兆珂（達(dá)雷妥尤單抗注射液） 400mg/20ml/瓶

本品應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員在配有復(fù)蘇設(shè)施的條件下給藥。
用法
應(yīng)給予輸注前和輸注后藥物，以降低本品的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）風(fēng)險(xiǎn)。參見下文“推薦的合并用藥”、“輸注相關(guān)反應(yīng)的管理”和[注意事項(xiàng)]。
用量
與來那度胺聯(lián)合用藥治療（4 周為一個(gè)周期的給藥方案）以及單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見表1。
與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見[臨床試驗(yàn)]。
與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合治療時(shí)的給藥方案（6周為一個(gè)周期的給藥方案）：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見表2。
在第一個(gè)6周周期的第1、2、4和5周，每周給予硼替佐米兩次，在之后的8個(gè)6周周期中的第1、2、4和5周，每周給藥一次。與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見[臨床試驗(yàn)]。
與硼替佐米聯(lián)合用藥的給藥方案（3周為一個(gè)周期的給藥方案）：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見表3。
與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見[臨床試驗(yàn)]。
輸注速率
稀釋后，應(yīng)按照下表4列出的初始輸注速率靜脈內(nèi)輸注本品。僅在沒有輸注相關(guān)反應(yīng)的情況下才應(yīng)考慮遞增輸注速率。
為了便于給藥，第一周的首劑藥物（劑量16mg/kg）可以分成連續(xù)兩天給予，即，第1天和第2天分別8mg/kg，見下表4。
輸注相關(guān)反應(yīng)的管理
本品治療前，應(yīng)給予輸注前用藥以降低發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于任何等級(jí)/嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)立即中斷本品輸注并對(duì)癥治療。
治療IRR 可能還需要降低輸注速率，或者停用本品，具體如下所述（見[注意事項(xiàng)]）。
•1-2級(jí)（輕度至中度）：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開始輸注，但是速率不得大于發(fā)生IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者未發(fā)生任何進(jìn)一步的IRR癥狀，可以繼續(xù)遞增輸注速率，增量和間隔視臨床情況而定，直至最大速率200mL/小時(shí)（表4）。
•3級(jí)（重度）：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開始輸注，但是速率不得大于發(fā)生IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者沒有出現(xiàn)其他癥狀，可以重新開始遞增輸注速率，增量和間隔視臨床情況而定（表4）。如果再次發(fā)生3級(jí)癥狀，應(yīng)重復(fù)上述步驟。第三次發(fā)生≥3級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)永久終止本品治療。
•4級(jí)（危及生命）：永久終止本品治療。
漏用劑量
如果未按計(jì)劃輸注本品，應(yīng)盡快補(bǔ)充給藥并對(duì)給藥方案做相應(yīng)調(diào)整，以維持治療的給藥間隔。
劑量調(diào)整
不建議減少本品劑量。如果發(fā)生血液學(xué)毒性，可能需要延遲給藥，以便血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)（見[注意事項(xiàng)]）。
推薦的合并用藥
輸注前用藥
每次輸注本品前1-3小時(shí)給予所有患者以下輸注前用藥，以降低IRR風(fēng)險(xiǎn)：
•皮質(zhì)類固醇（長效或中效）
- 單藥治療：
靜脈輸注100mg甲基潑尼松龍或等效藥物。在第二次輸注后，可以減少皮質(zhì)類固醇劑量（口服或靜脈內(nèi)給予甲基潑尼松龍60mg）。
- 聯(lián)合用藥治療：
每次輸注本品前，給予20mg地塞米松或等效藥物。當(dāng)?shù)厝姿蔀楸尘爸委煼桨敢?guī)定的皮質(zhì)類固醇時(shí)，其將作為本品在注射日的輸注前用藥（見[臨床試驗(yàn)]）。
