樂(lè)衛(wèi)瑪（甲磺酸侖伐替尼膠囊） 4mg*30粒

推薦劑量
肝細(xì)胞癌
對(duì)于體重＜60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對(duì) 于體重≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治 療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
分化型甲狀腺癌
本品推薦日劑量為24 mg (2粒10 mg膠囊和1粒4 mg膠囊)，每日-一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
給藥方法
本品為口服使用。本品應(yīng)在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品(不能將其打開(kāi)或壓碎)與一湯匙水或蘋(píng)果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少10 分鐘，攪拌至少3分鐘以溶解膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋(píng)果汁(一湯匙)加入玻璃杯中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。
如果患者遺漏一次用藥且無(wú)法在12 小時(shí)內(nèi)服用，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。
在對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整(暫停、減量)之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng);應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥
可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止本品治療來(lái)管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不良反應(yīng)(例如1級(jí)或2級(jí))一般無(wú)需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度(例如3級(jí))或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至0-1級(jí)或基線。根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的詳細(xì)信息參見(jiàn)表1, 在肝細(xì)胞癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見(jiàn)表2,在分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見(jiàn)表3
特殊人群
老年患者
不需要根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，在年齡>75 歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限(關(guān)于肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌的詳細(xì)劑量說(shuō)明，請(qǐng)參見(jiàn)下文)。
肝細(xì)胞癌
75歲及以上的患者、白人患者、女性患者或更嚴(yán)重肝功能不全的患者，似乎對(duì)本品的耐受性較低。
除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細(xì)胞癌患者應(yīng)以推薦起始劑量8mg (2粒4 mg膠囊，體重<60kg)或12mg (3粒4 mg膠囊，體重≥60 kg)開(kāi)始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
分化型甲狀腺癌
75歲及以上的患者、亞洲人種患者、伴有合并癥( 例如高血壓、肝功能不全或腎功能不全)或體重低于60 kg的患者似乎對(duì)本品的耐受性較低。
除重度肝功能不全或腎功能不全患者以外，所有分化型甲狀腺癌患者(參見(jiàn)下文)應(yīng)以推薦劑量24 mg開(kāi)始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
肝功能不全患者
肝細(xì)胞癌
在入組肝細(xì)胞癌臨床研究的患者中，對(duì)于輕度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究數(shù)據(jù)有限，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。尚無(wú)重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對(duì)于輕度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能不全患者，無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。在重度肝功能不全患者(Child-Pugh C)中，推薦起始劑量為14 mg每日一次。可能需要根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
腎功能不全患者
肝細(xì)胞癌
對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量。對(duì)于重度腎功能不全患者，推薦起始劑量為14 mg每日一次。可能需要根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。未對(duì)終末期腎病惠者進(jìn)行研究，因此不建議這些患者服用本品。
兒童患者
目前尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。

由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在-一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。本說(shuō)明書(shū)中提及的所有不良反應(yīng)為臨床研究中出現(xiàn)的不良事件。
肝細(xì)胞癌
REFLECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)
在一項(xiàng)不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者的國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)3期研究(REFLECT)中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機(jī)分組接受侖伐替尼(12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60kg])，每天1次口服，或.索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child - Pugh A且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS) 0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進(jìn)行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵裝至膽管或門(mén)靜脈主干(Vp4)的患者也被排除。兩個(gè)治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG PS為0 (63％)、Child-Pugh評(píng)分為5 (76％)且體重≥60 kg (69％)。受試者的中位年齡為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。
在REFLECT研究中(見(jiàn)K臨床試驗(yàn)])，侖伐替尼組大部分患者(99％) 都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(20％)中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)如下，按頻率降序排列:高血壓(45％)、疲乏(44％)、 腹瀉(39％)、食欲下降(34％)、體重降低(31％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(31％)、 腹痛(30％)、 掌跖紅腫綜合征(27％)、 蛋白尿(26％)、發(fā)音困難(24％)、 出血事件(23％)、 甲狀腺功能減退癥(21％)和惡心(20％)。
侖伐替尼組中有75％的患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者(25％)中觀察到的最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)是高血壓(24％) ，體重降低(8％)，疲勞(7％)，血膽紅素升高(7％)，蛋白尿(6％) ，血小板計(jì)數(shù)降低(5％)，肝性腦病(5％)，y一谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5％)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5％)。
侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(22％)為出血事件(5％)、 肝性腦病(5％)、肝衰竭(3％)、腹水(3％)和食欲下降(2％)。
