泰妍（枸櫞酸托法替布片） 5mg*14片*2板

重要用藥說明
請勿在淋巴細胞絕對計數(shù)低于 500 細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）低于 1000 細胞/mm3 或血紅蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中開始托法替布用藥。
出現(xiàn)淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應(yīng))。
如果患者發(fā)生嚴重感染，在感染得到控制之前應(yīng)該中斷托法替布給藥 (見注意事項)。
托法替布與食物同服或不同服均可。
針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的推薦劑量
表1 列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制劑治療 的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞 減少癥或貧血癥患者的劑量調(diào)整。
表1： 針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 1 患者的托法替布推薦劑量
托法替布在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
*不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書中其他章節(jié)描述：
嚴重感染(見注意事項)
惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見注意事項)
胃腸道穿孔(見注意事項)
實驗室檢查異常(見注意事項)
臨床試驗經(jīng)驗
因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進行直接比較，因而不能預(yù)測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。
下面的數(shù)據(jù)包括兩項2期和五項3期雙盲、對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次（292例患者）和10mg，每天兩次（306例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次（1044例患者）和10mg，每天兩次（1043例患者）與DMARD類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809例患者）。所有七項研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3個月或第6個月根據(jù)患者的緩解情況（疾病活動度未得到控制的）或研究設(shè)計接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。
因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組。基于前3個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進行比較，基于前12個月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進行比較。
長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、對照試驗（早期的開發(fā)階段研究），然后參加了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設(shè)計允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數(shù)據(jù)的解釋。
最常見的嚴重不良反應(yīng)是嚴重感染（見注意事項）。 一項雙盲、安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為4％，安慰劑組為3％。
總體感染情況
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20％和22％，安慰劑組為18％。
隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為4％，3％和2％的患者）。
嚴重感染
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1例嚴重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報告了11例嚴重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了34例嚴重感染（2.7次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組報告了33例嚴重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。
最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見注意事項）。
結(jié)核病
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告結(jié)核病。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了0例結(jié)核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了6例結(jié)核?。?.5次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.5（0.1，0.9）次每100患者年。
還報告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時間為10個月（范圍從152天至960天）（見注意事項）。
機會性感染（不包括結(jié)核?。?br />這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0（-0.5，0.5）次每100患者年。
診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8個月（范圍從41至698天）（見注意事項）。
惡性腫瘤
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0例惡性腫瘤（不包括NMSC），5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均報告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了5例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。
最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見注意事項）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞減少癥
在臨床對照試驗中已證實，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認的絕對淋巴細胞計數(shù)下降至低于500細胞/mm3的患者為0.04％。
經(jīng)檢測確認的淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm3與治療和嚴重感染的發(fā)生率增加有關(guān)（見注意事項）。
中性粒細胞減少癥
在臨床對照試驗中已證實，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認的ANC下降至低于1000細胞/mm3的患者為0.07％。
沒有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細胞/mm3。中性粒細胞減少癥和嚴重感染的發(fā)生之間沒有明確關(guān)系。
在長期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對照試驗中觀察到的發(fā)生率保持一致（見注意事項）。
肝酶升高
在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。
在對照、單藥治療試驗中（0-3個月），安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無顯著差異。
在使用DMARD做背景治療的對照試驗中（0-3個月），在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6％，0.5％和0.4％。
10mg每天兩次托法替布治療組報告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時間大約為2.5個月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過3倍ULN，并且膽紅素升高超過2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。
血脂升高
在臨床對照試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在對照臨床試驗中，前3個月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下：
5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19％。
5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12％。
托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。
在對照臨床試驗中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。
在長期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對照試驗中所觀察到的結(jié)果保持一致。
血清肌酐升高
在對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在12個月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達2％的患者因為研究方案規(guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50％。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。
其他不良反應(yīng)
在聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD的情況下，5mg每天兩次托法替布治療組或10mg每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生率≥2％并比安慰劑組的報告比例至少高出1％的不良反應(yīng)，如表2所示。
表 2：托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD（0-3 個月）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗中的常見不良反應(yīng)
發(fā)生在對照和開放式擴展研究中的其他不良反應(yīng)包括：
血液和淋巴系統(tǒng)異常：貧血
感染和侵染：憩室炎
代謝和營養(yǎng)異常：脫水
精神異常：失眠
神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺異常
呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間歇性肺?。▋H限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，并且某些是致命性的）
胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，惡心
肝膽異常：肝脂肪變性
皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢
肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，肌腱炎，關(guān)節(jié)腫脹良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌
全身性異常和給藥部位癥狀：發(fā)熱，疲勞，外周水腫
與接受5mg每天兩次的患者相比，接受托法替布治療10mg每天兩次的患者中觀察到劑量依賴性不良反應(yīng)，包括以下各項：帶狀皰疹感染、嚴重感染和NMSC。

