齊普樂（注射用硼替佐米） 3.5mg/瓶

本品主要成份為硼替佐米。
化學(xué)名稱：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384.24
輔料：甘露醇、氮氣

本品僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會導(dǎo)致死亡。
未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者
本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時，于3~5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1-4療程內(nèi)，每周給予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9療程內(nèi)，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。
表1：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者給藥方案
本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整
本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件：
·血小板計數(shù)應(yīng)≥70×109/L，ANC應(yīng)≥1.0×109/L
·非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級或基線水平
表2：本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整
復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細(xì)胞淋巴瘤患者
單藥
治療推薦劑量
本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。
3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。
對于超過8個療程的維持治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。
劑量調(diào)整以及重新開始治療
當(dāng)發(fā)生3級非血液學(xué)的或任何4級血液學(xué)的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。
表3：當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或者周圍感覺或運動神經(jīng)病變時推薦的劑量調(diào)整
肝損害患者
輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用本品的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進(jìn)一步降至0.5mg/m2。
表4：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調(diào)整表
腎功能損害的患者
輕中度腎功能不全的患者無需調(diào)整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。重度腎功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析時本品的藥代動力學(xué)是否受影響尚不明確。有關(guān)美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調(diào)整信息請參考其生產(chǎn)者的說明書。
給藥方法
本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

以下均來自國外臨床試驗的安全性信息
治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗總結(jié)
在三項臨床研究中評價了本品在推薦劑量1.3 mg/m2下的療效和安全性，包括一項隨機的地塞米松對照III期試驗(M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項單臂、開放性、多中心的II期試驗，治療202例曾接受過2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者（M34100-025）；一項評價本品劑量-反應(yīng)的II期臨床試驗，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m2 1線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者（M34100-024）。
?所有228名患者接受本品的劑量為1.3 mg/m2
*包括死亡在內(nèi)
?一項以1.3 mg/m2推薦劑量的本品治療多發(fā)性骨髓瘤的研究，患者曾接受過至少4種療法或在方案M34101-039中接受高劑量地塞米松后病情惡化
§ 包括MedDRA HLT字典中所有“周圍神經(jīng)病變 NEC”的術(shù)語
治療未接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗總結(jié)
下表列出了在一項前瞻性III期研究中，未接受過治療的340例多發(fā)性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m2）合用MP聯(lián)合療法[美法侖（9 mg/m2）和潑尼松（60 mg/m2）]的安全性數(shù)據(jù)。
帶狀皰疹的復(fù)發(fā)
在參加III期研究的未曾接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，本品合用MP組中有27％的患者接受了抗病毒的預(yù)防性治療。在此項研究中，與MP單獨治療組相比，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在本品合用MP組的患者中更常見（分別為3％和11％）。本品合用MP治療組中接受了抗病毒預(yù)防性治療的91例患者中，有3例（3％）出現(xiàn)了帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。
套細(xì)胞淋巴瘤患者
在一項II期臨床研究中評價了155例套細(xì)胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1.3 mg/m2的安全性。本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報告率高于套細(xì)胞淋巴瘤患者。
上市后經(jīng)驗
依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗，自發(fā)報告的不良反應(yīng)列于表4中。
不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且＜1/10）；少見(≥1/1000，且＜1/100)；罕見(≥1/10000，且＜1/1000)；極罕見(＜1/10000，包括個別病例)。
如下自發(fā)報告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評價在臨床試驗和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗或流行病學(xué)研究中所示的真實發(fā)生率。

應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
本品曾有因不慎的鞘內(nèi)注射兒致死亡的案例報告。因此，本品僅用于靜脈注射，嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射。
總體上，本品單藥治療的安全性特點與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。
? 周圍神經(jīng)病變
使用本品治療可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運動神經(jīng)病變的嚴(yán)重運動神經(jīng)病變的報道。
以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用本品治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項對比本品靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高?；颊攉@益。
如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項單劑量的III期試驗中隨著劑量的調(diào)整，有51％的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經(jīng)病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。
? 低血壓
在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品?？梢酝ㄟ^調(diào)整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。
? 心臟疾病
有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險或危險系數(shù)極低患者的報告。應(yīng)對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測。一項單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關(guān)系。
? 肝臟的不良事件
對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。
? 肺部疾病
曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時救治。
在一項臨床試驗中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。
有報道不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與本品相關(guān)的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評價。
? 可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）
本品治療的患者曾報告出現(xiàn)RPLS。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用本品。曾有RPLS史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。
? 實驗室檢查
在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血計數(shù)。
? 血小板減少癥
本品與血小板減少有關(guān)，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復(fù)。血小板計數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計數(shù)最低值約為基線的40％。在一項單藥治療的III期試驗中，血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計數(shù)的關(guān)系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應(yīng)對血小板計數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)血小板計數(shù)<25，000/μL，應(yīng)停止治療，劑量降低后重新開始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報道，此類患者應(yīng)考慮輸血。
* 血小板計數(shù)為50,000/μL是此試驗的入組合格性要求
** 1個患者的基線數(shù)據(jù)缺失
? 胃腸道不良事件
在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補充體液和電解質(zhì)。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐/腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?。?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應(yīng)咨詢醫(yī)生。
? 腫瘤溶解綜合征
因為本品是細(xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。
? 肝功能損害的患者
本品通過肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。
? 對駕駛及操作機械能力的影響
本品會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。
? 請置于兒童不易拿到處。

