普來坦（恩扎盧胺軟膠囊） 40mg*14粒*2板*1袋

應(yīng)在有前列腺癌治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥。 用量 推薦劑量為 160 mg 恩扎盧胺（4 粒 40 mg 軟膠囊），每日 1 次，口服。 非手術(shù)去勢患者在治療期間應(yīng)持續(xù)使用促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物進(jìn)行藥物去勢。 如果患者未能按時服藥，應(yīng)盡快補(bǔ)服處方劑量。如果錯過服藥一整天，應(yīng)于次日按平常日劑量繼續(xù) 服藥。 如果患者出現(xiàn) ≥ 3 級毒性或不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)停藥 1 周或直至癥狀消退至 ≤ 2 級，之后以相同劑量或必要時降低劑量（120 或 80 mg）重新用藥。 與強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑合用應(yīng)盡可能避免與強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑合用。如果患者必須合用強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑，應(yīng)將恩扎盧胺 劑量降至 80 mg 每日 1 次。停止合用強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑后，應(yīng)將恩扎盧胺劑量恢復(fù)至合用前的劑量 水平（見[藥物相互作用]項）。 肝功能損害 輕度、中度或重度肝功能損害（分別為 Child-PughA、B 或 C 級）患者無需調(diào)整劑量。 腎功能損害 輕度或中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]項）。重度腎功能損害或終末期腎臟 疾病患者應(yīng)慎用本品（見[注意事項]項）。 兒童及青少年 恩扎盧胺適用于成年男性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療，尚無兒童或青少年人群使用經(jīng)驗。 老年人 老年患者無需調(diào)整劑量（見[老年用藥]和[藥代動力學(xué)]項）。 給藥方法 本品為口服使用。不得咀嚼、溶解或打開軟膠囊。應(yīng)用水送服整粒膠囊，伴餐或不伴餐均可。

臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗是在各自不同的條件下進(jìn)行的，所以在不同臨床試驗中觀察到的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 不能進(jìn)行直接比較，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 在 4 項隨機(jī)對照臨床試驗入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素 GnRH 治療或既往雙側(cè)睪丸 切除術(shù)）后出現(xiàn)進(jìn)展的 CRPC 患者。其中 3 項試驗為安慰劑對照研究，另一項試驗為比卡魯胺對照 研究?；颊呙咳?1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰劑（1708 例患者）或比卡魯胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均繼續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）。 隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗中最常見（ ≥ 10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發(fā)生率 高 ≥ 2％）的藥物不良反應(yīng)為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關(guān)節(jié)痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體 重降低。 AFFIRM 研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉(zhuǎn)移性 CRPCAFFIRM 研究入組了 1199 例既往 接受過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 8.3 和 3.0 個月 。試驗期間，本品治療組和安慰劑組中分別有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮質(zhì)激素。 本品治療組和安慰劑組中報告 ≥ 3 級不良反應(yīng)的患者比例分別為 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分別為 16％ 和 18％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為驚厥發(fā)作，在本品治療組和安慰劑 組中的發(fā)生率分別為 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng) 見表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反應(yīng) PREVAIL 研究：本品對比安慰劑治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC PREVAIL 研究入組了 1717 例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 17.5 和 4.6 個月。 