佑立升（艾曲泊帕乙醇胺片） 25mg*7片*4板

應采用能使血小板計數(shù)達到并維持≥50,000/uL的最低劑量?；谟盟幒笱“逵嫈?shù)的反應進行個體化劑量調(diào)整。不得為了使患者血小板計數(shù)達到正常而使用本品。在臨床研究中，血小板計數(shù)通常在本品治療開始后 1-2 周內(nèi)升高，在治療終止后 1-2周內(nèi)下降。
本品應在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包
括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
產(chǎn)品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、或含有多價陽
離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補充劑。本品可與低鈣(<50mg)
或不含鈣的食物同時服用。
初始劑量方案
6歲及以上兒童和成人患者
本品的建議起始劑量為1片， 25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計算）每日一次。
肝功能損害患者應減量用藥。
監(jiān)測和劑量調(diào)整
6歲及以上兒童和成人患者
本品治療開始后，必要時調(diào)整劑量使血小板計數(shù)達到并維持≥50*10^9/ L，以減少出血的風險。成人患者和12-17歲的兒童患者的劑量不得超過每日75mg，6-11歲的兒童患者劑量不得超過每日50mg.
本品治療過程中，應定期監(jiān)測臨床血液學和肝功能檢查，并按照表 1 所列的劑量調(diào)整方案，根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整本品劑量。
本品治療期間，應每周評估全血細胞計數(shù)（CBC），包括血小板計數(shù)和外周血涂片，直至達到血小板計數(shù)穩(wěn)定（至少 4 周血小板計數(shù)≥50*10^9/ L）。此后，應每月檢測一次 CBC，包括血小板計數(shù)和外周血涂片。
本品標準的劑量調(diào)整方法，無論是加量還是減量，每次增減25mg每日一次。然而，少數(shù)患者可能需要采用在不同日期服用不同規(guī)格的片劑的聯(lián)合劑量方法或者需要更低的給藥頻率。臨床允許時可以調(diào)整合并的ITP用藥的劑量方案，以避免本品治療期間血小板過高。24小時內(nèi)使用本品的次數(shù)不應超過1次。
在本品的任何劑量調(diào)整后，應監(jiān)測血小板計數(shù)，至少每周一次，監(jiān)測 2-3 周。等待至少 2 周后，觀察劑量調(diào)整對患者血小板計數(shù)療效的影響，然后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量。任何肝硬化（即 Child-Pugh 評分≥5）的患者，增加劑量前等待3周。
停藥
6歲及以上兒童和成人患者
本品以 75mg 每日一次劑量治療 12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4 周后，如血小板計數(shù)仍未升高至足以避免臨床嚴重出血的水平，應停止本品治療。
如果出現(xiàn)了明顯的肝功能異常，也應考慮停用本品。
停藥后應繼續(xù)監(jiān)測包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血常規(guī)，每周一次，至少 4 周。
特殊人群
腎功能損害
不需要對腎功能損害患者進行劑量調(diào)整。然而，由于臨床經(jīng)驗有限，腎功能損害患者應慎用本品，并密切監(jiān)測。
肝功能損害
肝硬化（肝功能損害，Child-Pugh 評分≥5）的 ITP 患者應慎用本品，并密切監(jiān)測。
未在肝功能損害的中國 ITP 患者中開展藥代動力學研究。參考國外相關臨床研究結果，如果認為肝功能損害的 ITP 患者有必要使用本品，以 25mg 隔日一次減量劑量開始本品治療。肝功能損害患者開始本品治療后，增加劑量前應等待3周。
老年患者（65歲以上）
在年齡≥65 歲的患者中使用本品的數(shù)據(jù)有限，尚無 85 歲以上患者的用藥經(jīng)驗。在本品的臨床研究中，年齡≥65 歲的受試者和較年輕的受試者之間本品的安全性總體上無臨床顯著差異。其他報告的臨床經(jīng)驗也未發(fā)現(xiàn)老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個別老年患者對藥物更敏感。

臨床研究數(shù)據(jù)
安全性特征概要一-
使用合并的雙盲、 安慰劑對照研究TRA 100773A和B、TRA102537
(RAISE)和TRA113765 (共中患者暴露于艾曲泊帕乙醇胺(N = 403)和
安慰劑(N = 179)5以及已完成的開放標簽研究(N = 360) TRA 108057