首次輸注本品前靜脈給予地塞米松，在后續(xù)輸注前可以考慮口服給藥。若患者接受地塞米松作為預(yù)先給藥，不應(yīng)在本品輸注日給予其他額外的背景治療方案規(guī)定的皮質(zhì)類固醇（如潑尼松）。
•退熱劑（口服對(duì)乙酰氨基酚650至1,000mg）。
•抗組胺藥（口服或靜脈內(nèi)給予苯海拉明25至50mg或等效藥物）。
輸注后用藥
應(yīng)給予如下輸注后藥物，以降低遲發(fā)性輸注相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)：
- 單藥治療：
每次輸注本品后2天（從輸注后次日開始）每天給予口服皮質(zhì)類固醇（20mg甲基潑尼松龍或等效劑量的中效/長效皮質(zhì)類固醇，視當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)而定）。
- 聯(lián)合用藥治療：
在本品輸注后次日，考慮給予低劑量口服甲基潑尼松龍（≤20mg）或等效藥物。然而，如果在本品輸注后次日使用了背景方案規(guī)定的皮質(zhì)類固醇（例如地塞米松和潑尼松），可能不需要再額外給予輸注后用藥（見[臨床試驗(yàn)]）。另外，對(duì)于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，應(yīng)考慮使用包括短效和長效支氣管擴(kuò)張劑以及吸入性皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的輸注后用藥。在前四次輸注之后，如果患者沒有發(fā)生重大IRR，則可以由醫(yī)師自行決定停用這些吸入性輸注后藥物。
帶狀皰疹病毒再激活的預(yù)防
應(yīng)考慮使用抗病毒預(yù)防性治療來預(yù)防帶狀皰疹病毒再激活。
特殊人群
腎損害
尚未在腎損害受試者中開展本品的正式研究。
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析，腎損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝損害
尚未在肝損害受試者中開展本品的正式研究。
根據(jù)群體PK分析，肝損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
老年人
老年患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整（見[老年用藥]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒童
尚無本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。
給藥方法
本品是靜脈內(nèi)用藥。使用9mg/mL（0.9％）氯化鈉注射液稀釋后靜脈內(nèi)輸注。
關(guān)于給藥前本品的稀釋說明如下。
本品僅供一次性使用。制備輸注液時(shí)，請使用以下無菌操作：
•根據(jù)患者的體重，計(jì)算所需的本品溶液劑量（mg）和總體積（mL），以及需要使用的本品支數(shù)。
•檢查確認(rèn)本品溶液是無色至淡黃色。如果出現(xiàn)不透明顆粒、變色、或其他異物顆粒，不得使用。
•使用無菌操作方法，從輸液袋/容器中抽除一定體積的0.9％氯化鈉溶液，抽除的體積與所需的本品溶液體積相等。
•抽取所需體積的本品溶液，并且將其加入含0.9％氯化鈉溶液的輸液袋/容器中稀釋至適當(dāng)體積。輸液袋/容器必須用聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）或聚烯烴混合物（PP PE）制成。在恰當(dāng)?shù)臒o菌條件下進(jìn)行稀釋。應(yīng)棄置瓶中剩余的任何未使用的部分。
•輕輕地倒置輸液袋/容器，使溶液混合均勻。請勿振搖。
•在使用前，肉眼觀察注射用藥物是否有懸浮微粒或變色。由于達(dá)雷妥尤單抗是一種蛋白質(zhì)，所以稀釋后的溶液可能會(huì)產(chǎn)生極微小的半透明至白色蛋白質(zhì)顆粒。如果觀察到不透明的顆粒、變色或者異物顆粒，請勿使用。
•由于本品中不含防腐劑，所以在室溫（15℃-25℃）和室內(nèi)照明條件下保存的稀釋后溶液應(yīng)在15小時(shí)內(nèi)（包括輸注時(shí)間）輸注。
•如果不能立即使用，可以在給藥前將稀釋后的溶液在冷藏條件（2℃-8℃）下避光保存不超過24小時(shí)。禁止冷凍。如果儲(chǔ)存在冰箱中，給藥前可將溶液恢復(fù)至室溫。
•應(yīng)使用配備流量調(diào)節(jié)器和管內(nèi)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的聚醚砜（PES）過濾器（孔徑為0.22或0.2微米）的輸液器靜脈內(nèi)輸注稀釋后的溶液。必須使用聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、PVC、PP或PE輸液裝置。