本品治療組和安慰劑組中報告 3-4 級不良反應(yīng)的患者比例分別為 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 療的患者比例均為 6％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為疲乏/乏力，各治療組的發(fā)生率均為 1％。 PREVAIL 研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng)見表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反應(yīng) TERRAIN 研究：本品對比比卡魯胺治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC TERRAIN 研究入組了 375 例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續(xù)時間分別為 11.6 和 5.8 個月。本品治療組 和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 7.6％ 和 6.3％。導(dǎo)致治療中止的最常見 不良反應(yīng)為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發(fā)生率均為 3.8％，比卡魯胺組中分別為 2.1％ 和 1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應(yīng)（ ≥ 10％）見表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反應(yīng) PROSPER 研究：本品對比安慰劑治療非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入組了 1401 例非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究藥物給藥。患者按 2:1 隨機(jī)分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰劑（N = 465）每日 1 次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 18.4 個月（范圍：0.0-42 個月）和 11.1 個月（范圍：0.0-43 個月）。 總體而言，32 例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠狀動 脈類疾?。╪ = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身體狀況惡化（n = 2）、中風(fēng)（n = 2）和 繼發(fā)性惡性腫瘤（n = 5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細(xì)胞肺癌和原發(fā)部位不明的惡性腫 瘤各 1 例）。接受安慰劑的 3 例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告 ≥ 3 級不良反應(yīng)的患者比例分 別為 31％ 和 23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 9.4％和 6.0％。其中，導(dǎo)致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發(fā)生率分別為 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治療組發(fā)生頻率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng)見表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反應(yīng) 實驗室檢查異常 在轉(zhuǎn)移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的 1-4 級中性粒細(xì)胞減少癥 發(fā)生率分別為 15％ 和 6％（3-4 級的發(fā)生率分別為 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者發(fā)生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實驗室檢查異常 見表 5。 上市后經(jīng)驗 在本品批準(zhǔn)上市后的使用期間，基于自發(fā)報告發(fā)現(xiàn)了以下其他不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告的人群樣本 量不能確定，因此不能可靠地估計其不良反應(yīng)發(fā)生率或明確其與藥物暴露間的因果關(guān)系。 全身性疾?。?超敏反應(yīng)（面部、舌、唇或咽部水腫） 胃腸系統(tǒng)疾?。?嘔吐 神經(jīng)系統(tǒng)疾病： 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 皮膚及皮下組織類疾?。?皮疹 臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗是在各自不同的條件下進(jìn)行的，所以在不同臨床試驗中觀察到的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 不能進(jìn)行直接比較，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 在 4 項隨機(jī)對照臨床試驗入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素 GnRH 治療或既往雙側(cè)睪丸 切除術(shù)）后出現(xiàn)進(jìn)展的 CRPC 患者。其中 3 項試驗為安慰劑對照研究，另一項試驗為比卡魯胺對照 研究?