(REPEAT) S TRA 105325 ( EXTEND)和TRA112940的合并數(shù)據(jù)，評估了艾曲
泊帕乙醇胺在既往接受過ITP治療的成人患者(N- 763)中的安全性?；颊呓邮?br />艾曲泊帕乙醇胺最長達8年(在EXTEND研究中)。表2為成人ITP研究人群(N
= 763)的藥物不良反應。
在2項研究(N = 171)的所有接受治療的人群中，評估了艾曲泊帕乙
醇胺在既往接受過ITP治療的兒童患者(年齡1-17歲)中的安全性。PETIT2
( TRATI 5450) 是一-項2部分、雙盲及開放標簽、隨機、安慰劑對照研究。在研
究的隨機階段，患者按2:1隨機分組，分別接受艾曲泊帕乙醇膠(n=63) 或安慰
劑(n=29) 13周。PETIT (TRA 108062)是一項三部分、交叉分組、開放標簽及
雙盲、隨機、安慰劑對照研究?；颊甙?:1隨機分組，分別接受艾曲泊帕乙醇胺
(n=44)或安慰劑(n=21) 7周。成人ITP研究人群中的藥物不良反應(表2)也
可能在兒童ITP人群中發(fā)生。表3為兒童ITP研究人群(N- 171)中發(fā)生的額外藥
物不良反應。
在ITP研究中，發(fā)現(xiàn)的最重要的嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。
臨床研究中的藥物不良反應的總結
按MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻串在下文列出臨床研究中的藥物不良反
應。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應按發(fā)生頻率排序，最常見不良反應
為首。各藥物不良反應的相應頻率分類基于以下規(guī)則(CIOMS I1) ;十分常
見(≥1/10) ;常見 (≥1/100~< 1/10) :偶見 (≥1/1,000~< 1/100) ;罕見
(≥1/10,000~< 1/1,000) ;十分罕見(< 1/10,000)。

肝毒性：
本品可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人 ITP 受試者接受本品治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應）。臨床研究表明，與白人相比，接受本品治療的 ITP 患者中，亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DILI）篩選標準的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結果大多為輕度（1-2 級），具有可逆性，并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。
對成人慢性 ITP 患者進行的 3 項安慰劑對照研究中，安慰劑組 1 名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的 1 名患者出現(xiàn) 4 級肝功能檢查異常。
在慢性兒童ITP患者中開展的2項安慰劑對照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7％和0％的患者報告有ALT≥3 x正常值上限(xULN)不良事件。
開始本品治療前，測定血清 ALT、AST 和膽紅素水平，劑量調(diào)整期間每 2周測定一次，達到穩(wěn)定劑量后，每月測定一次。本品可抑制 UDP 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1 和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應進行膽紅素分類檢測。應在 3-5 天內(nèi)復查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則監(jiān)測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩(wěn)定或者恢復至基線水平。如果肝功能正?；颊咧械腁LT 水平升高≥ 3 x ULN，或治療前氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者中的 ALT 水平升高≥ 3 x基線值（或> 5 x ULN，以較低者為準），并發(fā)生以下 ALT 改變情況，則應終止本品治療：
? 進展性，或
? 持續(xù)≥4 周，或
? 伴直接膽紅素升高，或
? 伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據(jù)
在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了嚴重肝損傷的孤立病例。肝臟實驗室檢查值升高發(fā)生
在開始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后緩解。
