愛(ài)寧達(dá)（吡美莫司乳膏） 1％:15g/支

一項(xiàng)為期2年的大鼠經(jīng)皮給藥致癌性試驗(yàn)中，使用1％吡美莫司乳膏劑量達(dá)到實(shí)際應(yīng)用最高劑量110mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀察到皮膚或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC0-24h為125ng.h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，達(dá)到最大劑量12mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀察到皮膚或其他器官腫瘤發(fā)生率增加。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為1040ng.h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察言觀色到兒童患者最大暴露量的27倍)。 在使用1％吡美莫司乳膏的裸鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，最大劑量達(dá)到30mg/㎡/天時(shí)，與賦形劑處理的動(dòng)物相比，沒(méi)有觀察到光化致癌作用。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為2100ng.h/ml（相當(dāng)于臨床度驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的55倍）。 在小鼠口服致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)到135mg/㎡/天時(shí)，與對(duì)照組相比，淋巴瘤發(fā)生率增加了13％，被認(rèn)為與免疫抑制作用有關(guān)。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為982ng.h.ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的258倍）。劑量為45mg/㎡/天，相應(yīng)的平均AUC0-24h為5059ng.h/ml時(shí)（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的133倍），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響或淋巴瘤發(fā)生。 在大鼠口服致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)到110mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀察到致癌作用。該劑量超過(guò)了最大耐受劑量，其相應(yīng)的平均AUC0-24h為1550ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的41倍）。 在為期39周的猴口服毒性試驗(yàn)中，以15mg/kg/天的劑量開(kāi)始給藥時(shí)，觀察到了劑量相關(guān)的IRLD（免疫抑制相關(guān)的淋巴增生障礙）。IRLD與淋巴陷病毒（LCV）和其他機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。該劑量水平相應(yīng)的平均AUC0-24h為1193ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的劑量水平，相應(yīng)的平均AUC0-24h為3945ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的104倍），出現(xiàn)了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進(jìn)食和體重減少、繼發(fā)于藥物相關(guān)免疫抑制作用病理改變。停止給藥后，可觀察到動(dòng)物康復(fù)和/或至少部分病癥逆轉(zhuǎn)。