妊娠婦女
育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。
臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高試驗劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計算）。
在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計算）。
尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對胎兒可能存在的危害。
在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期婦女
尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。

體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對硼替佐米代謝的作用有限（7％），故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。
在一項藥物相互作用的研究中，評價了酮康唑（CYP3A4強效抑制劑）對硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時應(yīng)對患者進(jìn)行密切的監(jiān)測。
在一項藥物相互作用的研究中，評價了奧美拉唑（CYP2C19強效抑制劑）對硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對硼替佐米的藥代動力學(xué)無明顯影響。
在一項藥物相互作用試驗中評價利福平（CYP3A4 強誘導(dǎo)劑）對硼替佐米的藥代動力學(xué)的作用，6 名患者的數(shù)據(jù)顯示硼替佐米 AUC 平均值降低 45％。因此，不推薦本品與 CYP3A4強誘導(dǎo)劑合用，因為其有效性可能會降低。CYP3A4 誘導(dǎo)劑如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和圣約翰草。在此項藥物相互作用試驗中還評價了 CYP3A4 弱誘導(dǎo)劑地塞米松的作用，7 名患者的數(shù)據(jù)顯示對硼替佐米的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。
在一項藥物相互作用的研究中，評價了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17％ 。此結(jié)果被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報道。在使用本品治療時，應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。
告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