肝病患者應慎用本品。有肝功能損害的 ITP 患者應采用較低劑量開始本品治療（參見用法用量）。
血栓形成 / 血栓栓塞并發(fā)癥 ：
血小板計數(shù)高于正常范圍時，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥風險。在ITP 患者中開展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗顯示，血小板計數(shù)低和正常時也觀察到血栓事件發(fā)生。
已知有血栓栓塞風險因素的患者，包括但不限于遺傳性（如因子 V Leiden突變）或獲得性因素（如 ATIII 缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術/外傷、肥胖及吸煙，應慎用本品。為了降低發(fā)生血栓/栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數(shù)作為本品的用藥目標。應嚴格遵守劑量調(diào)整指南維持目標血小板計數(shù)。應密切監(jiān)測血小板計數(shù)，并在血小板計數(shù)超過目標水平時考慮減少劑量或終止本品治療。
在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5％) 報告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一
過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、缺血性腦卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經(jīng)功
能缺陷。中國ITP患者中開展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發(fā)生1例深靜脈血
栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關的嚴重不良事件。
本品不應用于肝功能損害（Child-Pugh 評分≥5）的 ITP 患者，除非預期獲益大于已知的門脈血栓形成的風險。當評估后要對肝功能損害患者應用本品治療時，給藥應非常謹慎。
停用本品后出血 ：
停用本品治療后，大多數(shù)患者在 2 周內(nèi)血小板計數(shù)恢復至基線水平，使得出血風險增加，有些情況下可能導致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時停用本品，出血風險增加。如果停止本品治療，建議按當前的治療指南重新開始 ITP治療。其他醫(yī)療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用本品治療后，必須每周監(jiān)測一次血小板計數(shù)，連續(xù)監(jiān)測 4周。
骨髓網(wǎng)硬蛋白形成和骨髓纖維化風險：
本品可能會增加骨髓中網(wǎng)硬蛋白纖維形成和發(fā)展的風險。該風險與本品的相關性，與其他血小板生成素（TPO）受體激動劑一樣，尚未被確定。
開始本品治療前，應密切檢查外周血涂片，明確細胞形態(tài)異常的基線水平。確定本品治療的穩(wěn)定劑量后，應每月一次復查全血細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)和白細胞分類。如果發(fā)現(xiàn)不成熟的或發(fā)育不良的細胞，應隨時復查外周血涂片，看是否有新的形態(tài)異常（如，淚滴狀紅細胞和有核紅細胞，不成熟的白細胞）或細胞減少，原來的形態(tài)異常情況是否加重。如果患者出現(xiàn)新的形態(tài)異?；蚣毎麥p少，或者原來的形態(tài)異常情況加重，則應停止本品治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。
惡性腫瘤和惡性腫瘤進展：
血小板生成素受體(TPO-R)激動劑是促進產(chǎn)血小板祖細胞擴增、分化和促
進血小板生成的生長因子。TPO-R 主要在髓系細胞表面表達。TPO-R激動劑可能
刺激已有的造血系統(tǒng)惡性腫瘤如MDS進展。尚不明確本品用于治療MDS引起的
血小板減少癥的有效性和安全性。本晶不應在臨床試驗之外用于治療MDS引起
的血小板減少癥。
在國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征
(MDS)伴血小板減少癥患者中開展了-項隨機、雙育、安慰劑對照、多中心
試驗，其中患者接受阿扎胞有與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯(lián)合用藥，因無效和
MDS進展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺維179例，
安慰劑組177例)按1: 1隨機分配并按照國際預后評分系統(tǒng)(IPSS) 分層至艾曲
泊帕乙醇胺組(中危-1 (n= 64 [36％])、中危2 (n= 79[44％])、高危(n= 36
