歐貝（鹽酸昂丹司瓊片） 8mg*12片*1板

1.對(duì)于高度致吐性化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘、化療后4小時(shí)、8小時(shí)各靜脈注射鹽酸昂丹司瓊注射液8mg，停止化療以后每8～12小時(shí)口服鹽酸昂丹司瓊片8mg，連用5天。
2.對(duì)中度致吐性化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘靜脈注射鹽酸昂丹司瓊注射液8mg，以后每8～12小時(shí)口服鹽酸昂丹司瓊片8mg，連用5天。
3.對(duì)于放射治療引起的嘔吐：首劑須于放療前1～2小時(shí)口服片劑8mg，以后每8小時(shí)口服8mg，療程視放療的療程而定。
4.對(duì)于預(yù)防手術(shù)后的惡心嘔吐：在麻醉前1小時(shí)口服片劑8mg，隨后每隔8小時(shí)口服片劑8mg兩次。
老年人
無須調(diào)整口服劑量及給藥頻率。
肝功能損害的患者
在中度或重度肝功能損害者中，鹽酸昂丹司瓊清除率顯著降低，血清半衰期顯著延長(zhǎng)。在這些患者中，每天總劑量不得超過8mg。
腎功能不全的患者
無須調(diào)整口服劑量及給藥頻率。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此，在藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，而且可能不能反映臨床實(shí)際觀察到的不良反應(yīng)率。
以下不良反應(yīng)已在昂丹司瓊治療患者的臨床試驗(yàn)中有過報(bào)道。昂丹司瓊是鹽酸昂丹司瓊片的活性成分。在許多情況下，不良事件與鹽酸昂丹司瓊治療的因果關(guān)系尚不清楚。
預(yù)防化療引起的惡心嘔吐
兩項(xiàng)在300名患者中開展的臨床試驗(yàn)中，患者單次口服鹽酸昂丹司瓊片24mg預(yù)防高度致吐性化療(順鉑≥50mg/m2))引起的惡心和嘔吐，其中發(fā)生率≥4％的最常見的不良反應(yīng)是：頭痛(11％)和腹瀉(4％)。
表1顯示了在成年患者中開展的、預(yù)防中度致吐性化療引起的惡心和嘔吐的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)(主要是以環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案)中最常見的不良反應(yīng)。
表1 鹽酸昂丹司瓊在成人患者中用于預(yù)防中度致吐性化療(主要是環(huán)磷酰胺方案)引起的惡心和嘔吐時(shí)，最常見的不良反應(yīng)a
a這些不良反應(yīng)發(fā)生在≥5％的鹽酸昂丹司瓊治療組患者，且發(fā)生率超過安慰劑組。
較不常見的不良反應(yīng)
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：錐體外系反應(yīng)(小于1％的患者)
肝臟：在美國(guó)開展的臨床試驗(yàn)顯示，在接受鹽酸昂丹司瓊片和環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)化療的723例患者中，有大約1％至2％的患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)值超過了正常上限的兩倍。這種增加是一次性的，似乎與治療的劑量或持續(xù)時(shí)間無關(guān)。重復(fù)暴露時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶在某些過程中出現(xiàn)類似的一過性升高，但沒有出現(xiàn)癥狀性肝病。腫瘤化療在這些生化變化中的作用尚不清楚。
在合并使用其他藥物包括潛在的細(xì)胞毒化療藥物和抗生素的患者，有肝衰竭和死亡的報(bào)道。肝衰竭的病因尚不清楚。
皮膚：皮疹(約1％的患者)。
其他(2％以下)：過敏反應(yīng)、支氣管痙攣、心動(dòng)過速、心絞痛、低鉀血癥、心電圖改變、血管閉塞事件和癲癇大發(fā)作。除支氣管痙攣和過敏外，與鹽酸昂丹司瓊的關(guān)系尚不清楚。
預(yù)防放療引起的惡心和嘔吐
在同時(shí)接受鹽酸昂丹司瓊片和放療的患者中，最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥2％)與同時(shí)接受鹽酸昂丹司瓊和化療的患者相似，主要是頭痛、便秘和腹瀉。
術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防