•請勿將本品與其他藥物在同一靜脈通路中同時(shí)輸注。
•請勿保存未用完的輸液溶液供下次使用。應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹盟形从猛甑乃幤坊驈U料。

匯總安全性數(shù)據(jù)集反映了達(dá)雷妥尤單抗（16mg/kg）在2,397例多發(fā)性骨髓瘤受試者中的暴露量， 包括203例來自達(dá)雷妥尤單抗單藥治療（ n=47[研究MMY1003]；n=106[研究MMY2002]；n=45[研究GEN501]；n=5[研究MMY1002]）和2,194例來自達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療（n=140[研究MMY3009]；n=243[研究MMY3004]；n=283[研究MMY3003]；n=364[研究MMY3008]；n=35[研究GEN503]；n=144[研究MMY3011]；n=346[研究MMY3007]；n=536[研究MMY3006]；n=103[研究MMY1001]）。還包括了上市后不良反應(yīng)。
安全特性總結(jié)
以下描述的安全性數(shù)據(jù)反映了接受本品治療的13項(xiàng)匯總臨床試驗(yàn)中患者（n=2,397）暴露于本品（16mg/kg）的情況。最常見的不良反應(yīng)（≥20％）包括中性粒細(xì)胞減少癥、上呼吸道感染、輸注相關(guān)反應(yīng)、血小板減少癥、貧血、腹瀉、便秘、外周感覺神經(jīng)病變、咳嗽、外周水腫、惡心、發(fā)熱、疲乏和呼吸困難。常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥1％）為感染性肺炎、發(fā)熱和血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。
不良反應(yīng)列表
表5總結(jié)了接受本品治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
發(fā)生頻率定義為：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100 至＜1/10）、偶見（≥1/1,000 至＜1/100）、罕見（≥1/10,000 至＜1/1,000）和十分罕見（＜1/10,000）。每組不良反應(yīng)按照嚴(yán)重性降序排列。
輸注相關(guān)反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中（單藥治療和聯(lián)合治療；N=2,397），本品首次（16mg/kg，第1周）輸注時(shí)任何級(jí)別輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率為35.8％，第二周輸注時(shí)為1.9％，后續(xù)輸注時(shí)的累積發(fā)生率為5.4％。在第二周或后續(xù)輸注中發(fā)生3或4級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)的患者不足1％。
至發(fā)生反應(yīng)的中位時(shí)間為88分鐘（范圍：0-4,370分鐘）。因反應(yīng)調(diào)整輸注的發(fā)生率為34.8％。以16mg/kg 的劑量進(jìn)行第1周、第2周以及后續(xù)輸注的中位持續(xù)時(shí)間分別約為7.0小時(shí)、4.3小時(shí)及3.4小時(shí)。
嚴(yán)重的輸注反應(yīng)包括支氣管痙攣、呼吸困難、喉水腫、肺水腫、缺氧以及高血壓。其它輸注反應(yīng)包括鼻充血、咳嗽、寒戰(zhàn)、咽喉刺激、嘔吐以及惡心（見[注意事項(xiàng)]）。此外，還包括過敏性鼻炎、鼻漏、哮鳴、發(fā)熱、胸部不適、低血壓、潮紅、皮疹、瘙癢、流淚增加、頭痛和心動(dòng)過速。
感染
在接受本品聯(lián)合治療的患者中，報(bào)告了如下3級(jí)或4級(jí)感染：
復(fù)發(fā)或難治性患者研究：DVd：33％，Vd：24％；DRd：28％，Rd：23％。
新診斷的患者研究： D-VMP：29％，VMP：17％；DRd：32％，Rd：23％。
感染性肺炎是各研究中最常報(bào)告的重度（3級(jí)或4級(jí)）感染。在陽性對(duì)照研究中，1-4％的患者因感染終止治療。致死性感染主要是感染性肺炎。
在接受達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療的患者中，報(bào)告了以下致死性感染（5級(jí)）：
復(fù)發(fā)或難治性患者研究：DVd：1％，Vd：2％；DRd：2％，Rd：1％。
新診斷的患者研究：D-VMP：1％，VMP：1％； DRd：2％，Rd：2％。
關(guān)鍵詞：D=達(dá)雷妥尤單抗，Vd=硼替佐米-地塞米松；Rd=來那度胺-地塞米松； VMP=硼替佐米-美法侖-潑尼松。
帶狀皰疹再激活