[20％]〉)和安慰劑組(中危-1 (n= 65 [37％])、中危-2 (n= 79 [45％])、高
危(n= 33[19％]) )?；颊呓邮馨磁烈掖及?起始劑量為200 mg,每日一
次，最高可達300 mg,每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯(lián)合用藥至少6個周期。
根據(jù)中心審查評估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42％》和67例
(38％)無進展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺組和安慰劑組分別有21例(<12％)和
10例(6％)患者通過中心審查評估進展為AML.在最終分析中，總體生存率有
利于安慰劑組:艾曲泊帕乙醇胺組共有S7例(32％) 患者死亡，安慰劑組51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，應通過排除以血小板減少為表現(xiàn)的其他疾病以證實
ITP診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過程中應考慮進行骨髓
穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如
外周原始細胞增多的患者中。
白內(nèi)障：
在嚙齒動物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學研究中觀察到白內(nèi)障。推薦患者定期進行白內(nèi)障監(jiān)測。在 3 項針對成年慢性 ITP 患者的臨床研究中，接受本品每日 50mg劑量治療的患者有 15 例（7％）出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化，安慰劑組有 8例（7％）發(fā)生上述不良事件。在擴展研究中，開始本品治療前，11％的患者在眼科檢查中出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化。
QT/QTc延長：
在健康志愿者中進行的 QTc 研究顯示，每日接受 150mg 艾曲泊帕乙醇胺治療，未發(fā)現(xiàn)對心臟復極化產(chǎn)生有臨床意義的作用。在ITP患者中進行的臨床試驗中，報告有QTc間期延長。上述 QTc 間期延長的臨床意義尚不明確。
艾曲泊帕乙醇胺失去療效：
如果推薦劑量范圍內(nèi)艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應立即尋找誘發(fā)因素，包括骨髓網(wǎng)硬蛋白增加。
對血清學檢測的干擾
文曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實驗室測試。 已有報告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清變色和發(fā)生對總膽紅素和肌酐瀏試的干擾。如
果實驗室結果和臨床觀察結果不一致，同期氨基轉(zhuǎn)移酶值評價可能有助于在發(fā)生
臨床黃疸時確定低總膽紅素水平的可信度:如果發(fā)生非預期高血清肌酐值，應評
價血尿素水平。使用另一種方法重新測試也可能有助于確定結果的可信度。

妊娠期用藥
文曲泊帕乙醇胺目前尚未在孕婦中進行足夠且設有良好對照的研究來告知
藥物相關的風險(動物數(shù)據(jù)參見藥理毒理部分) .目前尚不確定本品對人體妊
娠的影響。應告知孕婦或有生育能力的婦女本品對胎兒的潛在風險。妊娠期間
不應使用本品，除非預期獲益超過其對胎兒的潛在風險。因此，有生育潛力的
性活躍女性在使用本品治療期間和停用本品治療至少7天內(nèi)應使用有效的避孕方
法(導致妊娠率低于1％的方法)。
哺乳期用藥
沒有關于人乳中存在艾曲泊帕乙醇胺或其代謝產(chǎn)物的信息或艾曲泊帕乙醇
胺影響母乳喂養(yǎng)嬰兒或產(chǎn)奶量的信息。然而，在產(chǎn)后10天的哺乳期大鼠的幼仔
中檢測到艾曲泊帕乙醇胺，表明哺乳期間艾曲泊帕乙醇胺可能轉(zhuǎn)移。必須考慮
時乳喂養(yǎng)對兒童的獲益以及本品治療對母親的獲益，再決定是否停止母乳喂養(yǎng)
或繼續(xù)/停止使用本品治療。

本品對其他藥品的作用
HMGCoA還原酶抑制劑在39名健康成人受試者中，連續(xù)給予本品75mg每天一次共五天，并單次給予OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀10mg后，血漿中瑞舒伐他汀的Cmax升高103％（90％CI:82％,126％），AUC0-∞升高55％（90％CI:42％,69％）。
當瑞舒伐他汀與艾曲泊帕乙醇胺聯(lián)合用藥時，應減少瑞舒伐他汀劑量，并
密切監(jiān)測。在艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗中，瑞舒伐他汀與艾曲泊帕乙醇胺合用
