果納芬（重組人促卵泡激素注射液） 33μg (450IU)/支（預充式注射筆）

本品用于皮下注射，應(yīng)在具有治療生殖問題經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下進行。
本品的使用劑量根據(jù)尿源性FSH使用劑量制訂，臨床使用證實了本品的每日劑量、用藥方案和監(jiān)測步驟均與目前使用的尿源性FSH制劑一致。建議遵循下文所示的推薦起始劑量。
對照性臨床研究顯示，本品與尿源性FSH相比，病人所需的平均累積使用劑量降低，平均治療時間縮短。因此認為，使用本品治療的藥物總劑量比使用尿源性FSH治療的藥物總劑量低一些更加適宜。這樣做不但能使卵泡發(fā)育得更優(yōu)化，還能降低不必要的卵巢過度刺激發(fā)生的風險(見[臨床試驗]部分)。
已證實本品單劑量和多劑量在劑量相同時生物等效，建議根據(jù)以下起始劑量開始治療。
無排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOS])婦女：
本品治療的目的是使單個卵泡發(fā)育成熟，在注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)后該卵泡能釋放出卵子。
本品每日注射1次。有月經(jīng)的患者，應(yīng)在月經(jīng)周期的前7日內(nèi)開始治療。
治療應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)的不同而實行個體化方案。療效可通過(i)超聲波檢查卵泡大小和/或(ii)雌激素水平評價。常用的劑量從每日5.5～11μg(75～150IU)促卵泡激素開始，如有必要每7或14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU)，以達到充分而非過度的反應(yīng)。每日的最大劑量通常不超過16.5μg(225IU)。如果患者在治療4周后反應(yīng)不充分，此周期應(yīng)予放棄，并且在下一次治療時使用比上周期更高的起始劑量。
當達到滿意的反應(yīng)時，應(yīng)在末次注射本品24～48小時后一次性注射250μg r-hCG或5,000IU至10000IU hCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活或進行宮腔內(nèi)受精。
如果反應(yīng)過度，應(yīng)停止治療，同時停用hCG(見[注意事項])。
在下一個周期以較低劑量重新開始治療。
體外受精和其它助孕技術(shù)前進行卵巢刺激以促進多卵泡發(fā)育的婦女：
通常超排卵方案從治療周期第2或第3天開始，每日注射本品11～16.5μg(150～225IU)。以血清雌激素濃度和/或超聲波監(jiān)測，直到卵泡發(fā)育充分為止。根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量，日劑量通常不高于33μg(450IU)?；颊咭话銜谥委煹牡?0日獲得充分的卵泡發(fā)育(范圍介于5～20日之間)。
在本品末次注射24～48小時后，一次性注射250μg r-hCG或5,000IU至10，000IU的hCG，以誘導卵泡的最終成熟。
目前常用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑調(diào)節(jié)，以抑制內(nèi)源性促黃體激素(LH)峰，達到控制LH基礎(chǔ)水平的目的。常用的方案是：在GnRH激動劑治療約2周后開始本品治療，然后二藥同時使用直至卵泡發(fā)育充分。例如，在使用激動劑2周后，前7天每天給予本品11～16.5μg(150～225IU)，然后根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整劑量。
IVF經(jīng)驗表明，最初四次治療的成功率保持穩(wěn)定，之后成功率開始降低。
因促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)嚴重缺乏導致無排卵的婦女