約4％的患者報(bào)告了帶狀皰疹，其中約1％的患者報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)事件。帶狀皰疹再激活沒有導(dǎo)致患者終止治療或死亡。
免疫原性
對(duì)于接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療（n=199）和聯(lián)合治療（n=1,384）的多發(fā)性骨髓瘤患者，在治療期間的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)以及治療結(jié)束后8周評(píng)價(jià)抗達(dá)雷妥尤單抗的抗體應(yīng)答。達(dá)雷妥尤單抗治療開始后，聯(lián)合治療組1,384例患者中有2例（＜1％）的抗本品抗體檢測呈陽性，單藥治療組中未出現(xiàn)此類患者；聯(lián)合治療組的1例患者產(chǎn)生了抗本品的一過性中和抗體。
然而，所用測定法在達(dá)雷妥尤單抗高濃度情況下檢測抗達(dá)雷妥尤單抗抗體具有局限性。因此，抗體出現(xiàn)的發(fā)生率可能無法可靠地測定。
此外，在中國臨床研究MMY1003、MMY3009和亞太區(qū)域臨床研究MMY3011中，至各自臨床截止日期時(shí)，有可評(píng)價(jià)樣本的142例（包括130例中國患者）患者均未報(bào)告抗本品抗體陽性結(jié)果。該研究采用了經(jīng)驗(yàn)證的藥物耐受性更強(qiáng)的檢測方法檢測抗達(dá)雷妥尤單抗的抗體應(yīng)答。
上市后數(shù)據(jù)
表6給出了達(dá)雷妥尤單抗上市后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按以下標(biāo)準(zhǔn)定義：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100 至＜1/10）、偶見（≥1/1,000至＜1/100）、罕見（≥1/10,000 至＜1/1,000）、十分罕見（＜1/10,000，包括孤立的報(bào)告）、未知（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中無法估算發(fā)生頻率）。
在表6中，根據(jù)基于自發(fā)報(bào)告率的頻率類別以及基于臨床試驗(yàn)中精確發(fā)生率的頻率類別（已知情況下）顯示了不良反應(yīng)。

對(duì)本品活性成分或任何輔料成份有超敏反應(yīng)的患者禁用本品。
注意事項(xiàng)：
輸注相關(guān)反應(yīng)
本品可能引起嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR），包括速發(fā)過敏反應(yīng)（見[不良反應(yīng)]）。這些不良反應(yīng)可能危及生命，已有致死性結(jié)局的報(bào)告。
應(yīng)在整個(gè)輸注過程中監(jiān)測所有患者是否發(fā)生IRR。對(duì)于出現(xiàn)任何等級(jí)IRR的患者，都要在輸注后繼續(xù)監(jiān)測直至癥狀消退。
在臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的所有患者，約有一半報(bào)告了IRR。
大多數(shù)IRR發(fā)生在首次輸注時(shí)，嚴(yán)重程度為1-2級(jí)（見[不良反應(yīng)]）。4％的患者在第二次及以上輸注時(shí)發(fā)生IRR。發(fā)生的重度反應(yīng)包括支氣管痙攣、缺氧、呼吸困難、高血壓、喉水腫和肺水腫。癥狀主要包括鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、寒戰(zhàn)、嘔吐和惡心。較不常見的癥狀包括哮鳴、過敏性鼻炎、發(fā)熱、胸部不適、瘙癢和低血壓（見[不良反應(yīng)]）。這些試驗(yàn)中未報(bào)告致死性IRR。
在本品治療前應(yīng)給予包括抗組胺藥、退熱劑和皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的治療前用藥，以降低受試者發(fā)生IRR的風(fēng)險(xiǎn)。如果發(fā)生任何嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)中斷本品輸注，并根據(jù)需要給予藥物治療/支持性治療。對(duì)于發(fā)生1、2或3級(jí)IRR的患者，重新開始輸注時(shí)，應(yīng)降低輸注速率。如果發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或危及生命的輸注相關(guān)反應(yīng)（4級(jí)），應(yīng)立即開始適當(dāng)?shù)募本葟?fù)蘇，并應(yīng)立即永久停用本品（見[用法用量]和[禁忌]）。