；颊呙咳?1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰劑（1708 例患者）或比卡魯胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均繼續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）。 隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗中最常見（ ≥ 10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發(fā)生率 高 ≥ 2％）的藥物不良反應(yīng)為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關(guān)節(jié)痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體 重降低。 AFFIRM 研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉(zhuǎn)移性 CRPCAFFIRM 研究入組了 1199 例既往 接受過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 8.3 和 3.0 個月。試驗期間，本品治療組和安慰劑組中分別有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮質(zhì)激素。 本品治療組和安慰劑組中報告 ≥ 3 級不良反應(yīng)的患者比例分別為 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分別為 16％ 和 18％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為驚厥發(fā)作，在本品治療組和安慰劑 組中的發(fā)生率分別為 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng) 見表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反應(yīng) PREVAIL 研究：本品對比安慰劑治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性 CRPCPREVAIL 研究入組了 1717 例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 17.5 和 4.6 個月。 本品治療組和安慰劑組中報告 3-4 級不良反應(yīng)的患者比例分別為 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 療的患者比例均為 6％。導(dǎo)致治療中止的最常見不良反應(yīng)為疲乏/乏力，各治療組的發(fā)生率均為 1％。 PREVAIL 研究中本品治療組發(fā)生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng)見表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反應(yīng) TERRAIN 研究：本品對比比卡魯胺治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC TERRAIN 研究入組了 375 例既往未接受過細(xì)胞毒化療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續(xù)時間分別為 11.6 和 5.8 個月。本品治療組 和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 7.6％ 和 6.3％。導(dǎo)致治療中止的最常見 不良反應(yīng)為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發(fā)生率均為 3.8％，比卡魯胺組中分別為 2.1％ 和 1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應(yīng)（ ≥ 10％）見表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反應(yīng) PROSPER 研究：本品對比安慰劑治療非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入組了 1401 例非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究藥物給藥?；颊甙?2:1 隨機(jī)分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰劑（N = 465）每日 1 次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續(xù)時間分別為 18.4 個月（范圍：0.0-42 個月）和 11.1 個月（范圍：0.0-43 個月）。 總體而言，32 例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠狀動 脈類疾?。╪ = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身體狀況惡化（n = 2）、中風(fēng)（n = 2）和 繼發(fā)性惡性腫瘤（n = 5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細(xì)胞肺癌和原發(fā)部位不明的惡性腫 瘤各 1 例）。接受安慰劑的 3 例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告 ≥ 3 級不良反應(yīng)的患者比例分 別為 31％ 和 23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 9.4％ 和 6.0％。