雙洛平（西格列他鈉片） 16mg*12片*2板

西格列他鈉片在2型糖尿病患者中的安全數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)和兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果綜合分析顯示，II期和III期臨床試驗(yàn)的西格列他鈉總暴露量為652人年。兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件包含在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中。
兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)共入組1274例患者，均經(jīng)過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)后糖化血紅蛋白（HbA1C）仍在7.5％和10.0％之間。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)為西格里他鈉片單藥在32mg和48mg兩個(gè)劑量下持續(xù)治療52周。其中前24周與安慰劑進(jìn)行平行對(duì)照，后28周不設(shè)對(duì)照組，繼續(xù)服用相應(yīng)劑量的西格列他鈉片，安慰劑組的患者在24周后，隨機(jī)分入西格列他鈉32mg和西格列他鈉48mg組治療28周，另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)為西格列他鈉32mg和西格列汀片100mg對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療時(shí)間均為24周，在兩項(xiàng)試驗(yàn)的1274例受試患者中，986例接受了西格列他鈉片治療，西格列他鈉片總暴露量為579人年
總體上看，在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，除西格列他鈉片48mg組的體重增加，外周水腫和貧血發(fā)生率略高于西格列他鈉片片32mg組及安慰劑組，西格列汀片100mg組之外，本品32mg組和48mg組在其他各項(xiàng)安全性指標(biāo)上的情況與安慰劑組和西格列汀片100mg組類似，各組的安全性事件均以輕度為主，未見(jiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的重度不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)
表1匯總兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)在任意組別24周內(nèi)發(fā)生率≥0.5％的不良反應(yīng)。此處的不良反應(yīng)是指實(shí)驗(yàn)過(guò)程中在任意組別出現(xiàn)的與實(shí)驗(yàn)藥物肯定有關(guān)，可能有關(guān)或無(wú)法判定的不良事件。本品在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與其他藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且可能不能完全反映本品在臨床使用中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
特定不良反應(yīng)描述
水腫
兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組水腫不良反應(yīng)（包括外周水腫，局部水腫，面部水腫和眼瞼水腫）發(fā)生率比分別為0.7％和2.9％，多為輕度到中度，安慰劑組和西格列汀100mg組的發(fā)生率為0％。
體重增加
兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周時(shí)，西格列他鈉片32mg和48mg組的體重變化分為0.92±2.801.43±2.99kg，安慰劑組和西格列汀片100mg組的體重變化分別為-0.56±2.46kg和-0.09±2.25kg。
低血糖
兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.4％。2.2％，安慰劑和西格列汀100mg組的發(fā)生率分別為1.0％和1.2％，各組的低血糖均以輕度為主。
貧血
兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組的貧血不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.7％和1.2％，安慰劑和西格列汀片100mg組的發(fā)生率分別為0.5％和0％除本品32mg組1例為中度，其他均為輕度。