以下均來自國外臨床試驗。
對復(fù)發(fā)的或者難治的多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究
為了評價本品的安全性和有效性進(jìn)行了一個開放的、單臂、多中心臨床研究，共有202名受試者，他們在使用本品前至少接受了兩種治療，并且證明在最近一次治療中病情還在進(jìn)展。先前治療次數(shù)的中值為6。表6對患者入組時的基本情況和疾病特征進(jìn)行了總結(jié)。
靜脈給予本品，劑量為1.3 mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周后停藥10天（即21天為1個療程），最多持續(xù)8個療程。研究中考慮到毒性，對劑量進(jìn)行了調(diào)整。那些對本品的治療顯效的患者允許繼續(xù)參加延續(xù)性試驗。
對本品單藥治療的療效情況列于表7中。對本品的緩解率由獨立審評委員會根據(jù)Blade等人發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)確定。完全緩解要求骨髓中漿細(xì)胞小于5％，M蛋白質(zhì)100％減少，免疫固定檢測為陰性（IF-）。表6中同時列出了使用SWOG標(biāo)準(zhǔn)判定的緩解率。SWOG緩解要求血清骨髓瘤蛋白減少≥75％和/或尿蛋白減少≥90％。對188名患者進(jìn)行了療效評價。9名患者因無法數(shù)據(jù)計量的疾病不能進(jìn)行療效評價。5名患者因有極低的前期治療而被排除療效評價。
98％的受試者接受了初始劑量1.3mg/m2。其中28％的受試者在整個試驗中維持此劑量，但有33％的受試者在試驗過程中降低了劑量。63％的受試者在研究過程中至少保持了一種劑量。通常，確認(rèn)完全緩解后，受試者再繼續(xù)接受2個本品療程。給藥療程的平均值為6。
起效時間中值為38天（范圍30－127天）。
所有受試者存活時間中值為16個月（范圍1－18個月）。
在此研究中，對本品的緩解率與先前治療的次數(shù)和類型無關(guān)。骨髓中漿細(xì)胞大于50％或者有細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者存在緩解下降的可能性。試驗中觀察到本品對染色體13異常的患者有效。
對54名多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的量效關(guān)系研究中，注射本品每次1.0 mg/m2或1.3 mg/m2，每周注射2次，連續(xù)2周，停藥1周。兩個劑量均觀察到完全緩解，總緩解率（CR PR）分別為30％（8/27）和38％（10/26）。
對復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的隨機、開放性臨床研究
在一項國際性、前瞻性、隨機 (1:1)、分層的開放性3期臨床試驗中，比較了本品與大劑量的地塞米松對至疾病進(jìn)展時間(TTP)的改善作用，本試驗納入了669例曾接受過1到3線治療的進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者。對大劑量的地塞米松不顯效的患者和基線期時外周神經(jīng)病變達(dá)2級及2級以上或血小板計數(shù)<50，000/μL的患者不能參加試驗。共有627 例患者參加了療效評價。
分層因素包括先前治療的種類（1 種與1種以上）、較先前的至疾病進(jìn)展的時間(最后一種治療停止后6個月內(nèi)至疾病進(jìn)展與接受最后一種治療6個月后復(fù)發(fā)的)和篩選的β2-微球蛋白水平 (≤2.5 mg/L 與>2.5 mg/L)。
患者的基線值和基線期的疾病特征見表 8。
本品組的患者在接受了8個療程的 3-周治療后接受了3個療程的5-周治療。在每一個 3-周治療中，單獨靜脈給予本品 1.3 mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。在5-周治療中，單獨靜脈給予本品 1.3 mg/m2，每周注射1次，連續(xù)注射4周（即在第1、8、15和22天注射）后停藥13天（即從第23至第35天）。
地塞米松組患者在接受了4個療程的 5-周治療后接受了5個療程的4-周治療。在5-周的治療中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40 mg/天，之后停藥15天（即從第21至第35天）。在4-周的治療中，第1天至第4天口服地塞米松40 mg/天，之后停藥24天（即從第5至第28天）。將口服地塞米松有進(jìn)展性疾病的患者納入相關(guān)的其他試驗中按照標(biāo)準(zhǔn)劑量和方法給予本品治療。
按計劃對至疾病進(jìn)展事件時間進(jìn)行了中期分析之后，地塞米松組停止給藥。不論病情如何，所有隨機分入地塞米松組的患者都改為接受本品治療。在試驗停止時進(jìn)行最終的統(tǒng)計分析。由于試驗結(jié)束較早，所以生存患者（n=534）的隨訪中位數(shù)定為8.3個月。
本品組全部8個療程3-周治療期間，34％的患者接受了至少1個劑量的本品，在全部11個療程中有13％的患者接受了至少1個劑量的本品。此試驗中本品的給藥次數(shù)的均值是22，范圍是 1至 44。地塞米松4個療程的 5-周治療期間， 40％的患者接受了至少1個劑量的地塞米松，在全部9個療程中有6％的患者接受了至少1個劑量的地塞米松。
上述3期臨床試驗的事件發(fā)生時間分析和緩解率見表9。應(yīng)用歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的標(biāo)準(zhǔn)來評價緩解和進(jìn)展。1完全緩解（CR）：要求骨髓中漿細(xì)胞小于5％，血清M-蛋白減少100％，免疫固定檢測為陰性（IF-）。部分緩解（PR）：要求最少每6周檢測不少于兩次，血清M-蛋白減少≥50％和/或尿M-蛋白減少≥90％；鈣正常和骨疾病穩(wěn)定。接近完全緩解（nCR）定義為達(dá)到所有完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)包括蛋白電泳結(jié)果M-蛋白減少100％，但在免疫固定檢測中仍可測到M-蛋白（IF ）。
a Kaplan-Meier 評估。
b 危險比是將環(huán)氧化酶比例－風(fēng)險模型作為單個獨立變量而得到的。危險比小于1說明本品有優(yōu)勢。
c p值由包括隨機分層因素在內(nèi)的分層log-rank檢驗得到。
d 不能得到精確的p值。
e 緩解評價的病例數(shù)，包括在基線期疾病可評價且接受過至少一次本試驗治療的患者。
f EBMT 標(biāo)準(zhǔn)1；nCR 符合所有EBMT的CR標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)F檢測陽性。在EBMT 標(biāo)準(zhǔn)中，nCR包括在 PR 內(nèi)。
g 在2例患者中，IF結(jié)果未知。
h 緩解率(CR PR)的 p值是由分層因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢驗得到的。
i 未評估。
j 不適用，此分類中無患者。
對復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤的II期單臂臨床研究
在一項開放性、單臂、多中心試驗中評價了本品用于治療復(fù)發(fā)的或難治的套細(xì)胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本試驗納入的155例患者都曾至少接受過一次治療且疾病進(jìn)展?；颊叩哪挲g中位數(shù)為65歲（42-89歲），其中81％為男性，92％為白人。75％的患者有一處或多處結(jié)節(jié)外病灶，77％的患者處于套細(xì)胞淋巴瘤IV期。91％的患者采用的先前治療是一種蒽環(huán)類抗生素或米托蒽醌、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。37％的患者對先前的最后一個治療耐藥。本品的推薦劑量是1.3mg/m2，每周2次，連續(xù)2周（在第1,4,8和11天給藥，之后休息10天）。所有接受本品治療的患者的中位治療周期數(shù)是4（范圍：1-17），對本品顯效的患者接受的周期中位數(shù)是8.試驗中本品治療后的緩解率見表10。依據(jù)國際研討會緩解標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Response Criteria，IWRC）、基于對CT掃描的獨立放射學(xué)評價確定本品治療后的緩解率。
對生存患者的隨訪中位數(shù)是13個月，生存中位數(shù)尚未得到，1-年生存率的Kaplan Meier評估是69％，出現(xiàn)緩解的患者中1-年生存率的Kaplan Meier評估是94％，達(dá)到CR或CRu的患者中1-年生存率的Kaplan Meier評估是100％。