不良反應(yīng)導(dǎo)致62％接受侖伐替尼治療的患者減量或暫停用藥。侖伐替尼治療組中最常見(jiàn)的導(dǎo)致減量或暫停用藥的不良反應(yīng)(≥5％)為疲乏(10％)、食欲下降(8％)、腹瀉(8％)、蛋白尿(7％)、高血壓(6％)和掌跖紅腫綜合征(5％)。
在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(21％)為疲乏(2％)、出血事件(2％)、肝性腦病(2％ )、高膽紅素血癥(1％)和肝衰竭(1％)。
在中國(guó)大陸 臺(tái)灣 香港(CTH)人群中，共有288 名受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替尼(144名受試者)或索拉非尼(144 名受試者)治療。中位年齡為57歲，85％為男性，15％為女性。
在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者(97％)都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖我替尼治療的患者(20％)中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44％)、疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、 體重下降(32％)、血小板計(jì)數(shù)降低(28％)，蛋白尿(27％)、掌跖紅腫綜合征(24％) 、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(22％)、食欲下降(22％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(21％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20％)。
接受侖伐替尼的患者中有63％發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者中(25％) 最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)為高血壓(23％)，血小板計(jì)數(shù)降低(10％)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(8％)，血膽紅素升高(8％)，蛋白尿(6％)，y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(6％)，體重下降(6％)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(6％)。
在CTH人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(22％)是出血事件(5％)、膽汁淤積性黃疸(3％)和呼吸衰竭(2％)。
在CTH人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或暫停給藥的不良反應(yīng)。導(dǎo)致侖伐替尼劑量減少或暫停給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(25％)是血小板計(jì)數(shù)降低(9％)、蛋白尿(7％)和高血壓(6％)。
在CTH人群中，侖伐替尼治療組中13％的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼中止的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(21％)是出血事件(2％)和膽汁淤積性黃疸(1％)
表6總結(jié)了在中國(guó)大陸 臺(tái)灣 香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
肝細(xì)胞癌
在II期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)] )，90％的患者具有小于正?；€上限的TSH水平。在70％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。
分化型甲狀腺癍
在關(guān)鍵II期SELBCT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)] )，88％的患者具有小于或等于0.5mU/L的基線TSH水平。在基線時(shí)TSH水平正常的患者中，在57％的侖伐替尼治療患者中觀察到基線后TSH水平高于0.5 mU/L,而安慰劑治療患者中為14％。

高血壓 侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高 血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良 的嚴(yán)重并發(fā)癥（包括主動(dòng)脈夾層）的報(bào)告。早期檢出高血壓并予以有效管理對(duì)減少侖伐 替尼給藥暫停和減量很重要。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開(kāi)始降壓藥治療。在侖伐替尼治 療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后兩個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)根據(jù)患者的 臨床狀況個(gè)性化選擇降壓治療方案，并遵循標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在 觀察到血壓升高時(shí)開(kāi)始使用一種降壓藥進(jìn)行單藥治療。對(duì)于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類(lèi)型的降壓藥。必要時(shí)，按表7中的建議管理高血壓。 蛋白尿 侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2 ，則可能需要暫停給藥 或調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。 腎衰竭和腎功能不全 侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 確定的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量不足。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性， 以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用 法用量]）。 心臟功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時(shí)暫停給藥、調(diào) 整劑量或停藥。（參見(jiàn)[用法用量]）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS） 侖伐替尼治療患者中已有 PRES（也稱(chēng)為 RPLS）的報(bào)告（＜1％；參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。PRES 是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識(shí)模糊、精神功 能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂?？赡艽嬖谳p度至重度高血壓。有必要進(jìn)行磁 共振成像以確定 PRES 的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。有 PRES 體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 肝臟毒性 在REFLECT試驗(yàn)中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比， 肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報(bào)告頻率更高（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。更嚴(yán)重的肝功能不全的患者和/或基線時(shí)更大肝臟腫瘤負(fù)荷的患者發(fā)生肝性 腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進(jìn)展的 患者中報(bào)告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。 中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無(wú)重度肝 功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過(guò)肝代謝消除，因 此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。 在肝功能不全患者中推薦進(jìn)行總體安全性的密切監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)[用法用量]和[不良 反應(yīng)]）。開(kāi)始治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，之后治療期間最初2個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)一次，隨后每 月監(jiān)測(cè)一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否惡化（包括肝性腦?。?。若發(fā)生肝臟毒性， 可能有必要中斷給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 動(dòng)脈血栓栓塞 侖伐替尼治療患者中已有動(dòng)脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。