嚴重感染
在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。?br />避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險和獲益：
患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
曾有結(jié)核病接觸史
具有嚴重或機會性感染史
曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且對患者進行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風(fēng)險時應(yīng)考慮淋巴細胞計數(shù)。針對淋巴細胞減少癥，建議根據(jù)[用法用量]項下淋巴細胞計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)停藥和進行監(jiān)測。
結(jié)核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
開始托法替布給藥之前，應(yīng)該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結(jié)核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風(fēng)險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應(yīng)）。
在七項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對照研究中，前12個月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的809例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風(fēng)險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的托法替布臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。
胃腸道穿孔風(fēng)險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應(yīng)）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞異常
在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數(shù)大約比基線低10％。淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm3時引起嚴重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細胞計數(shù)低（即低于500細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細胞絕對計數(shù)低于500細胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數(shù)監(jiān)測一次。基于淋巴細胞計數(shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
中性粒細胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。
避免在中性粒細胞計數(shù)低（即ANC低于1000細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)，此后每3個月監(jiān)測一次?；贏NC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每3個月監(jiān)測一次?；谘t蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。
建議對肝功能檢查項目進行常規(guī)監(jiān)測，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。
血脂升高
托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關(guān)變化。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應(yīng)該在開始托法替布治療約4-8周后進行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對患者進行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。
在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則對免疫法進行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應(yīng)謹慎。
腎功能損傷
中度和重度損傷
與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾龋邮芡蟹ㄌ娌贾委煹闹卸群椭囟饶I功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能損傷
重度損傷
尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。
中度損傷
與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高[見藥代動力學(xué)]。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整托法替布的劑量。
乙型或丙型肝炎血清學(xué)
尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

藥理作用 托法替布是一種 Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK 磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而調(diào)節(jié)包括基因表達在內(nèi)的細胞內(nèi)活動。托法替布在JAK 這一點對該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行調(diào)節(jié)，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通過配對 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 組合酶的體外活性，IC50 分別為 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 組合酶與治療有效性的相關(guān)性尚未明確。
遺傳毒性
托法替布在細菌回復(fù)突變試驗中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結(jié)果陽性，在沒有代謝酶存在時結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，和約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，和約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計），未見對雌性大鼠生育力的影響。托法替布在約133倍推薦劑量5mg每天兩次)的暴露水平，和約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。
在一項大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布約146倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的73倍（以大鼠口服劑量100mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用。
致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形）。
此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導(dǎo)致活胎數(shù)減少，平均胎仔體重下降。在約58倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平,和約為最大推薦劑量10mg每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服劑量30mg/kg/天的AUC計）在大鼠中未觀察到發(fā)育毒性。
在一項兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布約13倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服劑量30mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的1.53倍（以妊娠兔口服劑量10mg/kg/天的AUC計）時，未在兔中觀察到發(fā)育毒性。
妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的36倍（以大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC計），窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的8.3倍（以大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC計）的暴露水平，對行為和學(xué)習(xí)方面的評估結(jié)果、F1代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。
致癌性
在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗和大鼠2年致癌性試驗中評價了托法替布的致癌性。托法替布約34倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的17倍（以口服200mg/kg/天的劑量的AUC計）水平時，在小鼠中未見致癌性。
SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計約42倍，和約為劑量10mg每天2次的AUC計約21倍），可見良性睪丸間質(zhì)細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險尚未明確。
猴39周毒理學(xué)試驗中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時，和約為劑量10mg每天兩次的3倍（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。托法替布暴露水平為1倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為劑量10mg每天兩次的0.5倍（以口服1mg/kg劑量每天兩次的AUC計）未觀察到淋巴瘤。