時，建議瑞舒伐他汀劑量減少50％。
預計本品與其他HMG-CoA還原酶抑制劑也存在相互作用，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與本品合用時，應考慮他汀類藥物減量，并應仔細監(jiān)測他汀類藥物的副作用。
OATP1B1和BCRP的底物
慎用本品與OATP1B1（例如，氨甲蝶呤）和BCRP（例如，拓撲替康和氨甲蝶呤）底物的聯(lián)合用藥。
細胞色素P450的底物
在使用人肝微體的研究中，以紫杉醇和雙氯芬酸作為探針底物進行測定，發(fā)現(xiàn)本品（高達100μM）在體外不抑制CYP4501A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和4A9/11，而是CYP2C8和CYP2C9的抑制劑。24名健康男性受試者接受75mg本品，每日一次，共7天，未抑制或誘導人體內(nèi)1A2（咖啡因）、2C19（奧美拉唑）、2C9（氟比洛芬）或3A4（咪達唑侖）探針底物的代謝。聯(lián)合使用本品和CYP450底物時，預計不會發(fā)生臨床顯著的相互作用。
HCV蛋白酶抑制劑
當本品與波普瑞韋或替拉瑞韋合用時，不需要劑量調(diào)整。本品單劑量200mg與替拉瑞韋750mgQ8h聯(lián)合用藥不改變血漿替拉瑞韋暴露。
本品單劑量200mg與波普瑞韋800mgQ8h聯(lián)合用藥不改變血漿波普瑞韋AUC(0-τ)，但是Cmax增大20％，Cmin減小32％。尚未確定Cmin減小的臨床相關性。建議增加HCV抑制的臨床和實驗室監(jiān)測。艾曲泊帕乙醇胺與波普瑞韋或替拉瑞韋聯(lián)合用藥時不需要劑量調(diào)整。
其他藥品對本品的作用
環(huán)孢菌素當與200mg和600mg環(huán)孢菌素(一種BCRP抑制劑)合用時，觀察到艾曲泊
帕暴露量減少。單次給子50 mg艾曲泊帕乙醇胺和200 mg環(huán)孢菌素(BCRP抑
制劑)后，艾曲泊帕的C降低25％ (90％CI: 15％， 35％) . AUC降低18％
(90％Cl: 8％。28％)。艾曲泊帕乙醉肢與600 mg環(huán)孢菌素合用后，艾曲泊帕的
C降低39％ (90％CI: 30％， 47％)，AUC降低24％ (90％CI: 14％， 32％) .
這種暴露量減少被認為沒有臨床意義。允許治療過程中根據(jù)患者的血小板計數(shù)進
行本品劑量調(diào)整(參見[用法用量] )與環(huán)孢菌素合用時，應監(jiān)測血小板計
數(shù)，至少每周一次，監(jiān)測2-3周?？赡苄枰鶕?jù)血小板計數(shù)增加本品劑量。
多價陽離子（螯合作用）
本品可與多價陽離發(fā)生螯合作用，如鐵、鈣、鐵、鋁、硒和鋅。單次服
用75mg艾曲泊帕乙醇胺和含有多價陽離子的抑酸藥(1524mg氫氧化鋁和1425mg
碳酸鎂)時，艾曲泊帕乙醇胺血漿中的AUC。降低70％ (90％CI: 64％， 76％)
Ca降低70％ ( 90％CI: 62％，76％) .本品應在抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的
食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海產(chǎn)品、芝麻、脫水蔬菜等，具體
可參考《中國食物成分表》)、和其他含有多價陽離子的產(chǎn)品(如礦物質(zhì)補充
劑)使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，以避免螯合作用造成
的本品吸收量顯著減少。
洛匹那韋/利托那韋
聯(lián)合給予本品和洛匹那韋/利托那韋(LPV/RTV) 可導致本品的濃度降低。
在40位健康志愿者中進行的研究顯示，聯(lián)合給予單次劑量艾曲泊帕乙醇胺100mg
和多次劑量LPV/RTV 400/100mg每日兩次，導致艾曲泊帕乙醇膠血漿AUC。降低
17％ (90％ CI: 6.6％， 26.6％) .因此，艾曲泊帕乙醇胺和LPV/RTV聯(lián)合給藥應
慎重。開始或停止洛匹那韋/利托那韋治療時，應密切監(jiān)測血小板計數(shù)，至少每
周一次，監(jiān)測2-3周，以確保對本品的劑量恰當?shù)尼t(yī)學管理。
CYPIA2和CYP2C8抑制劑和誘導劑
本品經(jīng)多種途徑代謝，包括CYP1A2、CYP2C8、 UGTIA1和UGTIA3?？梢?br />抑制或誘導單酶的藥品未必會顯著影響血漿本品濃度:而抑制或誘導多酶的藥
品有可能增加(如氟伏沙明)或減少( 如利福平)本品的濃度。
HCV蛋白酶抑制劑
重復劑量的波普瑞韋800mg每8小時一次或替拉瑞韋750mg每8小時一次與
單劑量艾曲泊帕乙醇胺200mg的聯(lián)合用藥未造成艾曲泊帕乙醇胺在血漿中暴露量
有明顯臨床意義的變化。
治療ITP的藥品
臨床研究中，與艾曲泊帕乙醇胺聯(lián)合用于治療ITP的藥品包括皮質(zhì)類固醇、