尚未有在過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞的患者中 進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類(lèi)患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取 治療決定。動(dòng)脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。 出血 臨床試驗(yàn)中發(fā)生了嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見(jiàn) [不良反應(yīng)]）。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)考慮大 血管（如頸動(dòng)脈）的腫瘤侵襲/浸潤(rùn)程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如 氣管食管瘺。一些有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報(bào)告了除 腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報(bào)告了 1 名 HCC 患者發(fā)生 1 例肝臟腫瘤出血致命病例。 肝硬化患者中食管靜脈類(lèi)曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開(kāi)始使用侖伐替尼治療前按照 標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。 若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]） 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，例如既往接受過(guò)手術(shù)或放療的 患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法 用量]）。 非胃腸瘺 接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。在臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀 察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴(kuò)大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管 瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。既往手術(shù)和放療可能是促成風(fēng)險(xiǎn)因素。瘺患者中不應(yīng)開(kāi) 始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級(jí)瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼（參見(jiàn)[用法用量]）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來(lái)管理其他事件的信息有限， 但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎。與同類(lèi)別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對(duì)傷口 愈合過(guò)程產(chǎn)生不利影響。 QT 間期延長(zhǎng) 與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報(bào)告的 QT/QTc 間期延長(zhǎng)發(fā)生率更高（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖, 并特別關(guān)注有先天性長(zhǎng) QT 綜合 征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長(zhǎng) QT 間期的藥物包括 Ia 和 III 類(lèi)抗心律失常藥的患者。若 QT 間期延長(zhǎng)大于 500 ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng) QTc 間期延長(zhǎng)緩解至≤480 ms 或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開(kāi)始侖伐替尼治療。 電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加 QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因 此在開(kāi)始治療之前應(yīng)對(duì)所有患者的電解質(zhì)異常進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān) 測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測(cè)血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間 根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進(jìn) 行侖伐替尼的給藥暫?；騽┝空{(diào)整。 腹瀉 侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)立即進(jìn)行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進(jìn)行了治療的情況下 4 級(jí)腹瀉 仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。 促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在侖 伐替尼治療開(kāi)始前及治療期間定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 實(shí)踐進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常。 侖伐替尼會(huì)損害外源性甲狀腺抑制（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促甲狀腺激 素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標(biāo)調(diào)整甲狀腺激素給藥以達(dá)到適當(dāng)?shù)?TSH 水平。 傷口愈合并發(fā)癥 尚未實(shí)施侖伐替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷 口愈合延遲的報(bào)告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科 手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時(shí)機(jī)，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此，應(yīng)基于對(duì)傷口愈合良好的臨床 判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒 造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。 應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間 和末次劑量后至少 30 天內(nèi)采取有效的避孕措施。（參見(jiàn)[藥理毒理]） 特殊人群 對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75 歲患者的研究有限。考慮到老年患 者、女性患者、肝腎功能受損患者對(duì)侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用侖 伐替尼（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 沒(méi)有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足 夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為 4 周。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有輕微影響。 出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

