瑞立升（注射用羅普司亭N01） 250μg/瓶

成人患者推薦起始給藥劑量為lμg/kg（以羅普司亭N01計(jì)），每周皮下給藥1次。此后每周評(píng)估一次血小板計(jì)數(shù)，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)、癥狀適當(dāng)增減給藥量，最大給藥量為每周1次10μg/kg。
<和用法用量有關(guān)的注意事項(xiàng)>
1.在參照下表的基礎(chǔ)上，以治療所需最低用量使用本品。
2.在給予本品的過(guò)程中，每周測(cè)定血小板計(jì)數(shù)直至穩(wěn)定為止（在不調(diào)整用量的情況下，血小板計(jì)數(shù)維持在50×109/L以上至少4周）。即使在血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定之后，也應(yīng)每4周測(cè)定1次血小板計(jì)數(shù)。
3.本品應(yīng)在出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)使用，治療目的并非使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。
4.以最高給藥量，即每周1次10μg/kg，連續(xù)給藥4周后，血小板計(jì)數(shù)仍未升高至可避免臨床上嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的水平時(shí)，應(yīng)采取中止給予本品等措施，進(jìn)行妥善處理。
5.在重度肝損害或腎損害患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。
<和使用有關(guān)的注意事項(xiàng)>
1.給藥途徑
本品僅供皮下給藥使用。
2.配制方法
1）本品應(yīng)一次用盡。每瓶藥物用0.72mL的注射用水溶解，使用刻度為0.01mL或0.1mL的注射裝置給藥。禁止使用注射用水以外的溶劑溶解。本品的含量如下所示，每1瓶的最大給藥溶液量為0.5mL。
本品的含量
2）應(yīng)平穩(wěn)地在瓶中進(jìn)行混合，避免過(guò)度或劇烈的攪拌。禁止振搖。通常，本品在2分鐘以內(nèi)溶解。溶解后溶液無(wú)色澄清。在溶解后應(yīng)目測(cè)檢查溶液中是否出現(xiàn)變色以及瓶?jī)?nèi)是否含有微粒。禁止使用發(fā)現(xiàn)變色或者含有微粒的溶液。
3）溶解后溶液室溫（25℃）或冷藏保存（2～8℃），并在24小時(shí)內(nèi)開始給藥。溶解后溶液應(yīng)避光保存。
4）使用后殘余的藥液不保存，直接銷毀。禁止從同1瓶?jī)?nèi)取藥液2次以上。
3.給藥時(shí)
1）在給予本品時(shí)，為計(jì)算必需量（mL），首先依據(jù)用法用量計(jì)算出各個(gè)患者的1次給藥量（μg）。例如，以lμg/kg的首次給藥量對(duì)體重為55kg的患者開始給藥時(shí)，患者所需的1次給藥量為55μg。用此數(shù)值除以溶解后溶液的終濃度（500μg/kg），可計(jì)算出對(duì)患者進(jìn)行給藥的必需量（mL）。此時(shí)，必需量為55（μg）/500（μg/mL）=0.11mL。
2）當(dāng)1次超過(guò)0.5mL時(shí)，應(yīng)從多個(gè)瓶中取藥以保證必需量（mL）。
3）由于給藥溶液量少，為了準(zhǔn)確測(cè)量，應(yīng)使用帶有0.01mL或0.1mL刻度的注射器等進(jìn)行給藥。

1.停止治療后血小板減少?gòu)?fù)發(fā)和出血
停用羅普司亭后，血小板減少癥可能會(huì)復(fù)發(fā)；成人和兒童患者可能會(huì)發(fā)生比羅普司亭治療前更嚴(yán)重的血小板減少癥。如果在使用抗凝血?jiǎng)┗蚩寡“逅幬锏那闆r下停止使用羅普司亭，則出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血小板計(jì)數(shù)降低，并在停用羅普司亭后立即采取醫(yī)療措施，以避免發(fā)生出血。停用羅普司亭后，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前治療指南，至少連續(xù)2周每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)（包括血小板計(jì)數(shù)），并考慮采取針對(duì)血小板減少癥惡化的其他治療手段。
如果終止羅普司亭治療，建議遵照當(dāng)前治療指南重新開始ITP治療。其他的醫(yī)療措施可能包括停止抗凝和/或抗血小板治療、逆轉(zhuǎn)抗凝或血小板支持。
2.骨髓網(wǎng)硬蛋白增加，
在接受羅普司亭治療前，在一些ITP患者中觀察到骨髓中的網(wǎng)硬蛋白，并且在接受羅普司亭治療的一些患者中有增加趨勢(shì)。骨髓網(wǎng)硬蛋白增加被認(rèn)為是TPO受體刺激導(dǎo)致骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量增加的結(jié)果，進(jìn)而可能釋放細(xì)胞因子。在羅普司亭的臨床研究中，并未發(fā)現(xiàn)網(wǎng)硬蛋白與不良臨床后遺癥、慢性特發(fā)性骨髓纖維化（CIMF）或繼發(fā)性骨髓纖維化之間的相關(guān)性，停用羅普司亭后可能改善。網(wǎng)硬蛋白增加可能表現(xiàn)為外周血細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，并可通過(guò)骨髓活檢檢測(cè)到。因此，建議在羅普司亭治療前和治療期間使用外周血涂片和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）來(lái)檢查細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。