缺乏LH和FSH的婦女，LH和FSH聯(lián)合使用的目的是形成單個成熟的格拉夫卵泡，在使用hCG后釋放卵母細胞。在一個療程中，LH應(yīng)每天與FSH同時注射。由于閉經(jīng)且內(nèi)源性雌激素分泌水平低，對這些患者的治療可隨時進行。
對此適應(yīng)癥所有已獲得的臨床經(jīng)驗均來自LH與FSH的聯(lián)合使用。
本品的治療應(yīng)根據(jù)患者對下列指標的反應(yīng)因人而異：(i)超聲檢測卵泡的大??；(ii)雌激素反應(yīng)。推薦的起始劑量為每天75IU的LH聯(lián)合使用75～150IU的FSH。
如果增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5IU～75IU，且劑量的調(diào)整最好在7～14天的間隔后。任一治療周期的刺激時間最長為5周。
當達到滿意的反應(yīng)時，應(yīng)在末次注射LH及FSH24～48小時后一次性注射250μg r-hCG或者5000～10000IU hCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活，或進行宮腔內(nèi)授精(IUI)。
由于缺乏具有促黃體的活性物質(zhì)(LH/hCG)，排卵后可能導致黃體功能不足，應(yīng)考慮給予黃體支持治療。
如果反應(yīng)過度，應(yīng)停止治療，同時停用人絨毛膜促性腺激素(見[注意事項])。推薦在下一個周期以較低劑量重新開始治療。
預充注射筆的使用和處理方法
本品的針管不能拆卸。首次開啟后28天內(nèi)不用的溶液應(yīng)予丟棄。注射后立即丟棄用過的針頭。如果溶液中含有顆粒物或不澄清，則不能使用。
應(yīng)根據(jù)當?shù)氐挠嘘P(guān)規(guī)定處理不用物品或廢棄物。
自我注射指導
每支預充注射筆只能供一名患者單獨使用。準備好預充注射筆，選定劑量后即可進行注射。請在每天同樣的時間注射。劑量反饋窗上顯示的數(shù)字其單位為國際單位(IU)。
1.用肥皂和水洗手。盡可能保持雙手及所用物品的清潔。
2.準備所需要的每件物品：找一個清潔及平整的地方，取出每件必需物品(酒精棉片、預充注射筆和1枚注射針頭)。
參見圖示(圖1)：
?首次使用預充注射筆的準備工作：取下預充注射筆帽，核查劑量反饋窗已設(shè)定為“0”(如圖2)，按照下面的“3.安裝針頭”所述準備及安裝一枚針頭。除去外針頭帽和內(nèi)針頭帽，手持預充注射筆，使針頭朝上。如果針頭尖端流出小液滴，即表示預充注射筆已經(jīng)準備好進行注射，然后按第4步所述設(shè)定劑量(如圖3)。如果在首次使用新的注射筆時并未在針頭處或針頭周圍發(fā)現(xiàn)小液滴，需進行以下步驟：順時針輕輕旋轉(zhuǎn)劑量設(shè)置旋鈕，直至劑量反饋窗上的讀數(shù)為25(如圖4)。如果轉(zhuǎn)動超過25，您可反向轉(zhuǎn)動劑量設(shè)置旋鈕。手持預充注射筆，使針頭朝上，輕輕彈藥筒固定器，然后盡力按壓劑量設(shè)置旋鈕。針頭尖端將流出小液滴，此時確認劑量反饋窗讀數(shù)為“0”(如圖5)。然后按第4步所述設(shè)定劑量。
?下次使用時，請按第3步所述安裝針頭，按第4步所述設(shè)定劑量。
3.安裝針頭：取一枚新針頭。緊緊固定外針頭帽。如果封閉外針頭帽的密封片破損或松脫，請勿使用。將該針頭丟入銳器盒，另取一枚新的針頭。撕去外針頭帽上的密封片。緊捏外針頭帽，將預充注射筆的螺口端擰入外針頭帽直至感到輕微阻力為止。輕輕拔掉外針頭帽，將其放置一旁，供以后使用。固定預充注射筆，使針頭朝上，小心取下并丟棄綠色內(nèi)針頭帽(如圖6)。
注意：只能使用本品包裝盒內(nèi)附帶的單人用一次性針頭。
4.設(shè)定劑量：旋轉(zhuǎn)劑量設(shè)置旋鈕，直至劑量反饋窗顯示醫(yī)生給您處方的單次注射劑量(如圖7)。預充注射筆可以設(shè)置的最小劑量為12.5IU。劑量設(shè)置旋鈕每旋轉(zhuǎn)一次調(diào)整的劑量為12.5IU。調(diào)整劑量時，您可以向前或向后旋轉(zhuǎn)劑量設(shè)置旋鈕。如果超過了您的劑量，可簡單地將劑量設(shè)置旋鈕轉(zhuǎn)回正確的劑量即可。在您繼續(xù)下一步驟之前，請檢查劑量反饋窗顯示了您的全部處方劑量。劑量反饋窗現(xiàn)在應(yīng)該顯示醫(yī)生處方的單次注射劑量(例如，圖8中所示為50IU)。按規(guī)格不同所能設(shè)定的最小劑量和最大劑量見下表：
