優(yōu)赫得（注射用德曲妥珠單抗） 100mg*1瓶

本品用于靜脈給藥。必須由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員復溶和稀釋，通過靜脈輸注給藥。本品不得以靜脈推注或快速靜脈注射方式給藥。
應(yīng)使用5％葡萄糖溶液稀釋本品。不得使用氯化鈉溶液進行復溶或稀釋，因為其可能會導致顆粒形成（參見用法用量中的“使用、處理和處置的特殊說明”）。
為了防止用藥錯誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
不得使用曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗代替本品。
接受本品治療的患者應(yīng)有經(jīng)記錄的HER2陽性腫瘤狀態(tài)，即定義為免疫組織化學（IHC）評分3 ，或原位雜交（ISH）或熒光原位雜交（FISH）法測定的比值≥ 2.0。HER2檢測必須在專業(yè)實驗室進行，以確保結(jié)果的可靠性。
預防用藥
本品具有致吐性（參見不良反應(yīng)），包括遲發(fā)性惡心和/或嘔吐。在每次使用本品前，患者應(yīng)預先使用兩種或三種藥物組合（例如，地塞米松與 5-HT3受體拮抗劑和/或NK1受體拮抗劑，以及其他適用的藥物），用于預防化療引起的惡心和嘔吐。
給藥方案
本品推薦劑量為5.4 mg/kg，采用靜脈輸注給藥，每3周一次（每周期21天），直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。
初始給藥劑量應(yīng)為90分鐘靜脈輸注。如果既往輸注時的耐受性良好，則本品的后續(xù)劑量可采用30分鐘輸注給藥。
如果患者出現(xiàn)輸液相關(guān)癥狀，應(yīng)減慢本品的輸注速率或中斷給藥。出現(xiàn)嚴重輸液反應(yīng)時，應(yīng)永久停用本品。
劑量調(diào)整
根據(jù)表1和2中的指導進行劑量調(diào)整。
對不良反應(yīng)的管理可能需要暫時中斷給藥、降低劑量或終止本品治療。
降低劑量后，不應(yīng)再增加本品劑量。
根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準5.0版（NCI-CTCAE v.5.0）進行毒性分級。
給藥延遲或遺漏
如果計劃給藥出現(xiàn)延遲或遺漏，應(yīng)盡快給藥，無需等到下一個計劃周期。同時應(yīng)調(diào)整給藥時間表，確保兩次給藥間隔為3周。應(yīng)以患者最近一次輸注時可耐受的劑量和速率進行輸注。
特殊人群
兒童用藥
尚未確立本品在兒童和18歲以下的青少年中的安全性和有效性。尚無可用數(shù)據(jù)。
老年用藥
65歲及以上老年患者無需調(diào)整本品劑量。針對75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。（參見老年用藥）
腎功能損害患者
輕度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60且＜90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且＜60 mL/min）腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者無可用數(shù)據(jù)。在中度腎功能損害患者中觀察到導致治療終止發(fā)生率增加的1級和2級ILD/非感染性肺炎的發(fā)生率較高。應(yīng)密切監(jiān)測中度或重度腎功能損害患者（參見注意事項）。
肝功能損害患者
無論天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）值如何，總膽紅素≤1.5倍正常上限（ULN）的患者無需調(diào)整劑量。由于數(shù)據(jù)不足，因此無法確定總膽紅素>1.5倍ULN（無論AST值如何）患者是否需要調(diào)整劑量；因此，應(yīng)密切監(jiān)測這些患者。
使用、處理和處置的特殊說明
為了防止用藥錯誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
應(yīng)采用適當?shù)某绦蛑苽渲委熕幬?。?yīng)采用適當?shù)臒o菌技術(shù)進行以下復溶和稀釋程序。
復溶
