銘復樂（注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑） 1.0×107 IU/16mg/支

本品應當由具有溶栓治療經(jīng)驗的醫(yī)師開具處方。使用本品治療，應當在急性心肌梗死的臨床癥狀發(fā)生后盡早開始給藥。
用于 ST 段抬高型急性心肌梗死的溶栓治療，單次給藥 16 毫克。將 16 毫克 rhTNK-tPA（1 支）用 3 毫升無菌注射用水溶解后, 彈丸式靜脈注射給藥，在 5～10 秒完成注射。
注意: 加入無菌注射用水后輕輕搖動至完全溶解，不可劇烈搖蕩，以免 rhTNK-tPA 溶液產(chǎn)生泡沫，降低療效。溶解后的本品應單次靜脈推注，其注射時間應超過 5 秒。本品溶解后應馬上使用。如果沒有立即使用，應避光冷藏保存在 2～8 ℃ 并在 8 小時內(nèi)使用。
合并用藥:
肝素: 參照相關指南執(zhí)行。
抗血小板藥物：阿司匹林和氯吡格雷的用法參照相關指南執(zhí)行。

本品臨床試驗中的不良反應
與其他溶栓藥物相同，本品臨床研究中最常見的不良反應是出血，包括顱內(nèi)出血和其他少量出血不良事件，具體數(shù)據(jù)如表1
當發(fā)現(xiàn)有潛在的大出血傾向，尤其是顱內(nèi)出血，則應停止溶栓治療
過敏反應：本品臨床實驗中未見到患者使用本品后出現(xiàn)過敏反應。一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應時，需要給予抗過敏治療。
其他不良事件：下列不良事件見于臨床試驗應用本品的患者，本品對其發(fā)生率的影響尚不明確。這些不良事件包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和機電機械分離，心室顫動以及心臟破裂，發(fā)生率為3.23％，氨基轉(zhuǎn)移酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱，咳嗽等。均程度較輕。這些不良事件研究者判斷絕大部分與試驗藥物無關，而與基礎疾病和/或伴隨疾病、以合并用藥等相關。
美國、歐盟已批準類似產(chǎn)品的臨床不良反應：
在一項國際多中心雙盲臨床試驗（ASSENT-2）中，使用TNK-tPA(通用名為Tenecteplase，替奈普酶，在美國的商品名為TNKase，在歐盟的商品名為Metalyse)與rt-PA治療的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率均為0.9％，卒中發(fā)生率分別為1.8％，1.7％，所有的卒中發(fā)生率，包括顱內(nèi)出血，隨年齡的增長而升高，在ASSENT-2的研究中，非顱內(nèi)出血性不良事件數(shù)據(jù)見表2
使用TNKase治療的患者，其非顱內(nèi)出血并要輸血的發(fā)生率較低
1％或以上的患者的主要出血類型是血腫（1.7％）和胃腸道出血（1％）1％或以下的患者的 主要出血類型是泌尿道出血，穿刺部位處出血（包括心導管處出血）腹膜后出血，呼吸道出血及未特指部位出血。1％或以上的患者的輕微出血類型是血腫（12.3％），泌尿道出血（3.7％），穿刺部位出血（包括心導管處出血）（3.5％）咽部出血（3.1％）胃腸道出血（1.9％）鼻出血（1.5％）未特指部位（1.3％）
過敏反應：應用TNKase治療的患者極少（＜1％）有報道出現(xiàn)過敏反應（例如，過敏癥狀，血管性水腫，喉水腫，皮疹，蕁麻疹）＜0.1％應用TNKase治療的患者出現(xiàn)過過敏反應，但因果關系不確定。當發(fā)生過敏反應時，通常使用常規(guī)治療
其他不良反應：下列不良反應見于臨床試驗應用TNKase治療患者。這些反應通常是潛在
在疾病后遺癥，TNKase對其發(fā)生率的影響尚不明確
這些不良反應包括心源性休克，心律失常，房傳導阻滯肺水腫，心力衰竭，心臟驟停，周期性心肌缺血，心肌梗死再復發(fā)，心臟破裂，心包填塞，心包炎，心包積液，二尖瓣關閉不全，血栓形成，血栓的心臟電機械分離。這些事件可能會危及生命，并可能導致死亡。惡心和/或嘔吐，低血壓和發(fā)燒也曾有報道。

禁用于對本品任何成份有過敏史的患者。
因為溶栓藥物與出血風險增加有關，以下情況禁用本品：
- 活動性內(nèi)出血；
- 腦血管意外病史；
- 2 個月內(nèi)顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術或創(chuàng)傷；近期頭部創(chuàng)傷；
- 顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；
- 已知出血體質(zhì)；
- 嚴重的未得到控制的高血壓；
- 目前或過去 6 個月中有明顯的出血性疾??；
- 在過去 2 個月內(nèi)有大手術、實質(zhì)器官活檢，或嚴重創(chuàng)傷（包括與本次急性心肌梗死相關的任何創(chuàng)傷）；
- 最近（2 周內(nèi)）曾進行較長時間（＞2 分鐘）的心肺復蘇；
- 急性胰腺炎；
- 活動性消化道潰瘍；
- 出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；
- 過去 6 個月內(nèi)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史；
- 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血或疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血；