其中，導(dǎo)致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發(fā) 生率分別為 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治療組發(fā)生頻率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應(yīng)見表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反應(yīng) 實驗室檢查異常 在轉(zhuǎn)移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的 1-4 級中性粒細(xì)胞減少癥 發(fā)生率分別為 15％ 和 6％（3-4 級的發(fā)生率分別為 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者發(fā)生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實驗室檢查異常 見表 5。 表 5 PROSPER 研究中的實驗室檢查異常 高血壓 在轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者中開展的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發(fā)生率 分別為 11％ 和 4％。組間高血壓病史分布均衡。各組因高血壓而中止研究的患者比例<1％。在非轉(zhuǎn)移 性 CRPC 患者中開展的 PROSPER 研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發(fā)生率分別為 12％ 和 5％。 上市后經(jīng)驗 在本品批準(zhǔn)上市后的使用期間，基于自發(fā)報告發(fā)現(xiàn)了以下其他不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告的人群樣本 量不能確定，因此不能可靠地估計其不良反應(yīng)發(fā)生率或明確其與藥物暴露間的因果關(guān)系。 全身性疾?。?超敏反應(yīng)（面部、舌、唇或咽部水腫） 胃腸系統(tǒng)疾病： 嘔吐 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?可逆性后部腦病綜合征（PRES） 皮膚及皮下組織類疾?。?皮疹

驚厥發(fā)作 臨床研究中有 0.5％ 的患者在使用本品后出現(xiàn)驚厥發(fā)作。這些臨床試驗中通常排除了有驚厥發(fā)作誘因 的患者。驚厥發(fā)作發(fā)生在開始本品治療后的 13 至1776天范圍內(nèi)。研究中，出現(xiàn)驚厥發(fā)作的患者永久 中止本品治療，之后所有驚厥發(fā)作事件均消退。 另外，在有驚厥發(fā)作誘因的患者中開展了一項旨在 評估驚厥發(fā)作風(fēng)險的單臂試驗，336 例本品治療患者中有 8 例（2.2％）發(fā)生驚厥發(fā)作。在這些患者此次驚厥發(fā)作消退后，其中 3 例患者在繼續(xù)接受本品治療期間再次發(fā)生驚厥發(fā)作。尚不清楚抗癲癇藥 聯(lián)合本品是否能夠預(yù)防驚厥發(fā)作。在該研究中，患者存在以下一項或多項發(fā)病誘因：使用可降低驚 厥發(fā)作閾值的藥物（~54％）、有腦損傷或頭部損傷史（~28％）、有腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā) 作史（~24％），以及患有阿爾茲海默病、腦膜瘤或前列腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移、在過去 12 個月內(nèi)出現(xiàn)無 法解釋的意識喪失、既往驚厥發(fā)作史、存在腦占位病變、有腦動靜脈畸形或腦感染史（均< 5％）。 約 17％ 的患者存在多項風(fēng)險因素。 應(yīng)告知患者使用本品有導(dǎo)致驚厥發(fā)作的風(fēng)險，并建議患者避免從事突然喪失意識時可能對自己或他 人造成嚴(yán)重傷害的活動。 治療期間出現(xiàn)驚厥發(fā)作的患者應(yīng)永久停用本品。 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 本品治療患者中曾報告過 PRES（見[不良反應(yīng)]項）。PRES 是一種罕見、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為快速起病，癥狀包括驚厥發(fā)作、頭痛、意識模糊、失明及其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)障礙，伴或 不伴高血壓。PRES 需通過腦部成像確診，首選磁共振成像（MRI）。建議患者在出現(xiàn) PRES 時停用 本品。 超敏反應(yīng) 在 4 項隨機(jī)臨床試驗中，恩扎盧胺治療后曾觀察到超敏反應(yīng)，包括面部（0.5％）、舌（0.1％）及唇（0.1％）水腫（見[不良反應(yīng)]項）。在上市后病例中報告了咽部水腫。建議出現(xiàn)任何超敏反應(yīng)癥 狀的患者暫停使用本品，并立即就醫(yī)。出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)時，應(yīng)永久停用本品。 缺血性心臟病 在 3 項隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)中，與安慰劑組患者相比，本品治療組患者的缺血性 心臟病發(fā)生率更高（2.7％ vs 1.2％）。本品治療組和安慰劑組的 3-4 級缺血性事件發(fā)生率分別為 1.2％ 和 0.5％。在本品治療組和安慰劑組中，導(dǎo)致死亡的缺血性事件的發(fā)生率分別為 0.4％ 和 0.1％。應(yīng)監(jiān) 測缺血性心臟病的體征和癥狀。