臨床數(shù)據(jù)在包括嬰兒（≥3個(gè)月）、兒童、青少年和成人在內(nèi)的2000多名受試者進(jìn)行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)吡美莫司乳膏進(jìn)行了有效性和安全性評(píng)價(jià)。其中，吡美莫司乳膏治療組1500多例患者，對(duì)照組500多例，用吡美莫司乳膏的賦形劑和/或外用皮質(zhì)類固醇激素。短期（急性）治療兒童和青少年，進(jìn)行了兩個(gè)為期6周的賦形劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，受試兒科病人403名，年齡2-17歲?；颊咄庥眠撩滥救楦嗝咳諆纱巍身?xiàng)研究的數(shù)據(jù)匯總。嬰兒：進(jìn)行了一項(xiàng)類似的為期6周的臨床試驗(yàn)，參加病人數(shù)186名，年齡3-23個(gè)月。在這三項(xiàng)為期6周的試驗(yàn)中終點(diǎn)的有效性結(jié)果： 兒童和青少年 嬰幼兒終點(diǎn) 標(biāo)準(zhǔn) Elidel 1％乳膏 賦形劑P值（N=267）（N=136） Elidel 1％ 乳膏 賦形劑 P值（N=123） （N=63）IGA*IGA*搔癢EASI*EASI* 清除或近乎清除改善2無(wú)或輕微無(wú)或輕微全身（平均百分比變化）3頭/頸（平均百分比變化）3 34.8％ 18.4％ ＜0.00159.9％ 33％ 未做56.6％ 33.8％ ＜0.001-43.6 -0.7 ＜0.001-61.1 0.6 ＜0.001 54.5％ 23.8％ ＜0.00168％ 40％ 未做72.4％ 33.3 ＜0.001-61.8 7.35 ＜0.001-74.0 31.48 ＜0.001附表說(shuō)明：*IGA研究者總體評(píng)估*EASI濕疹面積嚴(yán)重度指數(shù)：臨床體征（紅斑、浸潤(rùn)、抓痕、苔蘚化）和受累皮膚面積的平均百分比變化。1、P值（CMH檢驗(yàn)）2、改善=IGA值比基線值低3、P值的計(jì)算基于第43天（研究終點(diǎn)）時(shí)EASI的ANCOVA模型數(shù)據(jù)，并以EASI基線值（第一天）為共變量，以研究中心和治療差異為影響因素。在治療的第1周，44％的兒童和青少年及70％的嬰兒瘙癢癥狀有時(shí)顯改善。成人：對(duì)患有中度至重度異位性皮炎的成年病人，吡美莫司乳膏短期治療（3周）的療效不及0.1％倍他米松-17-戊酸酯。長(zhǎng)期治療：進(jìn)行了兩項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)713名患有異位性皮炎的兒童和青少年（2-17歲251名嬰兒（3-23個(gè)月）進(jìn)行了長(zhǎng)期療效的研究。吡美莫司乳膏作為基礎(chǔ)治療藥物。為了預(yù)防病情加劇，患者一出現(xiàn)瘙癢和皮膚發(fā)紅的癥狀，就應(yīng)開(kāi)始使用吡美莫司乳膏。只有病情太嚴(yán)重，用吡美莫司乳膏不能控制時(shí)，才開(kāi)始局部使用中效皮質(zhì)類固醇治療，即停用吡美莫司乳膏。為保持雙盲，對(duì)照組采用吡美莫司乳膏賦形劑。兩項(xiàng)研究均顯示，吡美莫司乳膏明顯降低病情加重的發(fā)生率（P＜0. 001）；在所有的次要評(píng)估指標(biāo)中（濕疹面積嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）、研究者總體評(píng)估（IGA）、受試者評(píng)估），吡美莫司乳膏都顯示了優(yōu)越的臨床有效性。吡美莫司乳膏治療一周內(nèi)即可控制瘙癢。較多的使用吡美莫司乳膏的病人完成了6個(gè)月和12個(gè)月的治療而沒(méi)有病情加劇，其中完成6個(gè)月的治療的病人中，兒童：吡美莫司乳膏組為61％，對(duì)照組為34％；嬰兒：吡美莫司乳膏組為70％，對(duì)照組為33％；完成12個(gè)月治療的病人中，兒童：吡美莫司乳膏組為51％，對(duì)照組為28％；嬰兒：吡美莫司乳膏組為57％，對(duì)照組為28％。吡美莫司乳膏對(duì)局部用皮質(zhì)類固醇有“節(jié)約效應(yīng)”；更多的使用吡美莫司乳膏治療的患者12個(gè)月沒(méi)有再使用皮質(zhì)類固醇激素（兒童：吡美莫司乳膏組64％，對(duì)照組35％）。吡美莫司乳膏的療效持久。一個(gè)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、平行、賦形劑對(duì)照試驗(yàn)、以類似的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)192名患有中度至重度異位性皮炎的成人患者進(jìn)行了研究。24周的治療期中，局部用皮質(zhì)類固醇的天數(shù)占吡美莫司乳膏治療組的總治療天婁的14.2±24.2％，而在對(duì)照組，此比例為37.2±34.6％（P＜0.001）。吡美莫司乳膏治療組中50.0％的病人沒(méi)有病情加劇，而對(duì)照組為24.0％。一項(xiàng)對(duì)患有中度至重度異位性皮炎的成人患者進(jìn)行的為期一年的雙盲對(duì)照研究，對(duì)吡美莫司乳膏和0.1％曲安奈德乳膏加1％醋酸氫化可的松乳膏（用于面部、頸部和擦破的部位）的療效進(jìn)行了比較。