表2顯示了在預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐的成年患者中開展的臨床試驗(yàn)，最常見的不良反應(yīng)。在這些試驗(yàn)中，兩組患者都接受了多項(xiàng)圍期手術(shù)期和術(shù)后藥物治療。
表2 鹽酸昂丹司瓊預(yù)防成人患者術(shù)后惡心嘔吐時(shí)最常見的不良反應(yīng)a
a 鹽酸昂丹司瓊組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)發(fā)生率超過安慰劑組。
一項(xiàng)在25例受試者中開展的交叉研究顯示，6例(24％)給水服用鹽酸昂丹司瓊的受試者和2例(8％)不給水服用鹽酸昂丹司瓊的受試者出現(xiàn)頭痛。
上市后經(jīng)驗(yàn)
昂丹司瓊上市后發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是由不確定人群自愿報(bào)告的，因此并不總能可靠的估計(jì)其發(fā)生率或確定與藥物暴露的因果關(guān)系。
心血管
心律失常(包括室性和室上性心動(dòng)過速、室性早搏和心房顫動(dòng))、心動(dòng)過緩、心電圖改變(包括二度心臟傳導(dǎo)阻滯、QT/QTC間期延長(zhǎng)和ST段壓低)、心悸和暈厥。
一般狀況
潮紅。有報(bào)道會(huì)出現(xiàn)罕見的超敏反應(yīng)，有時(shí)嚴(yán)重(如過敏反應(yīng)，血管水腫，支氣管痙攣，呼吸短促，低血壓，喉水腫，喘鳴)。
肝膽
肝酶異常
下呼吸道
打嗝
神經(jīng)學(xué)
動(dòng)眼神經(jīng)危象，與其他的肌張力障礙一樣可單獨(dú)出現(xiàn)。
皮膚
蕁麻疹、史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。
眼科疾病
據(jù)報(bào)道，短暫性眼盲病例主要發(fā)生在靜脈注射過程中。據(jù)報(bào)道，短暫性眼盲可在幾分鐘到48小時(shí)消退。

超敏反應(yīng)
超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和支氣管痙攣，在對(duì)其他選擇性5-HT3受體拮抗劑表現(xiàn)出超敏反應(yīng)的患者中有報(bào)道。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用鹽酸昂丹司瓊；根據(jù)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)治療，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至超敏反應(yīng)的癥狀和體征消失。
QT間期延長(zhǎng)
昂丹司瓊可延長(zhǎng)QT間期，并具有劑量依賴性。接受鹽酸昂丹司瓊治療的患者，出現(xiàn)了心電圖(ECG)的改變包括QT間期延長(zhǎng)。上市后已有接受昂丹司瓊治療的患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的個(gè)例報(bào)告。先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征患者應(yīng)避免使用昂丹司瓊。出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的患者應(yīng)慎用昂丹司瓊，主要包括電解質(zhì)紊亂、充血性心力衰竭、緩慢性心律失常或正在服用其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)藥物的患者。建議對(duì)電解質(zhì)異常(如低鉀血癥或低鎂血癥)、充血性心力衰竭、緩慢心律失常或服用其他導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的藥物的患者進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。
血清素綜合征
5-羥色胺受體拮抗劑的使用過程中，有發(fā)生血清素綜合征的報(bào)道。大多數(shù)報(bào)道都與血清素類藥物(例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、單胺氧化酶抑制劑、米氮平、芬太尼、鋰、曲馬多和靜脈注射亞甲基藍(lán))的伴隨使用有關(guān)。部分報(bào)告的病例是致命性的，僅因鹽酸昂丹司瓊過量而引起的血清素綜合征也有報(bào)道。大多數(shù)5-羥色胺受體拮抗劑相關(guān)的血清綜合征發(fā)生在麻醉后監(jiān)護(hù)病房或輸液中心。