? 復溶后立即進行稀釋。
? 全劑量可能需要一瓶以上的藥物。計算所需的劑量（mg）和本品復溶溶液總體積，以及所需的本品瓶數(shù)。
? 使用無菌注射器將5 mL無菌注射用水緩慢注入100mg西林瓶中進行復溶，制得最終濃度為20 mg/mL的溶液。
? 輕輕旋轉(zhuǎn)西林瓶直至完全溶解。不得振搖。
? 如未立即使用，復溶后的本品的西林瓶可在2-8℃冰箱中避光保存不可超過24小時。切勿冷凍。
? 復溶制劑不含防腐劑，僅供一次性使用。
稀釋
? 使用無菌注射器從西林瓶中取出計算出的量。檢查復溶溶液是否有顆粒和變色。溶液應(yīng)清澈無色至淺黃色。如果觀察到可見顆粒或溶液混濁或變色，請勿使用。
? 將計算過體積的復溶的本品加入到含有100mL 5％葡萄糖溶液的輸液袋中進行稀釋。不得使用氯化鈉溶液。建議使用由聚氯乙烯或聚烯烴（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的輸液袋。
? 輕輕翻轉(zhuǎn)輸液袋以充分混合溶液。請勿振搖。
? 包裹輸液袋以避光。
? 如未立即使用，在室溫下最長放置4小時（包括制備和輸注）或在2-8℃冰箱中最長放置24小時，請避光保存。切勿冷凍。
? 丟棄西林瓶中所有未使用的部分。
給藥
? 如果已制備的輸注液貯藏于冰箱中（2-8℃），那么建議給藥前將輸注液取出并在避光條件下平衡至室溫。
? 僅可使用0.20或0.22μm的管內(nèi)聚醚砜（PES）或聚砜（PS）濾器，靜脈輸注本品。不得通過靜脈推注給藥或快速靜脈注射方式給藥。
? 輸液袋需要避光保存。
? 不得將本品與其他藥物混合，或通過同一靜脈輸液管給予其他藥物。
處置
復溶藥品不含防腐劑，僅供一次使用。
丟棄藥瓶中剩余的未使用部分。

由于臨床試驗是在不同患者人群和不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，可能也無法反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
目前已經(jīng)在多種腫瘤類型的臨床研究中，對1219名至少接受一劑本品（5.4 mg/kg及以上）的患者進行了匯總分析，評價了該產(chǎn)品的安全性。該匯總?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時間為7.7個月（范圍：0.7至41.0個月）。最常見的不良反應(yīng)(≥20％)是惡心（73.7％）、疲乏（58.2％）、食欲減退（43.8％）、嘔吐（42.5％）、中性粒細胞減少癥（39.0％）、貧血（38.2％）、脫發(fā)（36.8％）、便秘（33.1％）、腹瀉（33.1％）、血小板減少癥（27.3％）、白細胞減少癥（26.8％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（24.4％）和肌肉骨骼痛（22.5％）。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
DESTINY-Breast03
在DESTINY-Breast03研究中，在至少接受一劑本品5.4 mg/kg治療的257例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中評價了本品的安全性（參見臨床試驗）。本品通過靜脈輸注給藥，每3周一次。接受本品治療的患者的中位治療持續(xù)時間為14個月（范圍：0.7至30個月），接受恩美曲妥珠單抗治療的患者的中位治療持續(xù)時間為7個月（范圍：0.7至25個月）。
在接受本品治療的患者中，有19％的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。在>1％使用本品治療的患者中發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)為嘔吐、間質(zhì)性肺疾病、感染性肺炎、發(fā)熱和尿路感染。0.8％的患者因不良反應(yīng)死亡，包括COVID-19和猝死（各1例患者）。