達那唑、和/或硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。聯(lián)
合使用本品和其他治療ITP的藥品時，應監(jiān)測血小板計數(shù)，以避免血小板計數(shù)超
出建議的范圍。
藥物-食物/飲料相互作用
單次給子艾曲泊帕乙醇胺50mg伴標準的含奶制品的高熱量、高脂早餐后,
艾曲泊帕乙醇胺的血漿AUC降低59％ (90％ CI: 54％，64％)，C。降低65％
(90％CI: 59％， 70％) 。暴路量下降的主要原因為膳食中鈣含量高。低鈣飲食
[<50mg鈣]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未強化的果汁(未添加鈣、鎂、鐵)、
豆奶以及谷物，無論熱量和脂肪含量高低，均未顯著影響血漿中艾曲泊帕乙醇
胺的暴露。

體征和癥狀
臨床試驗中，發(fā)生過一例用藥過量，受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉(zhuǎn)移酶升高。服藥后第2天至第18天之間所測的肝酶達到峰值，AST達正常值上限（ULN）的1.6倍，ALT達ULN的3.9倍，總膽紅素達ULN的2.4倍。服藥后第18天血小板計數(shù)為672,000/μL，血小板計數(shù)最大值為929,000/μL。治療后所有事件均緩解，無后遺癥。
治療
用藥過量時，血小板計數(shù)可能過度升高，導致血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥。如果發(fā)生用藥過量情況，應考慮口服含有金屬陽離子的制劑，如含鈣、鋁或鎂的藥品，與本品發(fā)生螯合，從而限制其吸收。密切監(jiān)測血小板計數(shù)。根據(jù)用法用量建議重新開始本品治療。
因為本品經(jīng)腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結合，故預計血液透析不能有效增加本品的消除。

藥理作用
本品是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結構域相互作用，啟動信號級聯(lián)反應，誘導骨髓祖細胞增殖和分化。
毒理研究
因TPO受體獨特的特異性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成，因此，動物數(shù)據(jù)無法完全模擬本品在人體中的作用。
遺傳毒性
艾曲泊帕乙醇胺Ames試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗和大鼠體內(nèi)程序外DNA合成試驗（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結果為陰性；體外小鼠淋巴瘤試驗結果呈邊緣陽性（突變率升高小于3倍）。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雌性大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg/kg/天（按AUC計，分別相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的0.8、2、6倍），劑量達20mg/kg/天時未影響雌性生育力，60mg/kg/天劑量時著床前后的胚胎丟失增加、胎仔體重降低，并具有母體毒性。雄性生育力試驗中，雄性大鼠經(jīng)口給予本品劑量達40mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg/kg/天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發(fā)生率輕度升高，并具有母體毒性，但是未觀察到大的結構畸形。妊娠兔經(jīng)口給予本品30、80、150mg/kg/天（按AUC計，分別相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的0.04、0.3、0.5倍），未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。
圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠給予本品劑量達20mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的2倍）時，對母體生殖功能和子代的發(fā)育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥后子代的血藥濃度升高。
致癌性
2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予本品達75mg/kg/天或40mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的4倍），未見致癌性。
其他
體外試驗中本品具有光毒性，嚙齒動物體內(nèi)試驗中未觀察到皮膚或眼光毒性。