為降低遲發(fā)性IRR的風(fēng)險(xiǎn)，所有患者都應(yīng)在輸注本品后口服皮質(zhì)類固醇。此外，有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，如果出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，還需考慮使用輸注后藥物（例如吸入性皮質(zhì)類固醇、短效和長效支氣管擴(kuò)張藥）（見[用法用量]）。
中性粒細(xì)胞減少癥/血小板減少癥
本品可能會(huì)增加背景治療引起的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率（見[不良反應(yīng)]）。
根據(jù)生產(chǎn)商提供的背景治療處方信息，在治療期間定期監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。監(jiān)測中性粒細(xì)胞減少癥患者有無感染癥狀?？赡苄枰舆t本品給藥，以恢復(fù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。不推薦減少本品劑量。考慮使用輸血或生長因子給予支持性治療。
對(duì)間接抗球蛋白試驗(yàn)（間接Coombs試驗(yàn)）的干擾
達(dá)雷妥尤單抗與紅細(xì)胞（RBC）表面低水平表達(dá)的CD38結(jié)合，干擾相容性試驗(yàn)，包括抗體篩查和交叉配型，可能導(dǎo)致間接Coombs試驗(yàn)結(jié)果呈陽性。因達(dá)雷妥尤單抗導(dǎo)致的間接Coombs試驗(yàn)陽性結(jié)果可能在達(dá)雷妥尤單抗末次輸注后6個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在。達(dá)雷妥尤單抗與RBC的結(jié)合可能影響患者血清中次要抗原的抗體檢測結(jié)果，不影響患者的ABO和Rh血型測定。
開始達(dá)雷妥尤單抗治療之前，應(yīng)該測定患者血型并進(jìn)行抗體篩查。根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)踐，開始達(dá)雷妥尤單抗治療之前，可以考慮表型分型。紅細(xì)胞基因分型不受達(dá)雷妥尤單抗的影響，可以隨時(shí)進(jìn)行。
在計(jì)劃輸血的情況下，應(yīng)通知輸血中心這一間接抗球蛋白試驗(yàn)的干擾因素（見[藥物相互作用]）。如果需要緊急輸血，可根據(jù)當(dāng)?shù)匮獛斓膽T例使用未經(jīng)交叉配血的ABO/RhD相容RBC。
達(dá)雷妥尤單抗干擾的緩解措施包括用二硫蘇糖醇（DTT）處理試劑RBC以破壞其與達(dá)雷妥尤單抗相結(jié)合，或者采取其他經(jīng)過當(dāng)?shù)仳?yàn)證的方法。Kell血型系統(tǒng)對(duì)DTT處理也敏感，因此在使用經(jīng)DTT處理的紅細(xì)胞排除或鑒定同種抗體后，應(yīng)提供Kell 陰性單位輸血。或者也可以考慮進(jìn)行表型分析或基因分型。
對(duì)評(píng)估完全緩解的干擾
達(dá)雷妥尤單抗是一種人源性IgGκ單克隆抗體，臨床上監(jiān)測內(nèi)源性M蛋白時(shí)所用的血清蛋白電泳（SPE）和免疫固定電泳（IFE）檢測都可以探測到達(dá)雷妥尤單抗（見[藥物相互作用]）。對(duì)于攜帶IgGκ骨髓瘤M蛋白的部分患者而言，這一干擾可影響完全緩解和疾病進(jìn)展的判定。
在持續(xù)的非常好的部分緩解患者中，如果懷疑存在達(dá)雷妥尤單抗干擾，應(yīng)考慮采用經(jīng)驗(yàn)證的達(dá)雷妥尤單抗特異性IFE試驗(yàn)區(qū)分達(dá)雷妥尤單抗和患者血清中的其他內(nèi)源性M蛋白，以確定是否獲得完全緩解。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活
在接受本品治療的患者中報(bào)告了乙型肝炎病毒（HBV）再激活，其中包括數(shù)例致死病例。應(yīng)在所有患者開始本品治療前進(jìn)行HBV篩查。
對(duì)于HBV血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性的患者，應(yīng)在本品治療期間以及治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測HBV再激活的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的臨床指南管理患者。如有臨床指征，應(yīng)考慮咨詢肝炎疾病專家。
在本品治療期間發(fā)生HBV再激活的患者，應(yīng)暫停本品治療以及任何伴隨的類固醇和化療，并給予相應(yīng)治療。對(duì)于HBV再激活得到充分控制的患者，應(yīng)與有HBV治療專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生討論是否重新開始本品治療。
溶血癥
理論上有溶血的風(fēng)險(xiǎn)。將在臨床研究和上市后安全性數(shù)據(jù)中持續(xù)監(jiān)測該安全性信號(hào)。
輔料