14％的患者永久停用本品，其中ILD/非感染性肺炎占8％。在使用本品治療的患者中，有44％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥。與中斷給藥相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（>2％）為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染性肺炎、惡心、疲乏和ILD/非感染性肺炎。在使用本品治療的患者中有21％的患者降低了劑量。與劑量降低相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（>2％）為惡心、中性粒細胞減少癥和疲乏。
包括實驗室檢查異常在內(nèi)的最常見不良反應(yīng)（≥20％）如下：惡心、白細胞計數(shù)降低、中性粒細胞計數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血紅蛋白減少、淋巴細胞計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血小板計數(shù)降低、疲乏、嘔吐、血堿性磷酸酶升高、脫發(fā)、低鉀血癥、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、食欲減退、頭痛、呼吸道感染、腹痛、血膽紅素升高和口腔黏膜炎。
在中國亞組患者中觀察到的安全性特征與總體人群的安全性特征大體相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
表3和表4總結(jié)了在DESTINY-Breast03中觀察到的常見不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。
表3：DESTINY-Breast03研究中使用本品治療的患者發(fā)生的常見不良反應(yīng)（所有等級：≥10％或3-4級：≥2％）
使用NCI CTCAE第5.0版對事件進行分級。
a 包括腹痛、腹部不適、下腹痛和上腹痛。
b 包括口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口腔潰瘍、口腔黏膜糜爛和口腔粘膜發(fā)疹。
c 包括：疲乏、乏力、不適和困倦。
d 包括：貧血、血紅蛋白減少和紅細胞計數(shù)降低。
e 該3級事件由研究者報告。根據(jù)NCI CTCAE V.5.0，脫發(fā)的最高NCI CTCAE等級為2級。
f 包括：背痛、肌痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痙攣、骨痛、頸痛、胸部肌肉骨骼疼痛和肢體不適。
g 包括：呼吸道感染、下呼吸道和上呼吸道感染、感染性肺炎、流行性感冒、流感樣疾病、病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和呼吸道合胞病毒感染。
h 對于本品，間質(zhì)性肺疾病包括被判定為ILD的以下事件：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、機化性肺炎、感染性肺炎和肺部腫塊。對于恩美曲妥珠單抗：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、機化性肺炎和肺栓塞。
i 包括：頭痛和偏頭痛。
j 包括周圍神經(jīng)病：外周感覺神經(jīng)病和感覺異常。
本品治療組在少于10％的患者中報告的其他臨床相關(guān)不良反應(yīng)為：
? 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。汉粑щy（8％）
? 皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢（8％）和皮膚色素沉著過度（6％）[包括：皮膚色素沉著過度、皮膚變色和色素沉著障礙]
? 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：味覺倒錯（6％）
? 代謝及營養(yǎng)類疾?。好撍?.3％）
? 眼器官疾?。阂曃锬：?.5％）
? 心臟器官疾病：無癥狀左心室射血分數(shù)降低（2.7％）（參見注意事項）
? 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：輸液相關(guān)反應(yīng)（2.3％）[包括：超敏反應(yīng)和輸液相關(guān)反應(yīng)]
? 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喊l(fā)熱性中性粒細胞減少癥（0.8％）
?