優(yōu)化心血管風(fēng)險因素的管理，如高血壓、糖尿病或血脂 異常。出現(xiàn)3-4 級缺血性心臟病時應(yīng)停用本品。 跌倒和骨折 接受本品治療的患者會發(fā)生跌倒和骨折。應(yīng)評價患者的骨折和跌倒風(fēng)險。根據(jù)治療指南監(jiān)測并管理 有骨折風(fēng)險的患者，并考慮使用骨靶向藥物。在 3 項隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)中，本 品治療組患者和安慰劑治療組患者的跌倒發(fā)生率分別為 10％ 和 4％。跌倒與意識喪失或驚厥發(fā)作無 關(guān)。本品治療組患者和安慰劑治療組患者的骨折發(fā)生率分別為 8％ 和 3％。本品治療患者和安慰劑治 療患者的 3-4 級骨折發(fā)生率分別為 2％ 和<1％。本品治療患者中，至首次發(fā)生骨折的中位時間為 337 天（范圍：2-996 天）。在臨床研究中未進(jìn)行常規(guī)骨密度評估，并且未使用骨靶向藥物治療骨質(zhì)疏松 癥。 與其他藥品合用 恩扎盧胺是一種強(qiáng)效酶誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致許多常用藥物失效（見[藥物相互作用]項）。因此，開始 本品治療前應(yīng)檢查合并用藥。對于作為許多代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體敏感底物的藥物（參照[藥物相互作用 ]項），如果其治療作用對患者意義重大且不易通過監(jiān)測療效或血漿濃度調(diào)整劑量，應(yīng)盡可能避免 與本品合用。應(yīng)避免與華法林和香豆素類抗凝劑合用。如果本品與經(jīng) CYP2C9 代謝的抗凝劑（如華 法林或醋硝香豆素）合用，應(yīng)另外監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR；見[藥物相互作用]項）。 近期心血管疾病 III 期試驗排除了近期心肌梗死（前 6 個月）或不穩(wěn)定型心絞痛（前 3 個月）、紐約心臟協(xié)會（NYHA）III 或 IV 級心力衰竭[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) ≥ 45％ 除外)]、心動過緩或未控制高血壓的患 者，故對這類患者處方本品時應(yīng)考慮上述情況。 與化療藥物合用 尚未確定本品與細(xì)胞毒化療藥物合用的安全性和療效。合用恩扎盧胺對靜脈注射多西他賽的藥代動 力學(xué)無臨床相關(guān)影響（見[藥物相互作用]項），但不排除有多西他賽誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥的 發(fā)生率升高的情況。 輔料 本品含山梨醇。有罕見的遺傳性果糖不耐受問題的患者不得使用本品。 對駕駛和使用機(jī)器能力的影響，曾有精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病事件，包括驚厥發(fā)作的報告（見[不良反 應(yīng)]項），恩扎盧胺對駕駛和使用機(jī)器能力可能有中度影響。應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)器時有關(guān) 可能發(fā)生精神或神經(jīng)病系統(tǒng)疾病事件的風(fēng)險。尚未進(jìn)行試驗以評價本品對駕駛和使用機(jī)器能力的影響處置及處理本品時的特別注意事項 本品不應(yīng)由患者及其護(hù)理者以外的人、特別不能由已經(jīng)或可能妊娠的女性處理。本品應(yīng)放置于兒童 不能觸及的場所。

其他藥物對恩扎盧胺暴露量的影響 CYP2C8 抑制劑CYP2C8 在恩扎盧胺消除及其活性代謝物形成中起重要作用。健康男性受試者口服強(qiáng)效 CYP2C8 抑制 劑吉非羅齊（600 mg 每日 2 次）后，恩扎盧胺的 AUC 增加了 326％，而 Cmax降低了 18％。游離恩扎 盧胺與游離活性代謝物的合并 AUC 增加了 77％，而 Cmax降低了 19％。故在恩扎盧胺治療期間，應(yīng) 避免使用或慎用強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑（例如吉非羅齊）。如果患者必須合用強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑，恩扎盧胺劑量應(yīng)將降至 80 mg 每日 1 次（見[用法用量]項）。 CYP3A4 抑制劑 CYP3A4 在恩扎盧胺代謝中起次要作用。健康男性受試者口服強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑伊曲康唑（200 mg 每日 1 次）后，恩扎盧胺的 AUC 增加了 41％，而 Cmax保持不變。游離恩扎盧胺與游離活性代謝物 的合并 AUC 增加了 27％，而 Cmax仍保持不變。故本品與 CYP3A4 抑制劑合用時無需調(diào)整劑量。 CYP2C8 和 CYP3A4 誘導(dǎo)劑 健康男性受試者口服中效 CYP2C8 和強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑利福平（600 mg 每日 1 次）后，恩扎盧胺 與活性代謝物的合并 AUC 降低了 37％，而 Cmax 保持不變。故本品與 CYP2C8 或 CYP3A4 誘導(dǎo)劑合 用時無需調(diào)整劑量。 恩扎盧胺對其他藥物暴露量的影響 酶誘導(dǎo) 恩扎盧胺是一種強(qiáng)效酶誘導(dǎo)劑，可增加多種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的合成，故預(yù)計會與多種常用的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體 底物類藥物發(fā)生相互作用。