如果在患者中觀察到療效喪失和外周血涂片異常，應(yīng)停止使用羅普司亭，進(jìn)行體格檢查，并考慮對(duì)網(wǎng)硬蛋白進(jìn)行適當(dāng)染色的骨髓活檢。如果可行，應(yīng)當(dāng)與之前的骨髓活檢結(jié)果進(jìn)行比較。如果療效持續(xù)，但觀察到患者外周血涂片異常，醫(yī)生應(yīng)遵循適當(dāng)?shù)呐R床判斷，包括考慮骨髓活檢，并應(yīng)重新評(píng)估羅普司亭的風(fēng)險(xiǎn)獲益和替代ITP治療方案。
3.血栓性/血栓栓塞性并發(fā)癥，
高于正常范圍的血小板計(jì)數(shù)存在血栓性/血栓栓塞性并發(fā)癥的理論風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)照組中觀察到的血栓形成/血栓栓塞事件的發(fā)生率與臨床研究中的羅普司亭相當(dāng)。伴有已知的血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用羅普司亭，這些危險(xiǎn)因素包括但不限于遺傳危險(xiǎn)因素（例如凝血因子VLeiden 基因突變）或獲得性危險(xiǎn)因素（例如ATII缺乏癥，抗磷脂綜合征）、高齡、長(zhǎng)期臥床患者、惡性腫瘤、避孕藥和激素替代療法、手術(shù)/創(chuàng)傷、肥胖以及吸煙。
己有接受羅普司亭治療的慢性肝病患者發(fā)生血栓栓塞事件（TEE）的報(bào)道，包括門靜脈血栓形成。在這些人群中應(yīng)慎用羅普司亭。應(yīng)遵循劑量調(diào)整指南（參見用法用量）。
4.骨髓增生異常綜合征（MDS）的進(jìn)展為急性髓系白血病
TPO受體刺激因子是導(dǎo)致血小板生成祖細(xì)胞擴(kuò)增、分化和血小板生成的造血生長(zhǎng)因子。TPO受體主要表達(dá)于在髓系細(xì)胞表面：在實(shí)體瘤上沒(méi)有經(jīng)確認(rèn)的TPO受體表達(dá)。理論上，TPO受體激動(dòng)劑具有促使MDS發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
在羅普司亭治療MDS患者的成人臨床研究中，報(bào)告了進(jìn)展為急性髓系白血?。ˋML）的病例。此外，還有一過(guò)性原始細(xì)胞增多的病例，但未進(jìn)展為AML。
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入組了伴有重度血小板減少癥且國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）為低或中度-1風(fēng)險(xiǎn)的成人MDS患者，該試驗(yàn)因觀察到羅普司亭組中的AML病例數(shù)量增多而終止。該試驗(yàn)由為期58周的研究期和為期5年的長(zhǎng)期隨訪期組成。患者按照2：1比例隨機(jī)接受羅普司亭或安慰劑治療（羅普司亭組167例，安慰劑組83例）。在為期58周的研究期間，羅普司亭組中的10例（6.0％）患者和安慰劑組中的4例（4.8％）患者疾病進(jìn)展為AML（風(fēng)險(xiǎn)比[95％CI]=1.20[0.38，3.84]）。在這250例患者中，有210例（84.0％）進(jìn)入本研究的長(zhǎng)期隨訪期。在為期5年的隨訪期間，29例（11.6％）患者出現(xiàn)AML進(jìn)展，包括羅普司亭組中的20/168例（11.9％）患者和安慰劑組中的9/82例（11.0％）患者（HR[95％CI]=1.06[0.48，2.33]）。羅普司亭組的死亡率（總生存率）為55.7％（93/167），安慰劑組的死亡率為54.2％（45/83）（HR[95％CI]=1.03[0.72，1.47]）。在基線低IPSS組中，羅普司亭組[41.3％（19/46]）的死亡率高于安慰劑組[30.4％（7/23）]（HR[95％CI]=1.59[0.67，3.80]）。
在一項(xiàng)單臂試驗(yàn)中，72例血小板減少癥相關(guān)MDS患者接受羅普司亭治療，8例（11.1％）患者報(bào)告可能發(fā)生疾病進(jìn)展；其中，3例（4.2％）患者在隨訪期間確診AML。此外，3例（4.2％）患者在停止使用羅普司亭后外周血母細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至基線水平。
本品不適用于治療MDS或ITP以外其他任何原因引起的血小板減少癥。
5.療效喪失
如果在推薦的劑量范圍內(nèi)使用羅普司亭無(wú)效或不能維持血小板反應(yīng)，應(yīng)盡快尋找致病因素，包括免疫原性和骨髓網(wǎng)硬蛋白增加。
6.用藥錯(cuò)誤
接受羅普司亭的患者中報(bào)告了用藥錯(cuò)誤，包括藥物過(guò)量和劑量不足。藥物過(guò)量可能導(dǎo)致與血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)過(guò)度增加。如果血小板計(jì)數(shù)過(guò)度增加，停用羅普司亭并監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)給藥和給藥建議重新開始羅普司亭治療。劑量不足可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)低于預(yù)期值，并可能導(dǎo)致出血。在接受羅普司亭的患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。
7.其他警告和注意事項(xiàng)
在非臨床毒理學(xué)研究（大鼠和猴）以及ITP患者中觀察到紅細(xì)胞（降低）和白細(xì)胞（升高）等血細(xì)胞參數(shù)變化。無(wú)論脾切除術(shù)狀態(tài)如何，患者均可能發(fā)生并發(fā)貧血和白細(xì)胞增多癥（在4周時(shí)間窗之內(nèi)），但在先前接受脾切除術(shù)的患者中更為常見。接受羅普司亭治療的患者應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)這些參數(shù)。
在重度肝損害或腎損害患者中的經(jīng)驗(yàn)有限。在這些人群中應(yīng)慎用羅普司亭。