藥理作用
硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。
體外實驗、離體試驗及動物模型 數(shù)據(jù)表明，本品能夠促進(jìn)骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。
每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當(dāng)于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％-84％和73％-83％。
毒理研究
采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動物試驗（即兩周內(nèi)每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性。動物試驗中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。
心血管毒性：
猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、心率過緩并在給藥后12到14小時死亡。大于等于1.2mg/m2的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn)與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復(fù)給藥毒性試驗觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。
遺傳毒性：
中國倉鼠輪炒細(xì)胞體外染色體畸變試驗顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結(jié)構(gòu)畸變）。Ames試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。
生殖毒性：
尚未對生育影響進(jìn)行研究，但在毒性試驗中對生殖組織進(jìn)行了評價。6個月的大鼠毒理試驗顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為1.2mg/m2時可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。
致癌性：
尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。

24例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.0mg/m2和1.3mg/m2（每個劑量12例）后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng/mL。在隨后的每周2次的給藥過程中，本品的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng/mL（1.0mg/m2劑量組）和89至120ng/mL（1.3mg/m2劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小時（1mg/m2劑量組）和76至108小時（1.3mg/m2劑量組）。1.0mg/m2和1.3mg/m2組首次給藥后的總體清除率均值分別為102和112L/h，而1.0mg/m2和1.3mg/m2組隨后劑量的總體清除率均值在15-32L/h之間。
在Ⅲ期試驗的PK/PD研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m2劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n=14，皮下組n=17）后，兩組重復(fù)給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cmax（20.4ng/mL）低于靜注（223ng/mL）給藥。AUClast幾何均值之比為0.99,90％置信區(qū)間為80.18％-122.80％。
分布
多發(fā)性骨髓瘤患者給予單劑量或多劑量1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米后，患者體內(nèi)的分布容積均值的范圍是489-1884L/m2，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100－1000ng/mL 時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83％。
代謝
利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸（cDNA）表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10－30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。
消除
尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。
年齡
對39例接受1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米靜脈注射的多發(fā)性骨髓瘤患者第1個療程的首劑量（第1天）數(shù)據(jù)的分析表明，年輕患者體內(nèi)經(jīng)劑量校正的AUC和Cmax更低。<65歲患者（n=26）體內(nèi)經(jīng)劑量校正后的AUC和Cmax低于≥65歲患者約25％（n=13）。
性別
第1個療程的首劑量（劑量為1和1.3mg/m2）后，男性（n=22）與女性（n=17）患者的劑量校正AUC和Cmax均值具有可比性。
人種
因大部分患者為白種人，故無法評價人種對硼替佐米暴露量的影響。
肝功能損害的患者
評價了51例癌癥患者伴肝功能損害對本品藥代動力學(xué)的影響，試驗中本品劑量范圍從0.5到1.3mg/m2。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損害不會改變劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC。但在中度或重度肝功能損害的患者中劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC的均值會增加約60％。建議中度或重度肝功能損害的患者使用本品時降低起始劑量，同時應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。
腎功能損害的患者
在一項藥代動力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損害患者按肌肝清除率(CrCL)分組：正常 (CrCL≥60 mL/分鐘/1.73 m2，n=12)，輕度 (CrCL=40-59 mL/分鐘/1.73 m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分鐘/1.73 m2，n=9)和重度 (CrCL<20 mL/分鐘/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。 本品靜脈的劑量為0.7～1.3 mg/m2，每周2次。本品的暴露量(劑量校正后的AUC 和 Cmax) 在各組中有可比性。