本品可致此類藥物的血漿濃度顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致這些藥物失效或療效 降低。此外，本品還存在導(dǎo)致其它活性代謝物形成增加的風(fēng)險?？赡苷T導(dǎo)的酶包括 CYP3A（肝臟和 腸道）、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT-葡萄 糖醛酸結(jié)合酶）。此外，本品還可能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 P-gp 和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如多藥耐藥相關(guān)蛋白 2（MRP2）、乳腺 癌耐藥蛋白（BCRP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 1B1（OATP1B1）。體內(nèi)試驗結(jié)果表明恩扎盧胺為 CYP3A4 的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，且為 CYP2C9 和 CYP2C19 的中效誘導(dǎo)劑。前列腺癌患者合用恩扎盧胺（160 mg 每日 1 次）與敏感 CYP 底物（單次口服）可致咪達(dá)唑侖（CYP3A4 底物）、S-華法林（CYP2C9 底物）和奧美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 分別降低 86％、56％ 和 70％。UGT1A1 也可能被誘導(dǎo)。 轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者的一項臨床試驗顯示，本品（160 mg 每日 1 次）對靜脈給藥多西他賽（75 mg/m 2，每 3 周輸注 1 次）的藥代動力學(xué)無臨床相關(guān)影響。多西他賽的 AUC 降低了 12％[幾何均值比 (GMR) = 0.882，90％ 置信區(qū)間(CI)：0.767-1.02]，而 Cmax 降低了 4％（GMR = 0.963，90％ CI：0.834-1.11）。 預(yù)計本品會與通過代謝或主動運(yùn)輸消除的部分藥物發(fā)生相互作用。如果此類藥物的治療作用對患者 意義重大，并且不易通過監(jiān)測療效或血漿濃度調(diào)整劑量，則應(yīng)避免使用或慎用此類藥物。在同時使 用酶誘導(dǎo)劑治療的患者中，對乙酰氨基酚給藥后肝損傷風(fēng)險可能增加。 可能受影響的藥物類別包括但不限于： 鎮(zhèn)痛藥（例如，芬太尼、曲馬多） 抗生素（例如，克拉霉素、多西環(huán)素） 抗癌藥（例如，卡巴他賽） 抗癲癇藥（例如，卡馬西平、氯硝西泮、苯妥英、撲米酮、丙戊酸） 抗精神病藥（例如，氟哌啶醇） 抗凝劑（例如，醋硝香豆素、華法林、氯吡格雷） β-受體阻滯劑（例如，比索洛爾、普萘洛爾） 鈣通道阻滯劑（例如，地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米） 強(qiáng)心苷類（例如，地高辛） 皮質(zhì)類固醇（例如，地塞米松、潑尼松龍） HIV 抗病毒藥（例如，茚地那韋、利托那韋） 安眠藥（例如，地西泮、咪達(dá)唑侖、唑吡坦） 免疫抑制劑（例如，他克莫司） 質(zhì)子泵抑制劑（例如，奧美拉唑）經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀類藥物（例如，阿托伐他汀、辛伐他?。?甲狀腺藥物（例如，左旋甲狀腺素）開始治療后 1 個月左右，即恩扎盧胺血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時才可能發(fā)揮全部誘導(dǎo)作用，但部分誘導(dǎo)作 用可能提前出現(xiàn)。故在恩扎盧胺治療的最初一個月內(nèi)，應(yīng)對合用 CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19 或 UGT1A1 底物類藥物的患者進(jìn)行評價，以確定此類藥物的藥理作用有無降低（或增加 ，在有活性代謝物生成的情況下），并在適用時調(diào)整劑量。鑒于恩扎盧胺的半衰期較長（5.8 天，見[藥代動力學(xué)]項），停藥后其對酶的作用可持續(xù) 1 個月甚至更長時間。停用恩扎盧胺時可能需要 逐漸降低合并藥物的劑量。 CYP1A2 和 CYP2C8 底物 恩扎盧胺（160 mg 每日 1 次）未引起咖啡因（CYP1A2 底物）或吡格列酮（CYP2C8 底物）的 AUC 或 Cmax發(fā)生有臨床意義的變化。吡格列酮的 AUC 增加了 20％，而 Cmax 降低了 18％。咖啡因的 AUC 和 Cmax 分別降低了 11％ 和 4％。CYP1A2 或 CYP2C8 底物與本品合用時無需調(diào)整劑量。 P-gp 底物 體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺可能是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp 的抑制劑。尚未在體內(nèi)評價恩扎盧胺對 P- gp 底物的影響；但在臨床用藥條件下，恩扎盧胺可能通過活化孕烷核受體（PXR）誘導(dǎo) P-gp。治療 范圍較窄的 P-gp 底物類藥物（例如，秋水仙堿、達(dá)比加群酯、地高辛）與本品合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，可能 需要調(diào)整其劑量以維持最佳血漿濃度。 BCRP、MRP2、OAT3 和 OCT1 底物 根據(jù)體外數(shù)據(jù)，無法排除本品抑制 BCRP 和 MRP2（腸道）以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 3（OAT3）和有 機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（OCT1；全身）的可能性。理論上，本品對這些轉(zhuǎn)運(yùn)體也可能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，但 其凈效應(yīng)目前仍不明確。 食物對恩扎盧胺暴露量的影響 食物對恩扎盧胺暴露程度無臨床顯著影響。臨床試驗中，本品給藥時未考慮進(jìn)食狀態(tài)。