5.注射藥物：請按醫(yī)生或護士的指導選擇注射部位。為了使皮膚刺激性最小，每日應(yīng)選擇不同的注射部位。注射前用酒精棉片擦拭清潔注射部位，之后再次檢查劑量反饋窗顯示了正確的劑量。如果與處方劑量不同，您必須重新調(diào)節(jié)劑量直至與處方劑量一致(參見“4.設(shè)定劑量”部分)。按醫(yī)生或護士所教的注射方法注射。首先，緩慢將針推入皮膚，其次盡力按下劑量設(shè)置旋鈕，并使其固定，直至完成全部注射。請務(wù)必保持注射針不動至少5秒鐘確保注射了全部劑量，劑量越大，注射的時間越長，如圖9所示。檢查劑量反饋窗上的讀數(shù)應(yīng)為“0”(如圖10)。至少5秒后，拔出針頭，并始終按下劑量設(shè)置旋鈕。松開劑量設(shè)置旋鈕。
注意：如果劑量反饋窗顯示的數(shù)字大于0，表明預充注射筆中的藥物在本次注射過程中已經(jīng)用完，且當前實際注射的劑量小于預先設(shè)定的給藥量。如果發(fā)生這種情況，處理如下：劑量反饋窗上顯示的數(shù)字是完成本次給藥需要再追加注射的量。請使用另外一支新的預充注射筆，按照給藥步驟完成缺失劑量的注射。
6.卸除針頭：每次注射后應(yīng)卸下針頭并予丟棄。將外針頭帽放置到平面上，一只手緊握預充注射筆將針頭插入至外針頭帽。將套上外針頭帽的針頭抵住堅硬平面推壓，直至聽到“咔噠”聲(如圖11)。緊握外針頭帽，并逆時針轉(zhuǎn)動，擰松針頭(如圖12)，安全處置使用過的針頭。此時可以蓋上預充注射筆的筆帽。
7.預充注射筆的存放：注射藥物后，按上面第6步所述卸下用過的針頭，蓋上預充注射筆的筆帽。應(yīng)將預充注射筆置于原包裝盒內(nèi)存放在安全的地方。當預充注射筆內(nèi)的藥物用完后，不應(yīng)該通過廢水或廚余垃圾處置空筆，應(yīng)詢問藥劑師如何處置。

在下列情況時禁用本品：
?對活性成份促卵泡激素α、FSH或任一輔料成分過敏
?下丘腦或垂體腫瘤
?非多囊卵巢綜合征所引起的卵巢增大或囊腫
?不明原因的婦科出血
?卵巢、子宮或乳腺癌
當不能達到有效反應(yīng)時，禁用本品，例如：
?原發(fā)性卵巢功能衰竭
?性器官畸形不可妊娠者
?子宮纖維瘤不可妊娠者

本品是一種強促性腺激素，能夠引起輕至重度的不良反應(yīng)，只有充分了解不育癥及其治療的醫(yī)生才可使用。
促性腺激素治療需要醫(yī)生和專業(yè)保健人員的參與，還應(yīng)有適當?shù)谋O(jiān)控設(shè)施。對于女性，為了安全有效地使用本品，通常需要定期超聲監(jiān)測卵巢的反應(yīng)，最好同時進行血清雌激素水平的檢測。不同患者對FSH治療的反應(yīng)有個體差異，某些患者對FSH的反應(yīng)較差。與治療目的相關(guān)的最低有效劑量對所有患者均適用。
本品的自我注射只能在專家指導下，患者經(jīng)過足夠的訓練才可進行。在對患者進行自我注射的訓練過程中，應(yīng)提醒患者注意預充注射筆的特殊使用方法。
本品的首次注射應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護下進行。
卟啉癥患者或有卟啉癥家族史的患者在使用本品治療時應(yīng)給予嚴密監(jiān)測。如果治療過程中卟啉癥惡化或首次出現(xiàn)卟啉癥癥狀，應(yīng)該中止治療。
本品每支含有低于1mmol鈉(23mg)，即可視為“無鈉”。
開始治療前，應(yīng)對夫婦雙方進行不育方面的檢查，并排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應(yīng)給予特殊治療。
無論無排卵性不育癥治療還是輔助生育技術(shù)，進行卵泡刺激的患者可能出現(xiàn)卵巢增大或過度刺激。嚴格按推薦劑量和方案進行治療，并進行嚴密監(jiān)測，可使這些不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低。卵泡發(fā)育和成熟指數(shù)需要由有相關(guān)經(jīng)驗的醫(yī)生評價。