吡美莫司乳膏和外用皮質(zhì)類固醇的使用均不受限制。對(duì)照組一半的病人接受局部用皮質(zhì)類固醇激素治療的天數(shù)達(dá)研究天數(shù)的95％以上。對(duì)患有中度至重度異位性皮炎的成人，吡美莫司乳膏的長(zhǎng)期治療（52周）的療效不及.1％曲安奈德乳膏（用于軀干和四肢）加1％醋酸氫化可的松乳膏（用于面部、頸部和擦破的部位）。長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)為期一年。尚沒(méi)有一年以上的治療臨床資料。尚無(wú)每日用藥多于兩次的研究。特別研究：耐受性研究顯示吡美莫司乳膏沒(méi)有接觸致敏性，光毒性或光敏性，也沒(méi)有顯示任何累積刺激性。與中效和強(qiáng)效局部用類固醇（0.1％倍他米松-17-戊酸酯乳膏，0.1％曲安奈德乳膏）和賦形劑相比，吡美莫司乳膏的致皮膚萎縮性在16名接受治療的健康志愿者中進(jìn)行了測(cè)試，兩個(gè)局部用皮質(zhì)類固醇經(jīng)超聲檢查顯示，均明顯降低皮膚厚度，而與之相比，吡美莫司乳膏和賦形劑均不導(dǎo)致皮膚厚度下降。上市后經(jīng)驗(yàn)：大規(guī)模的產(chǎn)品上市后臨床觀察顯示本品并不增加惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性。在臨床試驗(yàn)中使用本品進(jìn)行治療的患者的惡性腫瘤的發(fā)生率低于用賦形劑和/或外用皮質(zhì)激素。而自發(fā)性報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，沒(méi)有證據(jù)顯示使用本品的患者和普通人群相比，惡性腫瘤的發(fā)生率會(huì)增加。截止到2005年5月，在超過(guò)580萬(wàn)應(yīng)用吡美莫司乳膏治療的患者中共收到28例惡性腫瘤（14例為淋巴瘤，8例為皮膚惡性腫瘤，6例為其他不同種類的惡性腫瘤）病例報(bào)告。但是考慮外用本品極低的系統(tǒng)吸收和尚無(wú)本品干擾正常免疫系統(tǒng)的證據(jù)，惡性腫瘤的發(fā)生和本品的相關(guān)性尚不能確立。

1.成人的吸收情況 對(duì)12名患有異位性皮炎的病人（成人）進(jìn)行了吡美莫司系統(tǒng)吸收情況的研究，患者每日使用吡美莫司乳膏兩次，為期3周。受累皮膚面積（BSA）范圍為15—59％。77.5％的吡美莫司血藥濃度低于0.5ng/ml，99.8％的吡美莫司血藥濃度低于1ng/ml。僅見(jiàn)于在一名患者吡美莫司的最高血濃度為1.4ng/ml。 40名成人患者使用吡美莫司乳膏治療1年，基線狀態(tài)時(shí)受累皮膚面積為14-62％，98％的患者吡美莫司血濃度低于0.5ng/ml。測(cè)得的最高血濃度為0.8ng/ml，僅見(jiàn)于治療第6同的兩名患者。此后，在12個(gè)月的治療中，任何一名患者的血濃度都沒(méi)有升高。在8名成人異位性皮炎患者中對(duì)AUC水平進(jìn)行了定量，AUC（0-12小時(shí)）的值為2.5-11.4ng.h/ml。 2.兒童的吸收情況 在58名年齡為3個(gè)月至14歲的兒科病人中進(jìn)行了吡美莫司的系統(tǒng)吸收情況的研究，患者受累皮膚面積為10-92％，使用吡美莫司乳膏，每日兩次，為期3周，其中5名患者因而治療達(dá)1年。 在此組患者中，吡美莫司血濃度持續(xù)較低，且與皮疹的面積或治療時(shí)間無(wú)關(guān)。血藥濃度變化范圍與成人患者相似。大約60％的血液樣本低于0.5ng/ml，97％的血液樣本低于2ng/ml。最高的血濃度為2.0ng/ml，出現(xiàn)在兩名兒童患者，年齡為8個(gè)月至14歲。 在嬰兒（年齡為3-23個(gè)月），所觀察到的最高的血濃度為2.6ng/ml，僅見(jiàn)于一名患者。在5名治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年的兒童中，血藥濃度持續(xù)較低（最高的血濃度為1.94ng/ml，僅見(jiàn)于一名患者）。在12個(gè)月的治療期間，每個(gè)患者的血藥濃度都沒(méi)有升高。 8名年齡為2-14歲的患者，AUC（0-12）小時(shí)范圍為5.4-18.8ng.h/ml。AUC變化范圍在受累面積小于40％的患者和受累面積大于等于40％的患者相當(dāng)。在臨床藥理學(xué)研究中，治療的最大表面積為92％。在三期臨床試驗(yàn)中治療的最大體積至100％。