本品聯(lián)合應(yīng)用其他血清素類藥物時(shí)有血清素綜合征的報(bào)告。癥狀主要表現(xiàn)為：精神狀態(tài)改變(如焦慮、激動(dòng)、幻覺、譫妄、神經(jīng)錯(cuò)亂和昏迷)，自主神經(jīng)失調(diào)或不穩(wěn)定(例如心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)、頭暈、發(fā)汗、出汗、臉紅、潮紅、高熱)，神經(jīng)肌肉癥狀(例如，震顫、強(qiáng)直、僵直、肌陣攣、反射亢進(jìn)、不協(xié)調(diào)、共濟(jì)失調(diào))，癲癇，伴隨或不伴隨胃腸道癥狀(惡例如心、嘔吐、腹瀉)。如果需要與其他血清素藥物合并用藥，建議對(duì)患者進(jìn)行觀察，監(jiān)測(cè)患者血清素綜合征的出現(xiàn)。如果出現(xiàn)血清素綜合征的癥狀，停止鹽酸昂丹司瓊并開始支持性治療。應(yīng)告知患者5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是如果鹽酸昂丹司瓊與其他血清素藥物同時(shí)服用。
掩蓋進(jìn)行性腸梗阻和胃擴(kuò)張
已知昂丹司瓊可延長(zhǎng)大腸運(yùn)送時(shí)間，因此在腹部手術(shù)后患者或化療引起的惡心和嘔吐患者中使用本品可能掩蓋進(jìn)行性腸梗阻和/或胃擴(kuò)張。要監(jiān)測(cè)腸道活動(dòng)減少，特別是有胃腸梗阻危險(xiǎn)因素的患者。
鹽酸昂丹司瓊不是一種能刺激胃或腸蠕動(dòng)的藥物，不能用于代替鼻胃管抽吸。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力的影響
精神運(yùn)動(dòng)性試驗(yàn)證明，昂丹司瓊不影響行為效力，也沒有鎮(zhèn)靜作用。昂丹司瓊的藥理學(xué)研究顯示本品對(duì)此類活動(dòng)不會(huì)產(chǎn)生有害的影響。
其他
在接受腺扁桃體炎手術(shù)的患者中，使用昂丹司瓊預(yù)防惡心和嘔吐可掩蓋隱匿性出血。因此，在使用昂丹司瓊后應(yīng)仔細(xì)隨訪這類患者。
患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酵素缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得服用該藥。

妊娠
昂丹司瓊在人類懷孕期間使用的安全性尚未明確，動(dòng)物試驗(yàn)未顯示對(duì)胚胎期、胎兒形成期、妊娠期、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期有直接或間接害處。然而由于對(duì)動(dòng)物的研究并不完全能夠預(yù)示人類的反應(yīng)，故不推薦在懷孕期間使用昂丹司瓊。
一項(xiàng)88467名昂丹司瓊?cè)焉锉┞秼D女的隊(duì)列研究顯示，所生子女唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)增加(每1萬名接受治療的婦女中增加3例，校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]為1.24，95％CI為1.03-1.48)，心臟畸形風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加。
育齡期女性在使用本品治療期間和停止本品治療后兩天內(nèi)使用有效的避孕方法(導(dǎo)致妊娠率低于1％的方法)。
哺乳
實(shí)驗(yàn)顯示，昂丹司瓊可由授乳動(dòng)物乳汁中分泌，產(chǎn)婦若在分娩前后使用本品，應(yīng)暫停哺乳。
生育
沒有關(guān)于昂丹司瓊對(duì)人類生育能力的影響的信息。

鹽酸阿撲嗎啡
由于昂丹司瓊與鹽酸阿撲嗎啡聯(lián)合用藥時(shí)有嚴(yán)重低血壓和意識(shí)喪失的報(bào)道，故本品禁止與阿撲嗎啡聯(lián)合使用。
血清素類藥物