如同其他所有溶栓劑, 老年患者顱內(nèi)出血危險增加, 應慎重權衡利弊。
超過推薦劑量使用本品可能會增加出血風險。
本品的臨床研究中, 患者伴隨使用了肝素、阿司匹林和氯吡格雷。
同時使用肝素、抗血小板藥物可能會增加本品的出血風險。當發(fā)生嚴重出血時，應立即停用肝素和抗血小板藥物?？捎敏~精蛋白逆轉(zhuǎn)肝素的影響。
在本品的臨床研究中，沒有同時使用本品和華法令或 GP IIb/IIIa 拮抗劑的經(jīng)驗。在應用本品治療前、治療同時或治療后使用抗凝劑（例如維生素 K 拮抗劑）和血小板聚集抑制劑（例如 GP IIb/IIIa 拮抗劑）很可能增加出血風險。
本品治療過程可能發(fā)生新近穿刺位點的出血。本品治療過程應盡量避免使用堅硬導管、肌內(nèi)注射和對病人的非必需的操作。
本品治療后，動脈和靜脈穿刺應最小化。若必須進行動脈穿刺，則最好選擇上肢血管進行，因為這一部位方便進行人工按壓。按壓時間需持續(xù)至少 30 min，使用加壓包扎，且穿刺部位要經(jīng)常檢查是否存在出血的情況。不可按壓的動脈穿刺必須避免。
本品治療后，若必須進行靜脈穿刺，則要做好重點監(jiān)護工作。應該避免頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈穿刺以減少不可按壓部位的出血。
對每位患者使用本品治療時，都必須仔細權衡治療收益和可能出現(xiàn)的危險。 在下列情形中，本品治療風險將會增加，應慎重權衡使用利弊：
- 近期進行過大手術，如 CABG（冠狀動脈旁路移植手術）、分娩、活組織檢查、無法壓迫部位的血管穿刺、肌內(nèi)注射以及復蘇的心臟按壓
- 腦血管疾病
- 近期有胃腸道或泌尿生殖器官出血（10 天內(nèi)）
- 近期有創(chuàng)傷
- 肌內(nèi)注射（2 天內(nèi)）
- 高血壓：收縮壓 ≥ 180 mmHg 和/或舒張壓 ≥ 110 mmHg
- 左心腔有血栓的可能性高，如房纖維顫動引發(fā)的二尖瓣狹窄
- 急性心包炎
- 亞急性細菌性心內(nèi)膜炎
- 凝血障礙，包括由嚴重肝病或腎病引起的凝血障礙
- 嚴重肝功能障礙，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓（食管靜脈曲張）及活動性肝炎
- 動脈瘤或已知的動脈/靜脈畸形
- 具有高出血風險的腫瘤
- 妊娠
- 糖尿病出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼病
- 嚴重感染部位的感染性血栓性靜脈炎或動靜脈套管閉塞
- 老年患者（＞75 歲）
- 體重 ＜ 50 kg
- 近期或正在口服抗凝血藥，如華法令
- 近期使用過 GP IIb/IIIa 拮抗劑
- 任何其他有嚴重危害的出血或因其部位而特別難以處理的出血
- 已知可能導致出血的其他疾病
- 癡呆
心律失常：溶栓治療可能會出現(xiàn)再灌注心律失常。這類心律失常如竇性心動過緩、加速性心室自主節(jié)律、心室過早除極、室性心動過速和通常的急性心肌梗死臨床案例中所見情形并無差異，也可采用標準的抗心律失常藥物進行治療。建議同時對心動過緩和/或室性興奮進行抗心律失常治療。
直接 PCI：根據(jù)當前相關治療指南而計劃進行直接 PCI 作為再灌注治療的患者，直接 PCI 之前不應使用本品進行溶栓治療。
再次用藥：尚未對之前已經(jīng)接受過纖溶酶原激活劑包括本品治療的患者再次使用溶栓藥治療進行過系統(tǒng)研究。盡管沒有證據(jù)顯示患者在接受一劑量本品后可持續(xù)地產(chǎn)生抗體，再次用藥時應該慎重。一旦發(fā)生過敏反應，應予以適當?shù)闹委煛?br />