臨床試驗顯示，LH可增加卵巢對本品的敏感性。如需增加FSH劑量，劑量調(diào)整最好為每7～14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU)。
尚未對本品/LH和人絕經(jīng)期促性腺激素(hMG)進行直接比較。與歷史數(shù)據(jù)的比較證明，使用本品/LH獲得的排卵率與使用hMG相似。
卵巢過度刺激綜合征(OHSS)
一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一個預期的效果，在多囊卵巢綜合征的婦女中該反應(yīng)更常見，通常會自動痊愈不需治療。
OHSS并非單純性卵巢增大，而是一種嚴重程度逐漸增加的綜合征。表現(xiàn)為卵巢顯著增大、血清性激素升高，以及血管滲透性增加，從而導致胸膜和腹膜積液，罕見情況下出現(xiàn)心包積液。
嚴重OHSS病例可見下列癥狀：腹痛、腹脹、嚴重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿，以及胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐和腹瀉。臨床診斷中可出現(xiàn)低血容量癥、血液濃縮、電解質(zhì)失調(diào)、腹水、腹膜出血、胸腔積液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕見情況下，嚴重OHSS可并發(fā)卵巢扭轉(zhuǎn)或血栓栓塞事件，如肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗死。
促性腺激素所致的卵巢過度反應(yīng)一般不引起OHSS，但給予hCG誘發(fā)排卵時可致OHSS。因此，卵巢過度刺激狀態(tài)下，謹慎起見，應(yīng)停用hCG，并建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天。OHSS可能很快(24小時至數(shù)日)進展為嚴重的醫(yī)療事件，因此在給予hCG后應(yīng)對患者進行至少兩周的隨訪。
在輔助生育的治療中，建議通過超聲掃描和雌激素監(jiān)測，將出現(xiàn)OHSS以及多胎妊娠的危險性降至最低。對于無排卵患者，當其血清雌激素水平＞900pg/ml(3300pmol/l)并有3個以上卵泡直徑等于或超過14mm時，OHSS和多胎妊娠的發(fā)生率增加；在輔助生育技術(shù)中，血清雌激素水平＞3000pg/ml(11000pmol/l)并有20個或以上的卵泡直徑等于或超過12mm時，OHSS的發(fā)生率增加；當血清雌激素水平＞5500pg/ml(20200pmol/l)并且總卵泡數(shù)等于或超過40個時，就有必要放棄hCG的注射。
嚴格遵從本品的推薦劑量和治療方案并進行仔細的治療監(jiān)測，可使卵巢過度刺激和多胎妊娠的發(fā)生率降至最低(見[用法用量]和[不良反應(yīng)]部分)。
在輔助生育技術(shù)中，排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過度刺激的發(fā)生。
如果懷孕，OHSS可能更嚴重并且持續(xù)時間更長。OHSS通常在激素治療停止后發(fā)生并于7～10天達到極限，可在月經(jīng)開始后自行痊愈。
如果發(fā)生嚴重的OHSS，應(yīng)停止用促性腺激素治療，病人應(yīng)住院并開始給予針對OHSS的適當?shù)闹委煛?br />多囊卵巢患者OHSS的發(fā)生率更高。
多胎妊娠
多胎妊娠可使母體和圍產(chǎn)期不良反應(yīng)增加。
使用本品促排卵的患者多胎妊娠的發(fā)生率高于自然妊娠，大多數(shù)為雙胎。為了最大限度地降低多胎妊娠發(fā)生率，建議嚴密監(jiān)測卵巢反應(yīng)。
對于正在進行輔助生育技術(shù)的患者，多胎妊娠的發(fā)生主要與植入胚胎的數(shù)量、質(zhì)量以及患者的年齡有關(guān)。
開始治療前必須告知患者多胎生育的潛在危險。
妊娠失敗