在嚙齒類動物中檢測到給藥相關的白內(nèi)障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的6倍或以上劑量，對小鼠給藥6周后、對大鼠給藥28周后觀察到白內(nèi)障。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對小鼠給藥13周后、對大鼠給藥39周后觀察到白內(nèi)障。
在小鼠和大鼠14天試驗中，在與致病和死亡率相關的暴露量時觀察到腎小管毒性。在小鼠2年致癌性試驗中，小鼠經(jīng)口給予本品25、75、150mg/kg/天（按AUC計，低劑量相當于ITP患者75mg/天劑量時暴露量的1.2倍），也觀察到腎小管毒性。以高于2年致癌性試驗中引起腎臟變化劑量的暴露量對小鼠給藥13周，未觀察到相似影響，提示該影響為劑量和時間依賴性。

藥代動力學
將兩項研究中的88例ITP患者中收集的血漿艾曲泊帕乙醇胺濃度-時間數(shù)據(jù)與從群體PK分析中111例健康成人受試者，其中包括東亞受試者和非東亞受試者中收集的數(shù)據(jù)合并。提供了ITP受試者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)和Cmax和估計值（表6）。東亞裔（即，日本、中國、臺灣和韓國）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量較高。
吸收
本品口服給藥后2-6小時達到峰濃度。本品與抗酸藥或含多價陽離子的其他產(chǎn)品（如奶制品和礦物質(zhì)補充劑）合用，會顯著降低本品的暴露量。尚未確定人口服本品后的絕對生物利用度。根據(jù)尿中排泄藥量和糞便中排出的代謝產(chǎn)物估計，單次口服本品液體制劑75mg后，藥物相關物質(zhì)的吸收率至少為52％。
分布
本品與人血漿蛋白結合率很高（>99.9％），尤其是白蛋白。本品是BCRP的底物，但不是P-糖蛋白或OATP1B1的底物。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
本品的代謝主要是通過裂解、氧化以及與葡糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸結合。在人體內(nèi)的放射標記藥物研究中，艾曲泊帕乙醇胺約占血漿放射性碳AUC0-∞的64％。葡萄苷酸化和氧化后的次要代謝產(chǎn)物也被檢測到。體外研究提示CYP1A2和CYP2C8負責艾曲泊帕乙醇胺的氧化代謝。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT1A1和UGT1A3負責葡萄苷酸化代謝，下段胃腸道中的細菌可能負責藥物的裂解代謝。
消除
本品吸收入體內(nèi)后被廣泛代謝。本品排泄的主要途徑是通過糞便（59％），給藥劑量的31％以代謝產(chǎn)物的形式從尿中排出。尿中未檢測到原型母體藥物（艾曲泊帕乙醇胺）。糞便中排出的原型藥物艾曲泊帕乙醇胺約占給藥劑量的20％。血漿中艾曲泊帕乙醇胺的消除半衰期約為21-32小時。
藥代動力學相互作用
根據(jù)人體內(nèi)對放射標記艾曲泊帕乙醇胺的研究，葡萄苷酸化在本品的代謝中起次要作用。人肝微體研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1和UGT1A3是負責艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化代謝的酶。在體外，本品是很多UGT酶的抑制劑。因為每個UGT酶對艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化的貢獻不大，和葡萄苷酸化過程相關的藥物相互作用預計不會有臨床意義。
本品給藥后約21％可能通過氧化代謝。人肝臟微粒體研究發(fā)現(xiàn)CYP1A2和CYP2C8是負責本品氧化代謝的酶。根據(jù)體外和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)，本品在濃度為20-25μM（8.8至11μg/mL）抑制CYP酶CYP2C8和CYP2C9。
體外研究表明，本品是OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑，也是BCRP轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑，一項臨床藥物相互作用研究中，本品使OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀的暴露量升高。在本品的臨床研究中，推薦他汀類藥物減量50％。
本品可與多價陽離子發(fā)生螯合作用，如鐵、鈣、鎂、鋁、硒和鋅。
單劑50mg本品與標準的含有乳制品的高熱量、高脂肪早餐同時服用，本品的血漿AUC(0-∞)和Cmax降低。而低鈣食物(<50mg鈣)，無論熱量和脂肪含量高低，對血漿中艾曲泊帕乙醇胺的暴露量均無明顯影響。
特殊患者人群
兒童人群