本品為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR)a、δγ全激動(dòng)劑。結(jié)合本品己有臨床試驗(yàn)結(jié)果和已知上市PPARa和PPARY單激動(dòng)劑藥物情況，在使用本品時(shí)應(yīng)注意以下事項(xiàng)。
水腫：某些患者在服藥過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)水腫，包括外周水腫、局部水腫、面部水腫和眼瞼水腫。在服用本品期間，應(yīng)注意有無(wú)以上情況出現(xiàn)。如有發(fā)生，應(yīng)咨詢醫(yī)生，減少服藥劑量或停藥。
體重增加:某些患者在服藥過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)體重增加情況。除PPARY激動(dòng)劑可導(dǎo)致水腫使體重增加外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)PPARY活性增強(qiáng)也可能促進(jìn)食欲，進(jìn)而可能因進(jìn)食量增加而出現(xiàn)體重增加。服藥期間，除關(guān)注水腫等相關(guān)癥狀和體征外，也應(yīng)盡量控制攝食量。如果體重增加明顯，應(yīng)控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，同時(shí)咨詢醫(yī)生，減少服藥劑量或停藥。
充血性心力衰竭PPARY激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮、吡格列酮)，在某些患者中有導(dǎo)致或加重充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。在本品已開(kāi)展和完成的臨床試驗(yàn)中，尚未觀察到心力衰竭事件。建議在使用本品過(guò)程中，仍應(yīng)關(guān)注心力衰竭的癥狀和體征(包括呼吸困難和或明顯水腫)。如果出現(xiàn)上述癥狀和體征，應(yīng)停止本品的使用，并咨詢醫(yī)生。
心血管影響:尚未開(kāi)展長(zhǎng)期服用本品對(duì)心血管安全性影響的臨床研究和評(píng)估。在本品期臨床試驗(yàn)中，有兩例具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)因素和長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣(2型糖尿病合并血脂異常、長(zhǎng)期吸煙和飲酒:其中一例還伴有高血壓和體重指數(shù)≥28 kgm2)的受試者在使用西格列他鈉片的過(guò)程中出現(xiàn)死亡事件。雖然經(jīng)判斷死亡事件與試驗(yàn)用藥可能無(wú)關(guān)，但建議具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)
因素伴長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣的患者慎用本品如經(jīng)臨床醫(yī)生評(píng)估認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)， 需要使用本品時(shí)，應(yīng)在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)。
對(duì)血漿低多疫脂強(qiáng)白膽固醇水平的影響:位期臨床試驗(yàn)中觀察到，西格列他鈉具輕度升高電密度脂蛋白膽固CLDLCO)作用。在服用本品過(guò)程中，需要關(guān)注LDLC水平變化，對(duì)于異研高的患者應(yīng)念選擇他汀類或其他降脂藥物治療。
骨折風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用噻唑烷二酮類藥物，有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道，特別是在女性患者。本品兩項(xiàng)11期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周后，西格列他鈉片32 mg組和48 mg組患者的骨折發(fā)生率分別為0.5％和0.7％，安慰劑組和西格列訂片100 mg組患者的骨折發(fā)生率分別為0和0.4％，所有骨折不良事件經(jīng)判斷均與試驗(yàn)藥物可能無(wú)關(guān)或肯定無(wú)關(guān)，建議在長(zhǎng)期服用本品過(guò)程中注意潛在骨折風(fēng)險(xiǎn)，并建議按現(xiàn)行的診療常規(guī)評(píng)估和維護(hù)骨骼健康，
低血糖，沒(méi)有觀察到服用本品單藥后發(fā)生明確的低血糖情況。由于本品目前尚無(wú)與其他降糖藥物聯(lián)用數(shù)據(jù)，目前不建議本品與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用治療，以避免可能的低血糖風(fēng)險(xiǎn):
肝功能影響:某些PPARa激動(dòng)劑貝特類藥物有導(dǎo)致肝臟代謝酶升高的報(bào)道，雖然臨床試驗(yàn)結(jié)果未提示本品升高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，但建議在服用本品過(guò)程中在醫(yī)生的指導(dǎo)下定期檢測(cè)肝功能指標(biāo)。
排卵:絕經(jīng)前排卵障礙的患者，可能會(huì)通過(guò)使用核受體PPAR激動(dòng)劑改普其胰島素敏感性，進(jìn)而可能會(huì)恢復(fù)其排卵。如未采取有效的避孕措施，使用本品可能會(huì)導(dǎo)致懷孕。
貧血:某些息者在服藥過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)輕度貧血，兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，西格列他鈉片 32 mg和48 mg治療24周的紅細(xì)胞壓積下降0.33％和0.60％，安慰劑組和西格列江片100 mg組分別下降0.04％和升高0.35％;血紅蛋白下降3.20 g/L和4.20 gL.安慰劑組和西格列汀片100mg組分別下降0.79 g/L和升高0.52 g/L.建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下定期檢測(cè)血常規(guī)，如果
出現(xiàn)貧血應(yīng)減少服藥劑量或停藥。

藥理作用
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR)是體內(nèi)調(diào)節(jié)糖脂能量代謝的核受體家族，包括y，a，三個(gè)亞型。西格列他鈉是種PPAR全激動(dòng)劑，能夠同時(shí)激話PARa、y和δ受體，并誘導(dǎo)下游與胰島素敏感性、脂肪膠氧化、能量轉(zhuǎn)化、和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等功能相關(guān)的靶基因表達(dá)，還抑制與牌島素抵抗相關(guān)的PPARY受體磷酸化。
毒理研究
遺傳毒性
西格列他鈉Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性小鼠于交配前28天至交配成功、雌性小鼠于交配
前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予西格列他鈉40、80、160mgkg (以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于臨床最
大推薦劑量48mg的4.2、8.4、17倍)，對(duì)小鼠生育力及早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)明顯影響。

西格列他鈉在8-72mg劑量范圍內(nèi)，健康受試者服藥后的血藥暴露量(C.和AUC與劑量呈比例增加。健康受試者單劑量服藥后吸收較為迅速，血藥達(dá)蜂時(shí)間（Tmax)中位值約為4-5小時(shí)，體內(nèi)消除半衰期(t1/2)約為9-12小時(shí)。健康受試者連續(xù)7天口服西格列他鈉片16mg或2型糖尿病患 者連續(xù)7天口服西格列他鈉片48mg后，體內(nèi)未見(jiàn)明顯蓄積或加速清除。單劑量口服
西格列他鈉片48mg后，健康受試者和2型糖尿病患者體內(nèi)西格列他鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特征大體相似。
吸收
單劑量口服西格列他鈉片16mg時(shí)，高脂食物(合大于750千卡熱量)對(duì)西格列他鈉的體內(nèi)吸收速度和吸收程度無(wú)明顯影響。
分布
西格列他鈉在，2型糖尿病中青年患者體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積SVdE)約為8TL,提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究顯示，西格列他鈉與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(99.5％)，蛋白結(jié)合不依賴于藥物濃度。
代謝
西格列他鈉的代謝是其消除途徑之一，在人體內(nèi)代謝為多個(gè)I相及II相代謝產(chǎn)物，但在血漿中仍主要以原形藥為主（約為血漿總暴露量的57％)，各代謝產(chǎn)物均小于血漿總暴路量的10％體外研究顯示CYP3A4和CYRBAS為參與西格列他的代謝過(guò)程的主要同工酶。