進行促排卵或輔助生育技術(shù)患者妊娠流產(chǎn)的發(fā)生率較正常人群高。
異位妊娠
既往有輸卵管病史的婦女，無論自然受孕還是通過輔助生育技術(shù)受孕均可能發(fā)生異位妊娠。曾有報道，通過IVF異位妊娠的發(fā)生率為2％～5％，普通人群為1％～1.5％。
生殖系統(tǒng)腫瘤
在用多種藥物進行不孕癥治療的婦女中，已有發(fā)生卵巢或生殖系統(tǒng)良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定用促性腺激素治療是否會增加不孕婦女發(fā)生這些腫瘤的幾率。
先天畸形
ART后出現(xiàn)先天畸形的幾率可能比自然受孕稍高。認為這是由親代特征(如母親年齡、精子特征)和多胎妊娠造成的。
血栓栓塞
最近或已經(jīng)患有血栓栓塞性疾病的女性，或存在血栓栓塞危險因素(如個人史或家族史)的女性，應(yīng)用促性腺激素治療可能使該風險增加。因此對于這些患者應(yīng)權(quán)衡促性腺激素治療的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也會增加血栓栓塞發(fā)生的風險。
本品用于肝、腎功能不全患者的安全性、有效性和藥代動力學尚未建立。因此不推薦這些患者使用。
尚未進行本品對駕駛和操作機械能力影響的研究。

對于女性，使用促卵泡激素的最主要作用是產(chǎn)生成熟格拉夫卵泡。
臨床試驗中，在中心實驗室測得的內(nèi)源性LH血清水平＜1.2IU/L的患者被定義為FSH和LH嚴重缺乏患者。但是，不同實驗室LH測定的操作不同，應(yīng)將這些因素考慮在內(nèi)。
在比較重組人促卵泡素α(r-hFSH)和尿源性促卵泡素(u-FSH)在輔助生育技術(shù)(見下表)及誘導排卵中的應(yīng)用的臨床試驗中，本品比u-FSH觸發(fā)卵泡成熟所需的總劑量更低，治療時間更短，因此本品藥效更強。
在輔助生育技術(shù)中，本品使用劑量比u-FSH低，治療時間短，并可使更多卵母細胞發(fā)育。
研究GF8407(比較本品與u-FSH在輔助生育技術(shù)中療效及安全性的隨機平行研究)
兩組間上述所有指標都具有統(tǒng)計學顯著性差異(p＜0.05)。

藥理作用
本品是用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)經(jīng)基因工程生產(chǎn)的促卵泡激素。對于女性，本品的最主要作用是產(chǎn)生成熟的格拉夫卵泡。
毒理作用
單次和多次給藥的毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究數(shù)據(jù)顯示，除本品說明書中其他部分已提到的安全性內(nèi)容外，本品不會對人類產(chǎn)生其他風險。
在急性和長期毒理研究(13周和52周)、致突變研究(狗、大鼠、猴)中均未觀察到顯著改變。
對促卵泡激素α損害生育能力已有報道，長期給予大鼠藥理學劑量的促卵泡激素α(≥40IU/kg/天)會降低大鼠的生育能力。
給予高劑量(≥5IU/Kg/天)的促卵泡激素α會導致成活胚胎數(shù)量減少，但是沒有致畸作用，也不會導致難產(chǎn)，這與尿源性hMG相似。由于本品不用于孕婦，所以這些數(shù)據(jù)幾無臨床相關(guān)性。

直接接觸注射液的容器為3ml帶有栓塞（鹵丁基橡膠）
和鋁質(zhì)卷曲蓋帽的針管（型玻璃）。
規(guī)格為11pg（150IU）的本品，每盒內(nèi)裝1支預裝0.25ml注射液的預充注射筆，附帶4枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規(guī)格為22μg（300IU）的本品，每盒內(nèi)裝1支預裝0.5ml注射液的預充注射筆，附帶8枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規(guī)格為33μg（450IU）的本品，每盒內(nèi)裝1支預裝0.75ml注射液的預充注射筆，附帶12枚與注射筆配套使用的注射針頭。
規(guī)格為66μg（900IU）的本品，每盒內(nèi)裝1支預裝1.5ml注射液的預充注射筆，附帶20枚與注射筆配套使用的注射針頭。