在一項隨機、盲法（入組設盲及中心評價者設盲）、平行、陽性藥物對照的多中心臨床試驗研究中，以年齡 18～70 歲、發(fā)病 12 小時內(nèi)的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者為研究對象，對注射用重組人 TNK 組織型纖溶酶原激活劑用于 ST 段抬高型急性心肌梗死患者的臨床安全性與有效性進行評價。
給藥方案：本品為 16 mg 單次彈丸式靜脈注射給藥，5～10 秒完成注射。
對照藥：注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator for Injection，rt-PA），給藥劑量 50 mg，先勻速靜注 8 mg，剩余 42 mg 在 90 分鐘內(nèi)持續(xù)靜脈泵入完畢。
伴隨用藥及用法：
肝素：靜脈和皮下肝素治療，溶栓前予靜脈注射肝素沖擊量 70IU/kg（總量不超過 5000IU），溶栓后（15 分鐘內(nèi)）開始持續(xù)靜脈泵入肝素 1000IU/小時，共 24 小時，使 APTT 維持在 50～70 秒，若劑量增至 1200 IU/小時 APTT 仍不能達標，則不再增加肝素劑量。溶栓 24 小時后改為皮下注射低分子肝素，按 1 mg/kg 劑量，劑量個體化，每 12 小時一次，連續(xù) 3～5 天。行補救性 PCI 者一般于術后停止泵入靜脈肝素，4 小時后拔除動脈鞘管（APTT<50 秒），改為皮下注射低分子肝素，按 1 mg/kg 劑量，劑量個體化，每 12 小時一次，連續(xù) 3～5 天。
阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用腸溶阿司匹林 300 mg 負荷劑量，然后 100～300 mg/日 3～5 天后改為 100 mg/日，長期服用。 合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服負荷劑量 300 mg，次日起 75 mg/日持續(xù) 1～6 個月。
試驗結(jié)果：
共有 251 例患者進入本試驗研究，試驗組（rhTNK-tPA 組）、對照組（rt-PA）分別為 124 例、127 例。兩組分別有 93 例、89 例患者在溶栓后 90 分鐘進行冠狀動脈造影檢查以評價冠狀動脈再通情況。
有效性：
對發(fā)病 12 小時內(nèi)的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者彈丸靜脈注射 16 mg rhTNK-tPA，經(jīng) 90 分鐘冠狀動脈造影評價，梗死相關血管恢復血流的情況見表 4。
表 4.本品臨床試驗中冠脈造影患者梗死相關血管恢復血流的情況 圖片描述
溶栓治療后，rhTNK-tPA 組與 rt-PA 組比較，30 天死亡率(％)分別為 3.23％ 和 4.72％，兩組間沒有差異(p>0.05)。 30 天內(nèi)再梗死分別為 1.61％和 2.36％、心肌缺血復發(fā)分別為 0.81％和 0.79％、靶血管重建術分別為 24.19％和 16.54％、其他并發(fā)癥(休克、心臟破裂、腦卒中、心力衰竭等) 等終點事件發(fā)生率亦無差異(p>0.05)。
安全性：
彈丸式靜脈注射 16 mg/次 rhTNK-tPA 治療 ST 段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良好，與 rt-PA 組比較，嚴重出血(顱內(nèi)出血)發(fā)生率分別為 0.81％和 0.79％，未發(fā)生其它嚴重出血事件，少量出血事件發(fā)生率分別為 29.84％和 31.45％。兩組均未發(fā)生過敏事件。
表 5. 本品臨床試驗中與試驗藥物相關的出血性不良反應
圖片描述
此外，試驗中的嚴重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機械分離、心室顫動以及心臟破裂，rhTNK-tPA 組、rt-PA 組的發(fā)生率分別為 3.23％、 3.94％；非嚴重的非出血性不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等，均程度較輕。以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗藥物無關，而與基礎疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等相關。

藥理作用
注射用重組/人 TNK 組織型纖溶酶原激活劑的活性成`份是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當靜脈給藥時，其在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對非活性狀態(tài)，與^纖維蛋白結(jié)合后被激活，誘導纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解和血塊溶解。
毒理研究
遺傳毒性：Ames 試/驗、中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體畸變試驗`結(jié)果為陰性，小鼠骨髓微核試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性：妊娠小鼠靜脈注射 rhTNK-tPA，24/72 mg/kg 劑量組胎仔皮膚出血點及出血斑增^多，72 mg/kg 劑量組可見胎仔膀胱出血。未見對生長發(fā)育指標的明顯影響。妊娠家兔重復靜脈注射 TNKase 劑量為 0.5、1.5 和 5.0 mg/kg/天，可見家兔陰道出血死亡，胚胎繼發(fā)死亡，未見胚胎生長發(fā)育的明顯異常。妊娠家兔單次靜脈注射 TNKase，對母體和胎仔作用的無毒性反應劑量(NOEAL)為 5 mg/kg（約為人體給藥劑量的 8～10 倍）。