聯(lián)合應(yīng)用其他血清素類藥物(如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[SSRIs]、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑[SNRIs]、單胺氧化酶抑制劑、米氮平、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、靜注亞甲基藍(lán))時(shí)有血清素綜合征(包括精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)失調(diào)和神經(jīng)肌肉癥狀)的報(bào)告監(jiān)測(cè)5-羥色胺綜合征的出現(xiàn)。如果出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停用鹽酸昂丹司瓊并開始支持性治療。
影響細(xì)胞色素P-450酶的藥物
昂丹司瓊本身并不能誘導(dǎo)或抑制肝細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶系統(tǒng)。由于昂丹司瓊是由肝細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶(CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2)代謝的，這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑可能會(huì)改變昂丹司瓊的清除，從而改變昂丹司瓊的半衰期。在使用CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(即苯妥英、卡馬西平和利福平)的患者中，昂丹司瓊清除率明顯提高，昂丹司瓊血藥濃度降低。然而，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，不建議對(duì)使用這些藥物的患者進(jìn)行鹽酸昂丹司瓊劑量調(diào)整。
曲馬多
雖然尚未觀察到鹽酸昂丹司瓊與曲馬多之間的藥動(dòng)學(xué)相互作用，但2個(gè)小試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，鹽酸昂丹司瓊與曲馬多合用時(shí)，可增加患者自控的曲馬多用量。鹽酸昂丹司瓊與曲馬多同時(shí)給藥時(shí)，要監(jiān)測(cè)病人，以確保充分鎮(zhèn)痛。
化療
卡莫司汀、依托泊苷和順鉑不影響昂丹司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)。
在76名兒科患者的交叉試驗(yàn)中，靜脈注射昂丹司瓊沒有增加高劑量甲氨蝶呤的全身濃度。
阿芬太尼和阿曲庫(kù)銨
鹽酸昂丹司瓊不會(huì)改變由阿芬太尼產(chǎn)生的呼吸抑制作用，也不會(huì)改變由阿曲庫(kù)銨所產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯的程度。與全身或局部麻醉劑的相互作用尚未被研究。

藥理作用
昂丹司瓊是一種選擇性的5-HT3受體拮抗劑。雖然昂丹司瓊的作用機(jī)制尚未完全明確，但其不是多巴胺受體拮抗劑。5-HT3受體主要分布于外周迷走神經(jīng)末梢和中樞極后區(qū)的化學(xué)感覺器觸發(fā)區(qū)。尚不能確定昂丹司瓊的止吐作用是由中樞或外周或二者同時(shí)介導(dǎo)。然而，細(xì)胞毒化療與小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT相關(guān)。順鉑引起人尿液中5-HIAA(5-羥基吲哚乙酸)的排泄增加并引起嘔吐。釋放的5-HT經(jīng)由5-HT受體激活迷走神經(jīng)的傳入支，觸發(fā)嘔吐反射。動(dòng)物預(yù)先給予5-HT合成抑制劑，或切斷雙側(cè)腹部迷走神經(jīng)和內(nèi)臟大神經(jīng)，或預(yù)先給予5-HT3受體拮抗劑可預(yù)防順鉑引起的嘔吐。
毒理研究
遺傳毒性：昂丹司瓊標(biāo)準(zhǔn)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予昂丹司瓊達(dá)15mg/kg/天(按體表面積計(jì)，約相當(dāng)于人推薦劑量16mg/天的8倍)，對(duì)雄性和雌性大鼠生育力或生殖行為未見影響。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠和妊娠兔經(jīng)口給予昂丹司瓊分別達(dá)15mg/kg/天和30mg/kg/天(按體表面積計(jì)，約相當(dāng)于人推薦劑量16mg/天的8和30倍)，未見與昂丹司瓊相關(guān)的生育力損傷或胎仔損傷。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第17至胎仔出生后第21天經(jīng)口給予昂丹司瓊達(dá)15mg/kg/天(按體表面積計(jì)，約相當(dāng)于人最大推薦劑量24mg/天的6倍)，除母體體重增長(zhǎng)輕微降低外，對(duì)妊娠大鼠及其子代的圍產(chǎn)期發(fā)育(包括F1代的生殖功能)未見影響。