本品5mL和20mL小瓶分別含0.4mmol和1.6mmol（9.3mg 和37.3mg）鈉。分別對(duì)應(yīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）建議成人每日鈉最大攝入量（2g）的0.46％和1.86％。
配伍禁忌
除了給藥方法中提及的藥品之外，本品不得與其他藥品混合使用。
對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響
本品對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力沒有影響或其影響可忽略不計(jì)。然而，有使用本品的患者報(bào)告疲乏，駕駛或機(jī)器操作時(shí)應(yīng)該考慮這一點(diǎn)。

育齡女性/避孕
育齡女性應(yīng)在達(dá)雷妥尤單抗治療期間以及停止達(dá)雷妥尤單抗治療后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。
妊娠
尚無評(píng)估達(dá)雷妥尤單抗妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)的人體或動(dòng)物數(shù)據(jù)。已知IgG1單克隆抗體在第一孕期之后可透過胎盤。因此，妊娠期間不得使用達(dá)雷妥尤單抗，除非認(rèn)為對(duì)母親的治療獲益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在使用本品期間妊娠，應(yīng)告知患者胎兒面臨的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
尚不清楚達(dá)雷妥尤單抗是否會(huì)分泌進(jìn)入人類或動(dòng)物乳汁。
母體IgG可分泌至人乳中，但由于其在胃腸道中降解而未被吸收，因而不會(huì)大量進(jìn)入新生兒和嬰兒的體循環(huán)。
尚不清楚達(dá)雷妥尤單抗對(duì)新生兒/嬰兒的影響。應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的獲益以及治療對(duì)母親的獲益后，再?zèng)Q定停止哺乳或終止本品治療。
生育力
尚無相關(guān)數(shù)據(jù)可以確定達(dá)雷妥尤單抗對(duì)男性或女性生育能力的潛在影響（見[毒理研究]）。

尚未進(jìn)行藥物相互作用研究。
作為IgG1κ單克隆抗體，腎排泄和肝酶介導(dǎo)的代謝并非達(dá)雷妥尤單抗的主要清除途徑。因而預(yù)計(jì)藥物代謝酶的變化不會(huì)影響達(dá)雷妥尤單抗的清除。由于對(duì)CD38獨(dú)特表位的高親和力，預(yù)計(jì)達(dá)雷妥尤單抗不會(huì)改變藥物代謝酶。
達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺、硼替佐米和地塞米松的臨床藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估表明，達(dá)雷妥尤單抗與這些小分子藥物之間沒有臨床相關(guān)的藥物間相互作用。
干擾間接抗球蛋白試驗(yàn)（間接Coombs試驗(yàn)）
達(dá)雷妥尤單抗可以結(jié)合RBC上的CD38并干擾相容性檢測，包括抗體篩查和交叉配型（見[注意事項(xiàng)]）。
干擾血清蛋白電泳和免疫固定電泳檢測
用于監(jiān)測疾病單克隆免疫球蛋白（M蛋白）的血清蛋白電泳（SPE）和免疫固定電泳（IFE）檢測，可以探測到達(dá)雷妥尤單抗。對(duì)于攜帶IgGκ骨髓瘤M蛋白的患者，這可能導(dǎo)致SPE和IFE試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性，從而影響根據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)完全緩解的初步評(píng)估。

藥理作用
CD38 為一種造/血細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和其它細(xì)胞及組織；CD38 具有多種功能，例如受體介導(dǎo)的粘附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及環(huán)化酶、水`解酶的活性調(diào)節(jié)。達(dá)雷妥尤單抗是一種能與 CD38 結(jié)合的 IgG1κ人源化單克隆抗體，可直接通過 Fc 介導(dǎo)的交聯(lián)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，也可通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解作用，抑制表達(dá) CD38 的腫瘤細(xì)胞的生長。達(dá)雷妥尤單抗可降低髓源性抑制細(xì)胞（CD38 MDSCs）、調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（CD38 Tregs）和 B 細(xì)胞（CD38 Bregs）水平。