吡美莫司乳膏應(yīng)由對(duì)異位性皮炎局部用藥治療有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)具處方。 臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果支持吡美莫司乳膏用于長(zhǎng)期間歇治療可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。 如果用藥6周后病情仍然沒(méi)有緩解，或疾病有加重，應(yīng)停用吡美莫司乳膏，并考慮采用其它治療方法。 成人患者 在受累皮膚局部涂一薄層吡美莫司乳膏，每日兩次，輕柔地充分涂擦患處。每處受累皮膚都應(yīng)上藥，直至皮疹消退，方可停藥。 吡美莫司乳膏右用于全身皮膚的任何皮膚部位，包括頭面部、頸部和擦破的部位，但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包療法（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 在長(zhǎng)期應(yīng)用吡美莫司乳膏治療異位性皮炎（濕疹）時(shí)，應(yīng)在癥狀和體征一出現(xiàn)時(shí)即用吡美莫司乳膏，以預(yù)防病情加劇。吡美莫司乳膏應(yīng)每日外用兩次直到癥狀和體征消失。停藥后若癥狀和體征再次出現(xiàn)，應(yīng)立即重新使用吡美莫司乳膏，以預(yù)防病情加重。 應(yīng)用吡美莫司乳膏后，可立即使用潤(rùn)膚劑。由于吡美莫司乳膏吸收量很少，對(duì)每日用藥量、用藥面積或治療持續(xù)時(shí)間沒(méi)有限制。 兒童患者 兒童（2-11）歲和青春期患者（12-17）歲的用藥劑量和方法與成人相同。 在有進(jìn)一步的相關(guān)資料支持前，2歲以下兒童不建議用吡美莫司乳膏治療。 老人患者 異位性皮炎（濕疹）很少發(fā)生于65歲及65歲以上的患者。在吡美莫司乳膏臨床中，這個(gè)年齡組的患者數(shù)量不夠多，尚不能確定他們的治療反應(yīng)是否與年輕患者相同。

最常見(jiàn)的不良事件是局部用藥反應(yīng)，研究報(bào)告顯示，吡美莫司乳膏治療組的發(fā)生率為19％的患者，對(duì)照組為16％。不良反應(yīng)通常發(fā)生于治療早期，一般為輕度或中度。持續(xù)時(shí)間短。 發(fā)生率估計(jì)：很常見(jiàn)（≥1/100，＜1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1，000，＜1/100；少見(jiàn)（≥1/10，000，＜1/1.000）；非常少見(jiàn)（＜1/10.000，包括個(gè)案報(bào)告） ----很常見(jiàn)：用藥部位燒灼感。 -----常見(jiàn)：用藥局部反應(yīng)（刺激、搔癢和紅斑），皮膚感染（毛囊炎）。 -----不常見(jiàn)：癤、膿皰瘡、單純皰疹、帶狀皰疹、單純皰疹皮炎（皰疹樣濕疹）、傳染性軟疣、皮膚乳頭狀瘤、用藥局部不適，如皮疹、疼痛、麻木、脫屑、干燥、水腫和病情加重。 使用本品的患者，罕見(jiàn)出現(xiàn)酒精不耐受的報(bào)道。大多數(shù)情況，飲酒后短暫出現(xiàn)臉紅，皮疹、灼熱、瘙癢或者腫脹。 使用本品的患者，罕見(jiàn)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)（例如：皮疹、蕁麻疹、血管性水腫）和皮膚色素異常（例如：色素沉著不足，色素沉著過(guò)度）的報(bào)道。極罕見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。

吡美莫司乳膏長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性尚未確立。 使用局部神經(jīng)鈣蛋白抑制劑包括吡美莫司乳膏治療的患者，罕見(jiàn)出現(xiàn)惡性腫瘤（例如皮膚和淋巴瘤）的報(bào)道。但其與使用本品的因果關(guān)系尚未確立。 吡美莫司乳膏不能用于急性皮膚病毒感染部位（單純皰疹、水痘）。 吡美莫司乳膏對(duì)于臨床治療中的異位性皮炎治療的療效和安全性尚未得到評(píng)價(jià)，因此在用吡美莫司乳膏進(jìn)行治療前，應(yīng)清除治療部位的感染灶。 異位性皮炎的患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹），吡美莫司乳膏治療可能導(dǎo)致皮膚單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹（表現(xiàn)為水皰和糜爛快速播散）發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。當(dāng)出現(xiàn)皮膚單純皰疹病毒感染時(shí)，應(yīng)暫時(shí)中止在感染部位使用吡美莫司乳膏，待病毒感染清除后方可重新使用。 