表4：DESTINY-Breast03患者中的特定實驗室檢查異常
根據(jù)實驗室檢查值相對于基線惡化的患者人數(shù)計算百分比，將具有基線值和治療后測量值的患者人數(shù)作為分母。
根據(jù)NCI CTCAE V.5.0進行分級的實驗室檢查異常的發(fā)生率。
DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101
在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101（NCT02564900）中至少接受一劑本品(5.4 mg/kg)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的234例患者匯總分析中，評價了本品的安全性。本品通過靜脈輸注給藥，每3周一次。中位治療持續(xù)時間為7個月（范圍：0.7至31個月）。
在匯總的234例患者中，中位年齡為56歲（范圍：28至96歲），74％ <65歲，99.6％為女性，大多數(shù)為白人（51％）或亞洲人（42％）。基線時，58％患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0，42％患者的ECOG體能狀態(tài)評分為1。94％的患者有內(nèi)臟疾病，31％的患者有骨轉(zhuǎn)移，13％的患者有腦轉(zhuǎn)移。
在接受本品治療的患者中，有20％的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。在>1％使用本品治療的患者中發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺疾病、感染性肺炎、嘔吐、惡心、蜂窩織炎、低鉀血癥和腸梗阻。4.3％的患者因不良反應(yīng)死亡，包括間質(zhì)性肺疾?。?.6％）、及各有1例患者（0.4％）發(fā)生以下事件：急性肝衰竭/急性腎損傷、全身狀況惡化、感染性肺炎和出血性休克。
9％的患者永久停用本品，其中ILD占6％。在使用本品治療的患者中，有33％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥。與劑量中斷相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（>2％）為中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、白細胞減少癥、上呼吸道感染、疲乏、惡心和ILD。在使用本品治療的患者中，劑量降低的患者占18％。與劑量降低相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（>2％）為疲乏、惡心和中性粒細胞減少癥。
包括實驗室檢查異常在內(nèi)的最常見不良反應(yīng)（≥20％）如下：惡心、白細胞計數(shù)降低、血紅蛋白減少、中性粒細胞計數(shù)降低、疲乏、嘔吐、脫發(fā)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血小板計數(shù)降低、便秘、食欲減退、腹瀉、低鉀血癥和咳嗽。
表5和表6總結(jié)了在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101中接受本品治療的患者中觀察到的常見不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。
表5：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中患者的常見不良反應(yīng)（所有等級≥10％；或者3或4級≥2％）
使用NCI CTCAE第4.03版對事件進行分級。
a 包括：腹部不適、胃腸痛、腹痛、下腹痛和上腹痛。
b 包括：口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口腔潰瘍、口腔黏膜糜爛和口腔粘膜水皰。1例1級阿弗他潰瘍事件未納入口腔黏膜炎分組術(shù)語的總結(jié)中（來自DESTINY-Breast01）。
c 包括：疲乏和乏力。
d 該3級事件由研究者報告。根據(jù)NCI CTCAE V.4.03，脫發(fā)的最高NCI CTCAE等級為2級。
e 包括：皮疹、膿皰疹和斑丘疹。
f 包括：貧血、血紅蛋白減少、血細胞比容降低和紅細胞計數(shù)降低。
g 間質(zhì)性肺疾病包括被判定為ILD的事件：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、呼吸衰竭、機化性肺炎、急性呼吸衰竭、肺侵潤、淋巴管炎和肺泡炎。
h 所有事件均有致命結(jié)局（n=6）。
i 包括：頭痛、竇性頭痛和偏頭痛。
j 包括：流行性感冒、流感樣疾病和上呼吸道感染。
k 該4級事件由研究者報告。根據(jù)NCI CTCAE V.4.03，干眼的最高NCI CTCAE等級為3級。
本品治療組在少于10％的患者中報告的其他臨床相關(guān)不良反應(yīng)：
? 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：輸液相關(guān)反應(yīng)（2.6％）
? 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喊l(fā)熱性中性粒細胞減少癥（1.7％）
