNF拮抗劑治療可出現(xiàn)乙型肝炎的再激活，一些病例有致死性結局。
在開始本品治療前應進行HBV感染的檢查。對于HBY感染陽性的患者，建議咨詢治療乙型肝炎的專業(yè)醫(yī)師。
接受本品治療的HBV攜帶者，在治療期間以及治療結束盾幾個月內要密切監(jiān)測活動性HBV感染的體征和癥狀。尚無充足的數(shù)據以證明對于接受抗病毒治療的HBV攜帶者聯(lián)合TNF括抗劑治療可防止HBV再激活。對于HBV再激活的患者應該停止本品治療，并在適當?shù)闹С织煼ㄏ麻_始有效的抗病毒治療。
惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病
尚不明確INF結抗劑治療在惡性腫瘤形成中的潛在作用。當考慮惡性腫瘤痛史患者使用TNE括抗劑治療或者考慮出現(xiàn)惡性腫瘤的患者仍需繼續(xù)治療時，應謹慎。
根據目前的知識，在接受TNF括抗劑治療的患者中，不能排除可能發(fā)生淋巴瘤、白血病或者其他惡性腫瘤的風險。
在本品和其它INF拮抗劑的臨床試驗中，接受TINF拮抗劑治療患者中淋巴瘤和其他惡性腫瘤病例多于使用安慰劑的對照組患者(參閱[不良反應])。根據上市后資料，使用TNE拮抗劑患者中有白血病的報告。長期處于高活動度炎癥疾病狀態(tài)的類風濕關節(jié)炎患者，淋巴瘤和白血病背景風險比較高，從而使風險評估更為復雜。
尚未開展對腫瘤病史患者或者腫瘤新發(fā)患者繼續(xù)使用本品治療的研究。
皮膚癌
在使用TNF拮抗劑(包括本品)治療的患者中，有黑色素瘤和Merkel細胞癌的報告(參閱[不良反應])。建議定期進行皮膚檢查，尤其對于有有皮膚癌風，險因素的患者。
兒科惡性腫瘤
根據上市后資料，使用TNF拮抗劑(開始治療時≤18歲)的兒童青少年以及青年成人(至22歲)患者中有惡性腫瘤的報告，其中一些具有致死性。其中近一半是淋巴瘤。此外還有其他各種不同的惡性腫瘤報告，包括典型的與免疫抑制相關的罕見惡性腫瘤。不能排除兒童和青少年使用TNF拮抗劑治療發(fā)生惡性腫瘤的風險。
TNF拮抗劑上市后有患者出現(xiàn)肝脾T細胞淋巴瘤(HSTCL)的報告。這一罕見類型的T細胞淋巴瘤病程極具攻擊性，通常是致命的。報告使用TNF拮抗劑治療的病例中多發(fā)生于患有克羅恩病或者潰瘍性結腸炎的青少年和年輕成年男性。幾乎所有這些患者在確診時或確診前，在使用TNR拮抗劑的同時均接受討免疫抑制劑硫唑嘌聆和威6巰嘌呤的治療。不能排除使用本品的患者發(fā)生肝脾T-細胞淋巴瘤的風險。
慢性阻塞性肺病(COPD)
在評估另個TNF拮抗劑英夫利昔單抗應用于中重度慢性阻塞性肺病患者(COPD)的探索性臨床研究中，英夫利昔單抗治療組與對照組相比，患者惡性腫瘤發(fā)生更多，大多為肺部或頭頸部。所有患者均有重度吸煙史。因此，對于COPD患者以及因重度吸煙導致惡性腫瘤風險增加的患者，處方醫(yī)師給予TNF拮抗劑時應慎重考慮。
充血性心力衰竭
中重度心衰患者禁止使用本品(參閱[禁忌])。在另一個TNF拮抗劑的臨床試驗中，觀察到充血性心力衰竭加重，因充血性心力衰竭導致的死亡亦有增加。接受本品治療類風濕關節(jié)炎的患者也有充血性心力衰竭的報告。本品應慎用于輕度心力衰竭(NYHA分級II級)。使用本品治療的患者當出現(xiàn)充血性心力衰竭的新癥狀或者癥狀加重時，必須停止用藥。
血液學反應
在使用TNF拮抗劑的患者中，罕見包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。亦有報告在使用本品時出現(xiàn)了血液系統(tǒng)不良反應，其中包括具有臨床意義的血細胞減少(例如白細胞減少、全血細胞減少、血小板減少) (參閱[不良反應])。如果患者出現(xiàn)血質不調或者感染的體征和癥狀(例如，持續(xù)發(fā)熱、瘀青、出血、皮膚蒼白)應立即診治。對于那些已經確診血液系統(tǒng)異常的患者，應立即停用本品。
神經系統(tǒng)事件