與賦形劑組相比，盡管用吡美莫司乳膏治療的患者皮膚細(xì)菌感染率較低，但是在吡美莫司乳膏治療期間嚴(yán)重異位性皮炎的患者的皮膚細(xì)菌感染（膿皰瘡）的發(fā)生率有所增加。 用吡美莫司乳膏治療時(shí)在用藥局部會(huì)發(fā)生輕度和一過(guò)性反應(yīng)，如發(fā)熱和/或燒灼感。如果用藥局部反應(yīng)嚴(yán)重，則應(yīng)重新評(píng)價(jià)治療的危險(xiǎn)/受益比。 應(yīng)避免藥物接觸眼睛和粘膜。如果不慎用于這些部位，應(yīng)徹底擦去乳膏，并/或用水沖洗。 尚無(wú)吡美莫司乳膏用于封包療法的研究。不推薦采用封包療法。 由于尚沒(méi)有有關(guān)吡美莫司乳膏治療紅皮病患者的安全性報(bào)告，對(duì)這些患者不推薦采用本藥物進(jìn)行治療。 尚沒(méi)有吡美莫司乳膏治療內(nèi)塞頓綜合征（Netherton‘s syndrome）的研究。鑒于有可能增加吡美莫司的系統(tǒng)吸收，因此不推薦將吡美莫司乳膏用于治療內(nèi)塞頓綜合征（Netherton‘s syndrome）。 尚沒(méi)有在免疫受損患者和皮膚惡性腫瘤患者應(yīng)用吡美莫司乳膏的臨床研究，沒(méi)有資料支持該藥可用于這些患者。 吡美莫司乳膏對(duì)皮膚局部免疫受損患者和皮膚惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期作用尚不明確，因此本品不能用于可能存在惡性腫瘤或癌前病變的皮膚部位。 本品國(guó)外上市前后超過(guò)500萬(wàn)應(yīng)用吡美莫司乳膏治療的患者中共收到28例惡性腫瘤（14例為淋巴瘤，8例為皮膚惡性腫瘤，6例為其他不同種類的惡性腫瘤）病例報(bào)告。但其與使用本品的因果關(guān)系尚不明確。 臨床試驗(yàn)中，使用吡美莫司乳膏治療的1544例患者，共報(bào)告了14例淋巴腺病例（0.9％）。通常這些病例與感染有關(guān)，并且在采用正確的抗生素治療后能夠痊愈。這14例病例，絕大多數(shù)有明確病因，或者確認(rèn)能夠痊愈。對(duì)使用吡美莫司乳膏出現(xiàn)淋巴腺病的患者，應(yīng)該研究其出現(xiàn)淋巴腺病的病因。如果沒(méi)有明確的病因，或者出現(xiàn)急性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)該停止使用本品。應(yīng)留意出現(xiàn)淋巴腺病的患者，以保證其能夠痊愈。 在治療過(guò)程中，即使沒(méi)有在皮膚上涂抹本品，患者也應(yīng)盡可能減少或避免自然或人工日曬。吡美莫司乳膏對(duì)皮膚紫外線損傷反應(yīng)的潛在效果尚不明確。 吡美莫司乳膏含有十六烷基乙醇和硬脂?；掖?，該成份可引起局部皮膚反應(yīng)。吡美莫司乳膏也含有丙二醇，可引起皮膚刺激。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響 吡美莫司對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚不明確。 使用指導(dǎo) 吡美莫司乳膏可與潤(rùn)膚劑合用（見(jiàn)用法用量）。

對(duì)吡美莫司乳膏和其他藥物可能存在的相互作用還沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)地評(píng)價(jià)。吡美莫司全部通過(guò)細(xì)胞色素酶P450 3A4代謝。由于外用時(shí)吸收很少。（見(jiàn)[藥物代動(dòng)力學(xué)]）。目前資料顯示吡美莫司乳膏可與抗生素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇激素（口服/鼻腔給藥/吸入）合用。由于吸收很少，不可能發(fā)生吡美莫司乳膏與系統(tǒng)性接種疫苗之間的相互作用。不過(guò)還未對(duì)這種相互作用進(jìn)行研究。因此，受累皮膚面積大的患者，建議在非治療期進(jìn)行疫苗接種。對(duì)于與其他外用抗炎制劑（包括皮質(zhì)類固醇激素）聯(lián)合用藥尚未進(jìn)行研究，因此吡美莫司乳膏不應(yīng)與外用的皮質(zhì)類固醇和其它抗炎制劑合用。還沒(méi)有吡美莫司乳膏與異位性濕疹的免疫抑制療法（如UVB、UVA、PUVA、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素（A）聯(lián)合應(yīng)用方面的經(jīng)驗(yàn)。吡美莫司乳膏在動(dòng)物沒(méi)有光致癌性（見(jiàn)“臨床前安全性資料”）。然而由于尚不知道在人體的情況，因此在用吡美莫司乳膏治療期間，應(yīng)避免皮膚過(guò)度光暴露，包括日光、PUVA、UVA或UVB治療。