NK 細(xì)胞表達(dá) CD38，對(duì)達(dá)雷妥尤單抗介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用敏感。達(dá)雷妥尤單抗給藥后，外周血和骨髓中的總 NK 細(xì)胞（CD16 CD56 ）和活化 NK 細(xì)胞（CD16 CD56dim）的絕對(duì)計(jì)數(shù)以及百分比可見降低。
達(dá)雷妥尤單抗為大分子蛋白，直接與離子通道相互作用的可能性較小。尚無非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示達(dá)雷妥尤單抗存在潛在的心室去極化延遲作用。
毒理研究
遺傳毒性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行遺傳毒性研究。
生殖毒性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生時(shí)可見骨密度降低，5 個(gè)月后可恢復(fù)。CD38 基因敲除動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，CD38 也參與了體液免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)（小鼠），母體-胎仔免疫耐受（小鼠） 和早期的胚胎發(fā)育（蛙）。
致癌性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行致癌性研究。

在接受達(dá)雷妥尤單抗 0.1 mg/kg-24 mg/kg 靜脈輸注的復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中評(píng)價(jià)了達(dá)雷妥尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。
在 1-24 mg/kg 的各隊(duì)列中，首次給藥后的藥物血清濃度峰值（Cmax）大致隨劑量增加而成比例增加，藥物的分布容積與初始分布至血漿房室中的容積一致。每周一次，末次輸注后，Cmax 增加的比例大于劑量增加的比例，這符合靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置。AUC 的增加比例高于劑量增加比例，清除率（CL）隨著劑量的增加而降低。這些觀察結(jié)果表明，在較高劑量下，CD38 趨于達(dá)到飽和之后，靶點(diǎn)結(jié)合清除的影響降至最低，達(dá)雷妥尤單抗的清除率因而接近內(nèi)源性 IgG1 的線性清除率。多次給藥后的清除率也降低，這可能與腫瘤負(fù)荷降低有關(guān)。
終末半衰期隨著劑量的增加和重復(fù)給藥而增加。首次給予 16 mg/kg 劑量后，估計(jì)達(dá)雷妥尤單抗的終末半衰期均值（標(biāo)準(zhǔn)差[SD]）為 9（4.3）天。達(dá)雷妥尤單抗 16 mg/kg 末次給藥后的終末半衰期估計(jì)值有所增加，但是數(shù)據(jù)不足無法可靠估算。根據(jù)群體 PK 的分析結(jié)果，與非特異性線性消除相關(guān)的半衰期均值（SD）約為 18（9）天；可以預(yù)期，該終末半衰期也是靶點(diǎn)介導(dǎo)的清除完全飽和后以及達(dá)雷妥尤單抗重復(fù)給藥后的半衰期。
采用推薦^的治療方案（劑量為 16 mg/kg），在每周給藥周期結(jié)束時(shí)，血清 Cmax 的均值（SD）為 915（410.3）μg/mL，約為首次輸注后的 2.9 倍。每周給藥周期結(jié)束時(shí)，給藥前血清（谷）濃度均值（SD）為 573（331.5）μg/mL。
開發(fā)了達(dá)雷妥尤單抗的群體 PK 模型，以描述達(dá)雷妥尤單抗的 PK 特征，并評(píng)估協(xié)變量對(duì)達(dá)雷妥尤單抗在多發(fā)性骨髓瘤患者中處置的影響。
基于臨床試驗(yàn)中 223 例接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的患者數(shù)據(jù)，群體 PK 分析結(jié)果表明，在按照每 4 周給藥進(jìn)入大約第 5 個(gè)月時(shí)（到第 21 次輸注時(shí)），達(dá)雷妥尤單抗血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時(shí) Cmax 與首次給藥后的 Cmax 比值的均值（SD） 為 1.6（0.5）。中央室分布容積均值（SD）為 56.98（18.07）mL/kg。
對(duì) 1401 例接受達(dá)雷妥尤單抗與不同藥物聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者另外進(jìn)行了三項(xiàng)群體 PK 分析（基于 GEN503、 MMY1001、 MMY3003、 MMY3004、MMY3007 和 MMY3008）。單藥治療和聯(lián)合治療后，達(dá)雷妥尤單抗的濃度-時(shí)間曲線相似。在聯(lián)合治療中，與線性清除率相關(guān)的終末半衰期估計(jì)值的均值為 15-23 天。