在2項研究TRA 108062/PETIT和TRA115450/PETIT-2中168例接受每日一次給
藥的，兒童ITP患者中評價了艾曲泊帕乙醇胺的藥代動力學?；?0 mg每日一次
劑量的群體PK分析，62名12~ 17歲年齡組兒童患者中穩(wěn)態(tài)血漿艾曲泊帕C幾
何平均值(95％CI)為6.80 (6.17. 7.50) ug/mL，AUC幾何平均值(95％CI) 為
103 (91.1. 116) ug-hr/mL. 68名6~11歲年齡組兒童患者中穩(wěn)態(tài)血漿艾曲泊帕Ca
幾何平均值(95％C1)為10.3 (9.42, 11.2) μg/mL，AUC幾何平均值(95％CI)
為153 (137. 170) ug hr/mL.口服給藥后艾曲泊帕乙醇胺表觀清除串(CL/F)
隨著體重增加而增加。觀察到在亞洲種族患者中血漿艾曲泊帕CL/F降低了大約
30％，女性患者中CLF降低了大約20％。
老年忠者
在28名健康受試者和635名年齡在19~74歲范圍的患者中進行群體藥代動
力學分析，評價年齡因素造成的艾曲泊帕乙醇胺藥代動力學差異?；谀Ｐ头?br />析，老年患者(>60歲)的血漿艾曲泊帕AUC比年輕忠者高36％。
腎功能損害
在腎功能損害成年患者中研究了本品的藥代動力學。單次口服本品50mg后，與健康志愿者相比，輕-中度腎功能損害受試者中艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞降低了32-36％，重度腎功能損害受試者中艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞降低60％。腎功能損害患者和健康志愿者的暴露量有很大的個體差異并有明顯重疊。本品的蛋白結合率很高，未檢測到非結合型（活性）藥物濃度。腎功能受損的患者應慎用本品，且需密切監(jiān)測，如監(jiān)測血清肌酐和/或尿液分析。尚未確定本品在中度至重度腎功能損害和肝功能損害受試者中的有效性和安全性。
肝功能損害
在肝功能損害的成人受試者中開展了本品的藥代動力學研究。單次50mg口服后，與健康志愿者相比，輕度肝功能損害患者艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞升高41％，中度至重度肝功能損害患者艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞升高80-93％。肝功能損害患者和健康志愿者的暴露量有很大的個體差異，并有明顯重疊。本品的蛋白結合率很高，未檢測到非結合型（活性）藥物濃度。
對28名健康成人和714例肝功能損害患者重復給藥后，采用群體藥代動力學分析，評價肝功能損害對本品藥代動力學的影響。714例患者中，642例患輕度肝功能損害，67例患中度肝功能損害，2例患重度肝功能損害。與健康志愿者相比，輕度肝功能損害患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)值升高約111％（95％CI：45％-283％），中度肝功能損害患者的AUC(0-τ)值升高約183％（95％CI：90％-459％）。
因此，本品不應用于肝功能損害（Child-Pugh評分≥5）的ITP患者，除非預期獲益大于已識別的門靜脈血栓形成風險。
種族
用群體藥代動力學分析方法研究了東亞民族對本品藥代動力學的影響，分析的數(shù)據(jù)包括111名健康成人（含31名東亞人）和88例ITP患者（含18名東亞人）。根據(jù)群體藥代動力學分析的估計結果，未進行體重差異校正時，東亞（即日本、中國、臺灣地區(qū)和韓國）ITP患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC（0-τ）值比非東亞患者（主要是白種人）高約87％。
采用群體藥代動力學分析方法在148例中國cITP患者中研究了本品在中國cITP患者中的藥代動力學。根據(jù)群體藥代動力學分析的估計結果，中國cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量（AUC(0-τ)）（TRA113765）是白種人cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺（AUC(0-τ)）全身暴露量的1.5倍。這些結果與先前觀察結果日本和東亞cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量高于西方人（主要是白種人）和非亞洲cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量一致。
性別
采用群體藥代動力學分析方法評估了性別對本品藥代動力學的影響，分析的數(shù)據(jù)包括111例健康成人（14例女性）和88例ITP患者（57例女性）。根據(jù)群體藥代動力學分析的估計結果，未進行體重差異校正的情況下，女性ITP患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)值比男性患者高約50％。