表6：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中接受本品治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的特定實驗室檢查異常
根據(jù)實驗室檢查值相對于基線惡化的患者人數(shù)計算百分比，將具有基線值和治療后測量值的患者人數(shù)作為分母。
根據(jù)NCI CTCAE V.4.03進行分級的實驗室檢查異常的發(fā)生率。
特定不良反應(yīng)的描述
ILD/非感染性肺炎
在針對多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，經(jīng)獨立審評中心確定，在接受本品 5.4 mg/kg及以上劑量治療的患者中，ILD的發(fā)生率為14.8％。大多數(shù)ILD病例為1級（3.8％）和2級（8.0％）。3級病例的發(fā)生率為1.1％，4級病例的發(fā)生率為0.1％。5級事件的發(fā)生率為1.8％。1例患者既往存在ILD，治療后惡化導致出現(xiàn)5級ILD。用藥至首次ILD發(fā)作的中位時間為5.4個月（范圍：-0.5至21.0個月）。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究顯示，接受本品5.4 mg/kg治療的491例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中，經(jīng)獨立評審確定有12.6％的患者發(fā)生了ILD。大多數(shù)ILD病例為1級（2.9％），2級（7.7％）或3級（0.6％）。1.4％的患者發(fā)生了5級事件。用藥至首次發(fā)生ILD的中位時間為5.5個月（范圍：1.1至20.8個月）（參見用法用量和注意事項）。
中性粒細胞減少癥
在針對多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，在接受本品5.4 mg/kg及以上劑量藥物治療的39.0％的患者中報告了中性粒細胞減少癥，23.0％的患者發(fā)生3級或4級事件。用藥至首次發(fā)作的中位時間為22天（范圍為1天至24.8個月）。2.3％的患者報告了發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（參見用法用量和注意事項）。
LVEF降低
在針對多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，接受本品5.4 mg/kg及以上劑量治療的2.1％ 的患者中報告了LVEF降低。尚無在開始治療前已存在LVEF<50％的患者中進行本品的治療研究（參見用法用量和注意事項）。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥物類似，本品可能具有免疫原性。在臨床研究中評價的所有劑量中，2.1％（27/1311）的可評價患者在接受本品治療后出現(xiàn)抗德曲妥珠單抗抗體。本品的中和抗體發(fā)生率為0.1％（1/1311）?？贵w出現(xiàn)與過敏型反應(yīng)之間不存在相關(guān)性。

ILD/非感染性肺炎
在本品的臨床試驗中已報告ILD和/或非感染性肺炎，已觀察到致死病例（參見不良反應(yīng)）。建議患者在出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新發(fā)的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀時，立即報告。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的體征和癥狀，及時發(fā)現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的證據(jù)。懷疑發(fā)生ILD/非感染性肺炎的患者應(yīng)進行放射影像學檢查，應(yīng)考慮請呼吸科或肺科醫(yī)師會診。
對于無癥狀（1級）ILD/非感染性肺炎，考慮皮質(zhì)類固醇治療（例如，≥ 0.5 mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物）。應(yīng)暫停使用本品直至恢復至0級，并根據(jù)表2中的說明恢復用藥（參見用法用量）。對于有癥狀I(lǐng)LD/非感染性肺炎（2級或以上），需立即開始皮質(zhì)類固醇治療（例如，≥ 1 mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物），并持續(xù)治療至少14天，然后逐漸減量（至少4周）。被確診為有癥狀的（2級或以上）ILD/非感染性肺炎患者應(yīng)永久停用本品（參見用法用量）。
有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度腎功能損害患者出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的風險可能升高，應(yīng)進行密切監(jiān)測（參見用法用量）。
中性粒細胞減少癥
本品臨床研究中報告了中性粒細胞減少癥（包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥）病例。應(yīng)在本品開始給藥前和后續(xù)每次給藥前，及在有臨床指征時監(jiān)測全血細胞計數(shù)。根據(jù)中性粒細胞減少癥的嚴重程度，可能需要中斷或減少本品劑量（參見用法用量）。
LVEF降低