在肝細(xì)胞癌 III 期臨床試驗(yàn)中，一例患者在誤服 120mg 侖伐替尼后，發(fā)生了嘔吐和急 性腎損傷伴腎小管壞死。 兩例患者一次服用了雙倍劑量的侖伐替尼，沒(méi)發(fā)生任何不良事件。 其它還有侖伐替尼用藥過(guò)量的報(bào)告，涉及單次給予 6 至 10 倍日推薦劑量。這些病例 發(fā)生的不良反應(yīng)符合侖伐替尼已知的安全性特征，或未發(fā)生不良反應(yīng)。 癥狀和管理 對(duì)于侖伐替尼用藥過(guò)量，無(wú)特效解毒劑。在懷疑用藥過(guò)量的情況下，應(yīng)停用侖伐替 尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?[臨床試驗(yàn)] 在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評(píng)價(jià)了侖伐 替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中進(jìn)行。該研 究入組了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或 B 期 HCC 的成人患者， 這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS 為 0 分或 1 分；未接受過(guò) HCC 的全身 治療；根據(jù) mRECISIT 標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。 患者被按照 1:1 隨機(jī)分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg 的患者為 12 mg， 或基線體重<60 kg 的患者為 8 mg）每日 1 次口服；對(duì)照組患者接受索拉非尼 400 mg 每日2 次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機(jī)化按地區(qū)（西方 vs 亞太地區(qū)）、肉眼可見(jiàn)門(mén)靜脈浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重 （<60 kg vs ≥60kg）進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。REFLECT 研究目的為 顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根據(jù) HCC 的 mRECISIT 標(biāo)準(zhǔn)，其 次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。 共 954 例患者被隨機(jī)分組，其中 478 例分配至侖伐替尼組，476 例分配至索拉非尼 組。研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是：中位年齡為 62 歲（范圍：20 至 88 歲）；男性占84％；亞洲人占 69％，高加索人占 29％；63％患者中 ECOG PS 為 0 分；69％患者的體重≥60 kg。在具有至少一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的 590 例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。 70％的患者中存在肉眼可見(jiàn)的門(mén)靜脈浸潤(rùn)、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類(lèi) 為 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21％的患者為 Child-Pugh A 和 BCLC B 期。75％的患者在 入組時(shí)有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的 HCC 發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。 全球數(shù)據(jù)分析 侖伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400 mg 每日兩次）。侖伐替尼組的中位 OS為 13.6 個(gè)月，索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個(gè)月，HR = 0.92 [95％ CI 為（0.79，1.06）]。 基于根據(jù) mRECIST 評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，在次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾 病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著 延長(zhǎng) PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表 8 和 圖 1 中。 中國(guó)亞組分析 在中國(guó)大陸 臺(tái)灣 香港（CTH）人群中，共 288 名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。在中國(guó)大陸人群中，共 213 名受試 者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（112 名受試者）或索拉非尼（101 名受試者）治療。 CTH 人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 15.0 和 10.2 個(gè)月（HR = 0.73, 95％ CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長(zhǎng) OS（P=0.02620）。中國(guó)大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 14.7 和 10.5 個(gè)月（HR = 0.82，95％ CI 0.59-1.14）。 根據(jù) mRECIST 評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治 療顯著延長(zhǎng)了 PFS（ 中位數(shù)為 8.4 vs 3.6 個(gè)月，HR=0.47，95％CI 為 0.35-0.64，P<0.00001），中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.6 個(gè)月，HR = 0.52,95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。 與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了 TTP（中位數(shù)為 9.2 vs3.6 個(gè)月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.7 個(gè)月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。 在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs 13.2％， P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達(dá)到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達(dá) 到 CR）; 和中國(guó)大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者 [6.3％]達(dá)到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達(dá)到 CR）。 CTH人群和中國(guó)大陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)于表9和圖2。 CTH 人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為14.9 和 9.9 個(gè)月（HR = 0.72，95％ CI 0.53-0.97）；中國(guó)大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因 的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個(gè)月（HR = 0.77，95％ CI0.54-1.09）（見(jiàn)表 10）。 表10 中國(guó)大陸 臺(tái)灣 香港和中國(guó)大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

藥理作用 侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成、VEGF信號(hào)通路，體內(nèi)可 降低人腎細(xì)胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。 毒理研究 遺傳毒性 甲磺酸侖伐替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)與體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 侖伐替尼未進(jìn)行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時(shí)，雄犬 可見(jiàn)睪丸生精上皮細(xì)胞數(shù)過(guò)少、附睪中可見(jiàn)脫落的生精上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大 鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 時(shí)，猴與大鼠中可見(jiàn)卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時(shí)，可見(jiàn)月經(jīng)次數(shù)減少。 胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸 侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.14倍），可見(jiàn)劑量相關(guān)性的胎 仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺 酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.5倍）可見(jiàn)著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算 約為人用劑量24mg的0.03倍），可見(jiàn)胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動(dòng)脈）與 骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。 侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的 侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。 幼年動(dòng)物毒性 出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長(zhǎng)延遲（體重增長(zhǎng)、攝食量、股骨 與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)（包括所有劑量下均可見(jiàn)牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡），但 幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。 致癌性 侖伐替尼未進(jìn)行致癌性研究。