這項獲批基Asian PREVAIL研究（又稱9785-CL-0232研究），對比了恩扎盧胺與安慰劑聯(lián)合促性腺激素釋放激素（GnRH）治療，其中包括約200名中國患者。恩扎盧胺組的PSA進(jìn)展中位時間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風(fēng)險降低了67％ 現(xiàn)已證明，接受恩扎盧胺治療的患者，其前列腺特異性抗原（PSA）的進(jìn)展風(fēng)險顯著降低，且具有 統(tǒng)計學(xué)意義（風(fēng)險比為0.38 [95％置信區(qū)間：0.27，0.52]，P <0.0001）。恩扎盧胺組的PSA進(jìn)展中位時 間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。與安慰劑組相比，恩扎盧胺治療的疾病影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險或死亡 風(fēng)險也顯著降低，且同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義，風(fēng)險比（HR）為0.31（95％置信區(qū)間：0.20，0.46；P<0.0001）。此外，與安慰劑組相比，接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風(fēng)險降低 了67％（HR為0.33，[95％置信區(qū)間：0.16，0.67]；P=0.0015）。 Asian PREVAIL研究發(fā)現(xiàn)恩扎盧胺的安全性與既往轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行的臨床研究結(jié) 果基本一致。 在隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗中，接受恩扎盧胺治療的患者最常見的不良反應(yīng)（≥10％）為乏力/疲勞、食欲下降、潮紅、關(guān)節(jié)痛、頭暈/眩暈、高血壓、頭痛和體重減輕。這些 不良反應(yīng)的發(fā)生率比安慰劑組高（≥2％）。 除包括中國亞人群的Asian PREVAIL數(shù)據(jù)外，該批準(zhǔn)還獲得了2014年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的 全球3期PREVAIL試驗結(jié)果的支持。

藥理作用 恩扎盧胺是一種雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路，可競爭性抑制雄激素與雄激素受 體結(jié)合，進(jìn)而抑制雄激素受體核移位以及雄激素受體與 DNA 的相互作用。恩扎盧胺主要代謝物 N- 去甲基恩扎盧胺的體外活性與恩扎盧胺相似。恩扎盧胺在體外可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其死 亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低腫瘤體積。 毒理研究 遺傳毒性：恩扎盧胺 Ames 試/驗、小鼠淋巴瘤 tk 基因突變試驗及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：恩扎盧胺在動物重復(fù)給藥毒性試驗中可見與藥理作用相關(guān)的雄`性生育力損傷作用。在大鼠 26 周重復(fù)給藥毒性試驗中，當(dāng)恩扎盧胺給藥劑量為 30 mg/kg/天（以 AUC 計，相當(dāng)于人體臨床暴露量）時觀察到動物前列腺和精囊萎縮。在犬 4 周、13 周和 39 周重復(fù)給藥毒性試驗中，當(dāng)恩扎盧胺給藥劑量 ≥ 4 mg/kg/天（以 AUC 計，相當(dāng)于 0.3 倍人體臨床暴露量）時觀察到動物精子生成減少、前列腺和附睪萎縮。在小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，器官形成期（妊娠第 6-15 天）經(jīng)口給予恩扎盧胺 10 或 30 mg/kg/天，可見發(fā)育毒性。給藥劑量 ≥ 10 mg/kg/天時可見胚胎-胎仔死亡（著床后丟失和再吸收增加）和肛殖距縮短，給藥劑量為 30 mg/kg/天時可見腭裂和腭骨缺失。給藥劑量 30 mg/kg/天可導(dǎo)致母體毒性。小鼠試驗中 1、10 和 30 mg/kg/天劑量時^的全身暴露量（AUC）分別約為患者暴露量的 0.04、0.4 和 1.1 倍。兔在器官形成期（妊娠第 6-18 天）給予恩扎盧胺，劑量高達(dá) 10 mg/kg/天（以 AUC 計，約為患者暴露量的 0.4 倍）未見發(fā)育毒性。
致癌性：雌雄 rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給予恩扎盧胺，每日 1 次，連續(xù) 26 周，給藥劑量高達(dá) 20 mg/kg/天，未見腫瘤發(fā)生率增加。給藥劑量為 20 mg/kg/天時的暴露量與患者接受 160 mg 恩扎盧胺治療時的暴露量相似。

恩扎盧胺水溶性較/差。作為乳化劑/表面活性劑的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎盧胺的溶解度。在臨床前試驗中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解時，恩`扎盧胺吸收增加。已在前列腺癌患者和健康男性受試者中評價恩扎盧胺的藥代動力學(xué)?；颊邌未慰诜o藥后，恩扎盧胺的平均終末半衰期（t 1/2 ）為 5.8 天（范圍：2.8-10.2 天），1 個月左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日 1 次連續(xù)口服給藥時，恩扎盧胺蓄積量是單次口服給藥的 8.3 倍左右。血漿濃度的每日波動幅度較小（峰谷比為 1.25）。恩扎盧胺主要通過肝代謝消除，生成的活性代謝物與其原型活性相當(dāng)，并且血循環(huán)中的活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度也與恩扎盧胺基本相同。