從臨床癥狀和/或放射學檢查結果而言，使用TNF拮抗劑極少引起脫髓鞘病變的新發(fā)生或惡化，包括多發(fā)性硬化。對以往存在或近期患有脫髓鞘病變的患者，醫(yī)師在給子本品治療前應該仔細考慮TNF拮抗劑的受益和風險治接受本品治療的患者少有癲癇發(fā)作、神經炎和周圍神經病變等神經系統(tǒng)異常的報告。過敏反應
罕見使用本品后出現(xiàn)有嚴重過敏反應的報告。這些反應中有一些發(fā)生在本品首次給藥后。如果發(fā)生嚴重反應，應立即停用本品并采取適當?shù)闹委煷胧?br />因對其他TNF拮抗劑嚴重過敏，而使用本品的患者資料非常有限;對于這些患者要特別小心。
免疫抑制
由于TNF可介導炎癥并能調節(jié)細胞免疫反應，TNF拮抗劑(包括本品)可能引起免疫抑制，從而影響機體抗擊感染和惡性腫瘤。
自身兔疫
使用本品治療可能導致ANA的產生，但發(fā)生狼瘡樣綜合征的情況罕見(參閱[不良反應])。長期使用本品對自身免疫疾病的影響尚不清楚。如果患者在使用本品治療后出現(xiàn)了狼瘡樣綜合征的可疑癥狀，必須停止用藥。尚未進行本品在狼瘡人群中的研究(參閱[不良反應])。
疫苗接種
除活疫苗外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。尚無數(shù)據顯示使用本品的患者對活疫苗產生應答或者因活疫苗而造成繼發(fā)感染傳播。活疫苗不能和本品同時使用。
在一項類風濕關節(jié)炎患者的安慰劑對照臨床試驗中，當同時接種肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗時，本品用藥組的抗體應答與安慰劑組相似。與單獨使用本品的患者相比，本品和MTX聯(lián)合用藥患者的體液應答水平較低。其臨床意義尚不明確。
與其它生物制劑的合用
在阿那白滯素(anakinra, -一種白細胞介素-1拮抗劑)或阿巴西普Cabataceptr一種CD28調節(jié)劑)與另一一種TNF拮抗劑依那西普合用的臨床研究中出現(xiàn)嚴重的感染及中性粒細胞減少的報告，且與單獨使用TNF拮抗劑相比，聯(lián)合用藥出并未提高療效。根據另- -種TNF拮抗劑與阿巴西普或阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應特性，在阿那白滯素或阿巴西普與其它TNF拮抗劑聯(lián)合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦本品與其他生物類抗風濕藥物(例如阿那白滯素或阿巴西普)或其他TNF拮抗劑聯(lián)合使用(參閱[藥物相互作用])。手術關于接受本品治療患者手術安全性的經驗很有限。在對患者計劃施行手術時，應考慮本品的半衰期為14天。接受本品治療的患者需要手術時，應密切監(jiān)控感染并采取適當措施。
活化部分凝血活酶時間(aPTT)分析
本品會干擾患者的某些凝血功能檢測，因而可能使沒有凝血功能異常的患者出現(xiàn)aPTT檢測結果錯誤升高。Diagnostica Stago的PTT-狼瘡抗凝(LA)檢測和標準靶向活化部分凝血酶原時間(STA-PTT) 自動化檢測、InstrumentationLaboratories的HemosILAPTT-SP液體以及HemosIL凍干硅含量測定中觀察到了這結果。其它的aPTT分析可能會受到同樣影響。尚無本品治療影響體內凝血的證據?；颊呤褂帽酒泛螅瑢Ξ惓ＤY果的解讀需謹慎。尚未觀察到對凝血酶時間(TT) 和凝血酶原時間(PT) 檢測的影響。
老年患者
在臨床試驗中，盡管經驗有限，但與年輕受試者相比，65歲及以上患者的感染發(fā)生率明顯升高。給老年患者用藥時應慎重，要特別注意感染的發(fā)生。
對駕駛和機械操作能力的影響
本品可能會對駕駛和機械操作的能力產生輕微影響。使用本品后，可能會出現(xiàn)頭暈目眩(包括眩暈、視覺障礙和疲勞)(參閱[不良反應])。
處置和其它操作特別注意事項
本品僅供一次性使用。所有未使用產品或廢棄物均應按照當?shù)匾筮M行處置。

育齡期女性
育齡期女性應當考慮采取適當?shù)谋茉写胧??？紤]到培塞利珠單抗的清除速(參閱[藥代動力學] ),對于計劃妊娠的女性，在本品最后一-次給藥后5個月內應考慮繼續(xù)采取避孕措施。如仍有治療需求應考慮繼續(xù)用藥(見本節(jié)有關妊娠期及哺乳期描述)。