根據(jù)群體 PK 分析結(jié)果，體重被確定為是對(duì)達(dá)雷妥尤單抗清除率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)變量。因此，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者而言，根據(jù)體重給藥是一種適合的給藥策略。
此外，還進(jìn)行了建模和模擬，在 1309 例多發(fā)性骨髓瘤患者中，對(duì)推薦的達(dá)雷妥尤單抗給藥方案中首次給藥時(shí)分兩次給藥的方案和首次給藥時(shí)單次給藥方案之間的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較。模擬結(jié)果證實(shí)，除治療第 1 天的 PK 特征以外，首次給藥時(shí)分兩次給藥和首次給藥時(shí)單次給藥方案的 PK 特征幾乎相同。
在 22 例既往接受至少 2 線全身性治療方案失敗的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤中國受試者中評(píng)估了達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)特征（MMY1003），研究結(jié)果表明，達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)暴露量在中國受試者中與非中國受試者（GEN501 和 MMY1002）中基本相當(dāng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果同樣表明，在推薦的單藥給藥方案下，達(dá)雷妥尤單抗的模擬暴露量在中國受試者中與非中國受試者中基本一致。
在中國臨床研究 MMY3009 中，114 例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤中國患者的 PK 數(shù)據(jù)結(jié)果表明，達(dá)雷妥尤單抗與硼替佐米-地塞米松聯(lián)用時(shí)本品的血清藥物濃度與非中國受試者（全球臨床研究 MMY3004）基本相當(dāng)。
特殊人群
年齡和性別
基于群體 PK 分析結(jié)果，年齡（范圍：31-93 歲）對(duì)達(dá)雷妥尤單抗的 PK 無臨床意義的影響，其在較年輕患者（年齡 ＜ 65 歲，n = 515）中的暴露量與在較年長患者（年齡 65-75 歲，n = 562；年齡 ≥ 75 歲，n = 181）中的暴露量相似。
群體 PK 分析中，性別對(duì)達(dá)雷妥尤單抗暴露量的影響不具有臨床意義。
腎損害
尚未在腎損害受試者中開展達(dá)雷妥尤單抗的正式研究?；谝延械幕颊吣I功能數(shù)據(jù)，在接受達(dá)雷妥尤單抗治療的患者中進(jìn)行了群體 PK 分析，其中包括 381 例腎功能正常（肌酐清除率[CRCL] ≥ 90 mL/分）的患者，480 例輕度腎損害患者（CRCL＜90 且 ≥ 60 mL/分），376 例中度腎損害患者（CRCL＜60 且 ≥ 30 mL/分），20 例重度腎損害或終末期腎病患者（CRCL＜30 mL/分）。未觀察到腎損害患者和腎功能正?；颊叩倪_(dá)雷妥尤單抗暴露量存在有臨床意義的差異。
肝損害
尚未在肝損害受試者中開展達(dá)雷妥尤單抗的正式研究。由于 IgG1 分子如達(dá)雷妥尤單抗并非通過肝臟途徑代謝，因此肝功能改變不大可能影響達(dá)雷妥尤單抗消除。
在接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療或多種聯(lián)合治療的患者中進(jìn)行了四項(xiàng)群體 PK 分析，包括 1404 例肝功能正常的患者（總膽紅素[TB]和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST] ≤ 正常上限[ULN]），189 例輕度肝損害（TB 為 ULN 的 1.0-1.5 倍或 AST＞ULN）患者和 8 例中度（TB＞ULN 的 1.5-3.0 倍；n = 7）或重度（TB＞ULN 的 3.0 倍；n = 1）肝損害患者。未觀察到肝損害和肝功能正?；颊唛g的達(dá)雷妥尤單抗暴露量存在具有臨床意義的差異。
人種
根據(jù)在接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療或多種聯(lián)合治療的患者中進(jìn)行的四項(xiàng)群體 PK 分析結(jié)果，達(dá)雷妥尤單抗在白人（n = 1371）和非白人（n = 242）受試者中的暴露量相似。
達(dá)到Cmax時(shí)，線性混合PK-PD分析表明QTc間期均值沒有出現(xiàn)大幅增加（即大于20ms）。