致癌性：小鼠、大鼠經(jīng)口給藥2年的致癌試驗(yàn)中，昂丹司瓊的劑量分別達(dá)10mg/kg/天、30mg/kg/天(按體表面積計(jì)，約相當(dāng)于人用劑量16mg/天的5倍、8倍)，未見致癌作用。

吸收
鹽酸昂丹司瓊經(jīng)胃腸道吸收，部分藥物經(jīng)過首過代謝。健康受試者服用單片8mg片后的平均生物利用度約為56％。
鹽酸昂丹司瓊?cè)硇员┞杜c劑量不成比例增加。16mg片的曲線下面積(AUC)比8mg片劑量時(shí)的預(yù)測(cè)值高24％。這可能反映了在較高的口服劑量時(shí)首過代謝的降低。
食物效應(yīng)：食物的存在也會(huì)略微提高生物利用度。
分布
在10～500ng/mL濃度范圍內(nèi)，鹽酸昂丹司瓊體外測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率為70％～76％。循環(huán)藥物也分布在紅細(xì)胞中。
代謝
代謝和排泄：鹽酸昂丹司瓊在人體內(nèi)被廣泛代謝，大約5％的放射性劑量作為尿液中的母體化合物被回收。尿液中有代謝物。
主要代謝途徑是吲哚環(huán)上的羥基化，然后是隨后的葡萄糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合。
體外代謝研究表明，昂丹司瓊是人肝細(xì)胞色素P-450酶的底物，包括CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。在昂丹司瓊的整體周轉(zhuǎn)中，CYP3A4起了主導(dǎo)作用。由于能代謝昂丹司瓊的代謝酶的多樣性，抑制或丟失一種酶(如CYP2D6基因缺陷)可能被其他所補(bǔ)償，并可能導(dǎo)致昂丹司瓊消除率的變化不大。
雖然有些非共軛代謝物具有藥理活性，但未發(fā)現(xiàn)血漿中這些代謝物具有能顯著增強(qiáng)昂丹司瓊藥理學(xué)活性的濃度。
特殊人群
年齡：老年人群：與年輕受試者相比，年齡超過75歲的老年患者清除率降低，消除半衰期增加。
性別：鹽酸昂丹司瓊單劑量給藥的藥代特征存在性別差異。女性的吸收程度和吸收速度大于男性。女性的清除速度較慢，表觀分布容積(體重校正)較小，絕對(duì)生物利用度較高，導(dǎo)致血漿昂丹司瓊濃度較高。更高的血漿濃度某種程度上可通過男性和女性體重差異來解釋。目前尚不清楚這些性別差異是否具有臨床意義。更詳細(xì)的藥物動(dòng)力學(xué)信息見表3和表4。
表3：健康男性和女性受試者單次口服鹽酸昂丹司瓊8mg的藥代動(dòng)力學(xué)
表4：健康男性和女性受試者單次口服鹽酸昂丹司瓊24mg的藥代動(dòng)力學(xué)
腎損傷：腎損傷預(yù)計(jì)不會(huì)顯著地影響昂丹司瓊的總清除率，因?yàn)槟I清除率僅占總清除率的5％。但在嚴(yán)重腎功能損傷(肌酐清除率＜30mL/min)患者中，昂丹司瓊的平均血漿清除率降低50％左右。清除量的減少是可變的，與半衰期的增加不一致。
肝損害：和健康人比較，輕度至中度肝損害患者的清除率降低2倍，平均半衰期延長(zhǎng)至11.6小時(shí)，而健康人中藥物的平均半衰期為5.7小時(shí)。在嚴(yán)重肝損害患者(Chil-Pugh評(píng)分為10分或更高)中，清除率降低2倍至3倍，表觀分布容積增加，半衰期延長(zhǎng)至20小時(shí)。
藥物相互作用研究
CYP3A4誘導(dǎo)劑：細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑可能會(huì)影響昂丹司瓊的消除。在一項(xiàng)16名接受長(zhǎng)期CYP3A4誘導(dǎo)劑(卡馬西平或苯妥英)治療的癲癇患者的試驗(yàn)中，觀察到了昂丹司瓊AUC、Cmax和t1/2的降低。這導(dǎo)致昂丹司瓊的清除率顯著升高。但這種升高并不被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。
化療藥物：卡莫司汀、依托泊苷和順鉑不影響昂丹司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)。
抗酸藥：同時(shí)使用抗酸藥不會(huì)改變昂丹司瓊的吸收。