妊娠期
從500多例前瞻性收集的、已知妊娠結局的、在妊娠期暴露于培塞利珠單抗的妊娠事件中收集了數(shù)據(其中400多例在妊娠前三個月期間即暴露于培塞利珠單抗)，這些數(shù)據未提示本品有致畸性。然而，現(xiàn)有的臨床經驗有限，尚未發(fā)現(xiàn)對妊娠期使用本品不會產生任何風險作出確定的結論。
由于培塞利珠單抗有抑制TNFα的作用，在妊娠期間使用本品可影響新生兒的正常免疫應答。
在妊娠期，僅在有臨床需求時給予培塞利珠單抗。因妊娠期間禁用甲氨蝶呤，木品可聯(lián)合其他適用于妊娠期女性的DMARDs類藥物了以治療。
在一項臨床研究中，16名女性受試者在妊娠期間接受培塞利珠單抗200mg每2周一次或400mg每4周一次治療(未與甲氨蝶呤合用)。測定了14例嬰兒在出生時的培塞利珠單抗血漿濃度，其中13份樣本低于定量下限(BLQ); 1例嬰兒的血漿濃度為0.042ug/ml,出生時的嬰兒/母體血漿比值為0.09％。在第4周和第8周時，所有嬰兒的血漿濃度均低于定量下限。低劑量的培塞利珠單抗對嬰兒的臨床意義尚不清楚。建議在母親妊娠期間接受最后次培塞利珠 單抗后，至少等待5個月，才可為嬰兒接種活疫苗或/減毒活疫苗(例如卡介苗)，除非疫苗接種的獲益明顯大于接種活疫苗/減毒活疫苗的理論風險。
哺乳期
在項臨床研究中，17例哺乳期女性接受了培塞利珠單抗治療，研究結果觀察到了微量的培塞利珠單抗從血漿轉運到乳汁。24小時內到達嬰兒體內的母體培塞利珠單抗劑量百分比約為0.04％至0.30％。此外，由于培塞利珠單抗是蛋白質，在口服給藥后于胃腸道發(fā)生降解，因此預期本品在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中絕對生物利用度非常低。
因此，可以在哺乳期間接受培塞利珠單抗治療。
生育力
在一項評價培塞利珠單抗對精液質量參數(shù)影響的臨床試驗中，202例健康男性受試者被隨機分配接受單次皮下給予400mg的培塞利珠單抗或安慰劑6在為期14周的隨訪中，與安慰劑相比，未見接受本品治療對精液質量參數(shù)有影響。

臨床有效性
在依據美國風濕病學會(ACR)標準診斷的>18歲活動性類風濕關節(jié)炎患者的2項隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗RA-I(RAPID 1)和RA-II(RAPID 2)中評估了培塞利珠單抗的安全性和有效性?；€前，患者分別有>9個的腫脹關節(jié)和壓痛關節(jié)，活動性RA至少6個月。兩項試驗中，皮下給予培塞利珠單抗聯(lián)合口服MTX至少持續(xù)6個月，穩(wěn)定劑量至少為10mg/每周，持續(xù)2個月。尚無培塞利珠單抗與除MTX外的DMARD聯(lián)合用藥的經驗。
體征和癥狀
臨床試驗RA-I和RA-II結果見表3。兩項臨床研究中，分別自第1周和第2周開始，與安慰劑組相比，培塞利珠單抗組的ACR20和ACR50應答更高，差別有統(tǒng)計學意義。應答持續(xù)至52周(RA-I)和第24周(RA-II)。RA-I中最初隨機分配接受積極治療的783例患者中，508例完成了為期52周的安慰劑對照治療，并進入開放性擴展研究。其中，427例完成了2年的開放性研究隨訪，因此共暴露于培塞利珠單抗148周。該時間點觀察到的ACR20應答率為91％。與安慰劑組相比，第52周(RA-I)和第24周(RA-II) DAS28(ESR)相對基線的下降(RA-D)也顯著較大(p<0.001), 并在RA-I開放性擴展試驗中持續(xù)2年。
放射影像學應答
在RA-I中，在第52周，通過X線影像對結構性關節(jié)損傷進行評估，表示為mTSS及其組分(侵蝕評分和關節(jié)間隙狹窄(JSN) 評分)相對基線的變化。第24周和第52周，培塞利珠單抗組患者的放射影像學進展明顯低于安慰劑組患者(見表4)。第52周，安慰劑組未出現(xiàn)影像學進展(mTSS≤0.0)的患者比例為52％，而培塞利珠單抗200 mg治療組這比例為69％。