接受抗HER2治療時觀察到LVEF降低。應(yīng)在開始本品治療前以及治療期間定期（按臨床指征）評估LVEF。LVEF降低應(yīng)通過中斷治療進行管理。如果確認LVEF小于40％或相對基線降低大于20％（絕對值），應(yīng)永久停用本品。發(fā)生CHF的患者應(yīng)永久停藥（參見用法用量）。
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性使用本品可能會導致胎兒損害。在曲妥珠單抗（一種HER2受體拮抗劑）上市后的使用中，有報道妊娠期間使用導致羊水過少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡?；谠趧游镏械陌l(fā)現(xiàn)及其作用機制，在對妊娠女性給藥時，本品的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑成分(DXd)可導致胚胎-胎兒損害（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
開始本品治療前，應(yīng)確認育齡女性的妊娠狀態(tài)。應(yīng)當將對胎兒的潛在危害告知患者。建議育齡女性在本品治療期間和末次給藥后的至少7個月內(nèi)采取有效的避孕措施。建議有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和末次給藥后至少4個月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
中度或重度肝功能損害患者
在中度肝功能損害患者中使用的數(shù)據(jù)有限，無重度肝功能損害患者使用的相關(guān)數(shù)據(jù)。由于肝臟代謝和膽汁排泄是拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）的主要消除途徑，因此，中度和重度肝功能損害患者應(yīng)慎用本品（參見用法用量和臨床藥理）。

避孕措施
育齡女性在本品治療期間和末次給藥后至少7個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和末次給藥后至少4個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
孕婦
孕婦使用本品可能會對胎兒造成傷害。沒有關(guān)于孕婦使用本品的可用數(shù)據(jù)。然而，上市后已報告過在妊娠期間使用曲妥珠單抗（一種HER2受體拮抗劑）導致羊水過少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡。基于在動物中的發(fā)現(xiàn)及其作用機制，在對孕婦給藥時，預計本品的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑成分（DXd）可導致胚胎-胎兒傷害。
不建議孕婦輸注本品，應(yīng)在患者妊娠之前告知對胎兒的潛在風險。懷孕婦女必須立即聯(lián)系她們的醫(yī)生。如果女性在接受本品治療期間或最后一劑給藥后7個月內(nèi)發(fā)生妊娠，建議密切監(jiān)測。
哺乳期
尚不清楚本品是否會分泌至母乳中。由于很多藥物可分泌至母乳中，且可能會對嬰兒造成嚴重不良反應(yīng)，女性患者應(yīng)在開始本品治療前停止哺乳并可在治療結(jié)束7個月后開始哺乳。
有生育能力的女性
開始本品給藥前，應(yīng)確認育齡女性的妊娠狀態(tài)。
生育力
尚未對本品進行專門的生育力研究?；趧游锒拘匝芯康慕Y(jié)果，本品可能損害男性生殖功能和生育力。
尚不清楚本品或其代謝物是否存在于精液中。在治療開始之前，應(yīng)告知男性患者尋求有關(guān)精子貯備的咨詢。整個治療期間，以及本品末次給藥后至少4個月內(nèi)，男性患者不得冷凍或捐獻精子。

藥效學
在一項開放性、單臂研究中，51例HER2表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受本品（6.4 mg/kg，每3周一次）多次給藥后，未對QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的影響。
藥代動力學
吸收
本品通過靜脈輸注給藥。尚未進行其他給藥途徑的研究。
分布
基于群體藥代動力學分析，本品和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）的中央室分布容積（Vc）估計值分別為2.71 L和27.0 L。
體外研究表明，人血漿蛋白與DXd的結(jié)合率的平均值約為97％。
體外研究表明，DXd的全血和血漿藥物濃度比約為0.6。
生物轉(zhuǎn)化
本品在溶酶體酶的作用下發(fā)生細胞內(nèi)裂解，釋放DXd。
預期人源化HER2 IgG1單克隆抗體通過與內(nèi)源性IgG相同的方式經(jīng)分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。
人肝臟微粒體體外代謝研究表明DXd主要通過氧化途徑被CYP3A4代謝。
消除
基于群體藥代動力學分析，轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者靜脈輸注本品后，本品的清除率估計值為0.42 L/天，DXd的清除率為19.4 L/小時。本品的消除半衰期（t1/2）為5.7天，釋放的DXd的表觀t1/2約為5.6天。在體外，DXd是P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg劑量下觀察到本品中等程度的蓄積（與第1周期相比，第3周期約有35％-39％蓄積）。
大鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給予DXd后，主要排泄途徑是通過膽汁途徑經(jīng)糞便排泄。DXd是尿液、糞便和膽汁中最多的藥物組分。猴單次經(jīng)靜脈內(nèi)給予本品（6.4 mg/kg）后，釋放出的原型藥物DXd是尿液和糞便中含量最大的藥物組分。未在人體中研究DXd的排泄。
藥物相互作用
臨床研究
CYP3A抑制劑對DXd的影響：與伊曲康唑（一種強效CYP3A抑制劑）和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥珠單抗和DXd的穩(wěn)態(tài)AUC0-17天分別增加11％和18％。這些變化的影響不具有臨床意義。
OATP抑制劑對DXd的影響：與利托那韋（一種OATP1B/CYP3A雙重抑制劑）和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥珠單抗和DXd的穩(wěn)態(tài)AUC0-17天分別增加19％和22％。這些變化的影響不具有臨床意義。
體外研究
DXd對CYP酶的影響：DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也不誘導CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
DXd對轉(zhuǎn)運體的影響：在臨床相關(guān)濃度下（穩(wěn)態(tài)Cmax約為0.2 μmol/L），DXd抑制OAT1（IC50值為12.7 μmol/L）、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1（IC50值為14.4 μmol/L）、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP轉(zhuǎn)運體的可能性較低。
其他藥物對DXd的影響：DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1和BCRP的底物。
線性/非線性
靜脈給藥時，在3.2 mg/kg - 8.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)（約推薦劑量的0.6-1.5倍），本品和釋放的DXd的暴露量與劑量呈正比，存在低至中度的個體間變異性。
特定人群
基于群體藥代動力學分析，年齡（20-96歲）、人種、種族、性別和體重對本品或釋放的DXd的暴露量均不存在有臨床意義的影響。
兒童患者
尚未在兒童或青少年中進行本品的藥代動力學研究。
老年人
群體藥代動力學分析顯示年齡（20-96歲）對本品的藥代動力學無影響。
腎功能損害
未進行專門的腎功能損害研究?；诎ㄝp度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60 且<90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且<60 mL/min）（依據(jù)Cockcroft-Gault估算）腎功能損害患者的群體藥代動力學分析，與正常腎功能（CLcr ≥ 90 mL/min）相比，本品或釋放的DXd的藥代動力學未受到輕度或中度腎功能損害的影響。
肝功能損害
未進行專門的肝功能損害研究?；谌后w藥代動力學分析，在輕度肝功能損害患者中未觀察到德曲妥珠單抗的藥代動力學有臨床意義的差異，而AST和總膽紅素水平越高，拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd的清除率越低。這些變化的影響預期不具有臨床意義。
遺傳藥理學
未進行遺傳藥理學研究。根據(jù)藥物相互作用臨床研究結(jié)果，CYP3A和轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性不會影響本品和DXd的暴露。

DESTINY Breast03
在DESTINY-Breast03試驗中研究了本品的有效性和安全性，該研究是一項多中心、開放性、陽性對照、隨機的3期研究。
研究入組了HER2陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療、或在輔助治療期間或治療完成之后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)。存檔的乳腺腫瘤樣本需為HER2陽性，定義為HER2 IHC 3 或ISH陽性。該研究排除了有需要類固醇治療ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在篩選時診斷為ILD/非感染性肺炎的患者、未經(jīng)治療或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者、有臨床意義的心臟病病史患者以及既往接受過抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物治療轉(zhuǎn)移性疾病的患者。患者以1:1的比例隨機接受本品5.4 mg/kg（N=261）或恩美曲妥珠單抗3.6 mg/kg（N=263）靜脈輸注，每三周一次給藥。根據(jù)激素受體狀態(tài)、帕妥珠單抗既往治療史和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病史對隨機化進行分層。治療持續(xù)至疾病出現(xiàn)進展、患者死亡、撤回同意書或毒性不可耐受。