吸收
患者體內(nèi)的恩扎盧胺血漿濃度在給藥后 1-2 小時達(dá)到峰值（Cmax ）。根據(jù)人體質(zhì)量平衡試驗的結(jié)果，恩扎盧胺的口服吸收率估計至少^為 84.2％。恩扎盧胺不是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp 或 BCRP 的底物。恩扎盧胺及其活性代謝物的平均穩(wěn)態(tài) C max 值分別為 16.6 μg/mL [23％ 變異系數(shù) (CV) ]和 12.7 μg/mL（30％CV）。食物對本品吸收程度無臨床顯著影響。在臨床試驗中，本品給藥時未考慮進(jìn)食狀態(tài)。
分布
單次口服給藥后，恩扎盧胺在患者體內(nèi)的平均表觀分布容積（V/F）為 110L（29％ CV）。恩扎盧胺的分布容積大于全身含水量，提示血管外分布廣泛。嚙齒類動物試驗顯示恩扎盧胺及其活性代謝物可穿過血腦屏障。恩扎盧胺與血漿蛋白的結(jié)合率為 97-98％，主要與白蛋白結(jié)合?；钚源x物與血漿蛋白的結(jié)合率為 95％。在體外，恩扎盧胺與其他高度結(jié)合的藥物（華法林、布洛芬和水楊酸）未發(fā)生蛋白結(jié)合置換。
生物轉(zhuǎn)化
恩扎盧胺被廣泛代謝。人血漿中存在 2 種主要代謝物：N-去甲基恩扎盧胺（活性）和羧酸衍生物（無活性）。恩扎盧胺主要由 CYP2C8 代謝，在較小程度上由 CYP3A4/5 代謝（見[藥物相互作用]項），兩種代謝途徑均產(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物。在體外，N-去甲恩扎盧胺被羧酸酯酶 1 代謝生成羧酸代謝物，該酶也在恩扎盧胺代謝生成羧酸代謝物過程中起次要作用。在體外，N-去甲恩扎盧胺不被 CYP 代謝。在臨床使用情況下，恩扎盧胺是 CYP3A4 的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑、CYP2C9 和 CYP2C19 的中效誘導(dǎo)劑，對 CYP2C8 無臨床相關(guān)影響（見[藥物相互作用]項）。
消除
恩扎盧胺在患者體內(nèi)的平均表觀清除率（CL/F）范圍為 0.520-0.564 L/h。 口服 14 C-恩扎盧胺后，給藥后 77 天內(nèi)的放射性回收率為 84.6％：尿中為 71.0％（主要為無活性代謝物，僅存在極少量恩扎盧胺和活性代謝物），糞便中為 13.6％（原型恩扎盧胺占劑量的 0.39％）。體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺不是 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物，N-去甲恩扎盧胺不是 P-gp 或 BCRP 的底物。體外數(shù)據(jù)表明恩扎盧胺及其主要代謝物在臨床相關(guān)濃度下對以下轉(zhuǎn)運(yùn)體無抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或 OAT1。
線性
在 40-160 mg 劑量范圍內(nèi)未觀察到劑量反應(yīng)關(guān)系有重大偏離。在 1 年以上長期治療期間，個體患者體內(nèi)的恩扎盧胺和活性代謝物穩(wěn)態(tài) Cmin 值保持恒定，說明在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后藥代動力學(xué)呈時間線性。
腎功能損害
本品尚未在腎功能損害患者中開展臨床研究。已完成的臨床試驗排除了血清肌酐 > 177 μmol/L（2 mg/dL）的患者。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，無需對肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min（根據(jù) Cockcroft-Gault 公式估計）的患者調(diào)整劑量。尚未在重度腎功能損害（CrCL<30 mL/min）或終末期腎病患者中評價恩扎盧胺，這些患者應(yīng)慎用本品。間歇性血液透析或持續(xù)門診腹膜透析不太可能顯著清除本品。
肝功能損害
肝功能損害對恩扎盧胺或其活性代謝物無明顯影響。但本品在重度肝功能損害患者中的半衰期是健康受試者的 2 倍（分別為 10.4 天和 4.7 天），可能與本品的組織分布增加有關(guān)。在基線輕度（N = 6）、中度（N = 8）或重度（N = 8）肝功能損害（分別為 Child-Pugh A、B 或 C 級）受試者和 22 例肝功能正常的匹配對照受試者中，觀察恩扎盧胺的藥代動力學(xué)。單次口服恩扎盧胺 160 mg 后，與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者的恩扎盧胺 AUC 和 Cmax 分別增加 5％ 和 24％，中度肝功能損害受試者分別增加 29％ 和降低 11％，重度肝功能損害受試者分別增加 5％ 和降低 41％。與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者中游離恩扎盧胺與游離活性代謝物的合并 AUC 和 Cmax 分別增加 14％ 和 19％，中度肝功能損害受試者分別增加 14％ 和降低 17％，重度肝功能損害受試者分別增加 34％ 和降低 27％。
種族
本品開展的臨床試驗中大部分患者為高加索人（>74％）。基于日本和中國前列腺癌患者研究的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，本品在不同種族間暴露量的差異不具有臨床相關(guān)性。目前尚無足夠數(shù)據(jù)以評價本品在其他種族中的潛在藥代動力學(xué)差異。