已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實(shí)體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 吸收 口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后 1 至 4 小時(shí)觀察到 tmax。食物不影 響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時(shí)，健康受試者的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間延 遲 2 小時(shí)。尚未確定人體中的絕對(duì)生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。 分布 侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為 98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺 酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結(jié)合。 在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。 侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。 在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至32 mg 劑量組中基本一致。類(lèi)似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為43.2 L 至 121 L。 生物轉(zhuǎn)化 在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非 P450 介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很 大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4 的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主 要代謝產(chǎn)物是 M2’和 M3’，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。 在給藥 24 小時(shí)內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的 97％， 而 M2 代謝產(chǎn)物占另外的 2.5％。根據(jù) AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性 的 60％和 64％。 來(lái)自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體 中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng) CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯 基基團(tuán)）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進(jìn)行進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛 酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨 酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進(jìn)行的體外研究中提供 的數(shù)據(jù)一致。 體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究 對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC50> 50? Cmax 非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。 侖伐替尼對(duì) P-gp 介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無(wú)抑 制作用。相似地，沒(méi)有觀察到對(duì) P-gp mRNA 表達(dá)的誘導(dǎo)。 侖伐替尼對(duì) OATP1B3 和 MATE2-K 表現(xiàn)出輕微抑制或無(wú)抑制作用。侖伐替尼對(duì)MATE1 有微弱抑制作用。人肝細(xì)胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。 消除 本品血漿濃度達(dá)峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約 為 28 小時(shí)。 給予 6 例實(shí)體瘤患者放射性標(biāo)記的侖伐替尼后，約 2/3 和 1/4 的放射性標(biāo)記物分別經(jīng) 糞便和尿液消除。M3 代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是 M2‘（?11％的劑量）和 M2（?4.4％的劑量）。 線性/非線性 劑量比例和蓄積 在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實(shí)體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。 本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個(gè)范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。 特殊人群 肝功能不全 在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評(píng) 價(jià)了單劑 10 mg 給藥后侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評(píng)價(jià)了 5 mg 劑量的藥動(dòng)學(xué)。8 例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照組，接 受了 10 mg 劑量。 在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的 119％、107％和 180％。尚未對(duì)肝功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。 沒(méi)有關(guān)于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數(shù)據(jù)（僅 3 例患者），而重度肝功 能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無(wú)可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過(guò)肝臟消除，并且該類(lèi) 患者人群中的暴露可能會(huì)增加。 在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為 26 小時(shí)至 31 小時(shí)。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有 治療組中均<2.16％） 腎功能不全 在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評(píng)價(jià)了單劑 24 mg 給藥后侖伐替尼的藥 代動(dòng)力學(xué), 8 例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照。未對(duì)終末期腎病受試者進(jìn)行研究。 在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù) AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分 別為正常受試者的 101％、90％和 122％。尚未對(duì)腎功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否 有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。 年齡、性別、體重和人種 根據(jù)接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、體 重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對(duì)清除率均無(wú)顯著影響（參見(jiàn)[用法用 量]）。 兒童患者 尚未對(duì)兒童患者進(jìn)行研究。