主要療效結(jié)局終點是盲態(tài)獨立中心評估（BICR）基于RECIST v1.1標準評估的無進展生存期（PFS）?？偵嫫冢∣S）是關(guān)鍵次要療效結(jié)局終點。其他次要研究終點包括基于研究者評估的PFS、經(jīng)確認的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、患者報告結(jié)局（PRO）以及住院時間。
治療組之間的人口統(tǒng)計學特征和基線疾病特征相似。在入組的524名患者中，中位年齡54歲（范圍：20至83歲）；女性（99.6％）；亞裔（59.9％）、白人（27.3％）、黑人或非裔美國人（3.6％）；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0（62.8％）或1（36.8％）；激素受體狀態(tài)（陽性：51.9％）；存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（73.3％）；既往經(jīng)治且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移（21.8％），48.3％的患者既往接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的一線全身治療。既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者百分比為9.5％。
在基于預先設(shè)定的245例事件（最終分析計劃總事件的73％）的PFS中期分析中，研究結(jié)果顯示，與恩美曲妥珠單抗相比，本品治療組患者的PFS（BICR）有顯著的統(tǒng)計學意義的改善。在首次分析時，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟。
療效結(jié)果匯總于表7和圖1和圖2。
表7：DESTINY Breast03中的療效結(jié)果（意向治療分析集）
CI = 置信區(qū)間；NE=不可估計；NR=未達到
?以 6 位小數(shù)表示
圖1：基于BICR的無進展生存期的Kaplan-Meier圖
（意向治療分析集）
圖2：總生存期的Kaplan-Meier圖
（意向治療分析集）
在預先設(shè)定的各亞組中均觀察到相似的PFS結(jié)果，包括既往帕妥珠單抗治療史、激素受體狀態(tài)、存在穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移和伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病。
中國亞組的有效性結(jié)果與全球有效性結(jié)果一致。

藥理作用
德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）?？贵w部分是一種人源化抗HER2 IgG1抗體，通過可裂解的連接子與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd偶聯(lián)。德曲妥珠單抗與腫瘤細胞上的HER2受體結(jié)合后，經(jīng)過內(nèi)化進入腫瘤細胞，隨后其連接子被腫瘤細胞內(nèi)的溶酶體酶裂解，并釋放具有膜通透性的DXd，進而導致DNA損傷和細胞凋亡。
毒理研究
遺傳毒性
德曲妥珠單抗的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑部分DXd，在Ames試驗中結(jié)果為陰性；在中國倉鼠肺細胞體外染色體畸變試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗中結(jié)果均為陽性。
生殖毒性
尚未進行德曲妥珠單抗的生育力毒性研究及生殖和發(fā)育毒性研究。大鼠6周重復給藥毒性試驗中，靜脈給予德曲妥珠單抗，在20 mg/kg和60 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計算，分別約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的4倍和9倍）可導致精子細胞滯留；在197 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計算，約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的19倍）可導致睪丸和附睪重量降低、睪丸生精小管萎縮/變性、附睪精子數(shù)量減少。猴3個月重復給藥毒性試驗中，靜脈給予德曲妥珠單抗，在≥30 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計算，約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的7倍以上）可導致睪丸生精小管第V和第VI段圓形精子細胞數(shù)量減少，上述病變在3個月的恢復期末可見恢復。
致癌性
尚未進行德曲妥珠單抗的致癌性研究。

未開封西林瓶
2-8℃避光保存。
切勿冷凍。
復溶溶液
建議復溶后立即使用。如未立即使用，可將復溶溶液置于冰箱中2-8℃下避光保存，最多放置24小時（從復溶時計起）。
稀釋溶液
建議稀釋后立即使用。如未立即使用，可將稀釋的復溶液置于室溫（最多4小時）或冰箱中2-8℃下（最多24小時）避光保存。放置時間從復溶時間開始計算。