戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝 (日歷型包裝)21片

口服給藥
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝將按照下面的治療方案給藥：
·按照下面的順序，每日1片，無間斷的服用21天：11片白片，10片淺橙紅色片。
·本包裝服完后，是這段治療隨后的為期7天的治療中斷期。
在治療中止間期內，可能發(fā)生撤退性出血。
治療可以從任何一天開始。然而，當從其他的序貫激素替代治療轉換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝時，建議在出血后開始服藥，即一個新的序貫激素替代療法從這一天開始。
為預防絕經后的骨質疏松，治療的療程為若干年。
如果患者忘記服藥，忘記的藥片應該在24小時內服用，以避免發(fā)生撤退性出血。如果出現間斷性出血，繼續(xù)服藥以避免出現更嚴重的出血。如果出血持續(xù)，或出血在若干個連續(xù)周期重復出現，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝長期治療后首次出現出血，有必要進行全面的婦科檢查以排除任何器質性原因。
應該定期（每6個月）進行利弊權衡再評估，以便在需要時調整或停止治療：
·在整個戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝治療間期，或
·由其他激素治療轉換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝，或
·遵醫(yī)囑。

與激素替代治療有關的最嚴重的不良反應在[注意事項]一節(jié)中。
使用激素替代治療的患者報告的其他不良反應（上市后資料）如下，但他們與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的因果關系尚未被確認或否認：
表中所列出的反應都使用了MeDRA術語表（8.0）中最合適的術語來描述。同義語或相關情況未列出，但也應該予以考慮。
·下述嚴重不良反應盡管非常罕見，但大多數已被觀察到。為謹慎起見，如出現下列任何一種情況，最好中止治療：
- 心血管意外和栓塞
- 膽汁積郁性黃疸
- 良性乳腺病，子宮腫瘤（如纖維瘤增加）
- 肝腺瘤：可能引起意外的腹腔內出血
- 乳溢：應檢查以排除垂體腺瘤

下面所列的任何一種情況存在時，不應開始激素替代治療（HRT）。如果在HRT用藥過程中出現下列任何一種情況，應立即停藥：
·妊娠和哺乳
·未確診的陰道出血
·已知或可疑乳腺癌
·已知或可疑受性激素影響的癌前病變或惡性腫瘤
·現有或既往有肝臟腫瘤病史（良性或惡性）
·重度肝臟疾病
·活動性深靜脈血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有記錄的這些疾病的病史
·重度高甘油三酯血癥
·已知對戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝中的任何成份過敏。
盡管在治療期間凝血因素短期內不會改變，如遇下述情況，通常同樣不應使用本品（為謹慎起見，原因是目前還沒有足夠的流行病學資料）：
·引起栓塞的心臟病

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝不能用于避孕。
如需要，應采用非激素方法避孕（周期和體溫方法除外）。如果發(fā)生了妊娠，必須中止服藥，直至除外妊娠（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）。
開始治療以前，下列所有的情況/危險因素都應予以考慮，以確定個體收益/風險比。
在HRT使用時，如果發(fā)現禁忌癥或下面情況的時候，應立即停止治療：
- 首次出現偏頭痛或頻繁而異常重度的頭痛，或有其它可能是腦血管阻塞先兆的癥狀；
- 妊娠或過去使用性甾體激素時首次發(fā)生的膽汁郁積性黃疸或膽汁郁積性瘙癢復發(fā)；
- 如果出現血栓形成的癥狀或疑有血栓
在下述情況或危險因素新發(fā)生或惡化時，應該再次進行個體的收益/風險比分析，并考慮是否有必要停止治療。
·靜脈血栓栓塞
隨機對照性以及流行病學研究均表明發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）性疾病即深靜脈血栓形成或肺栓塞的相對風險增加。因此給有VTE風險因素的婦女進行HRT前應與患者商量以仔細權衡利弊。
公認的VTE風險因素包括個人史，家族史（直系親屬在相對較早的年齡時發(fā)生過VTE可能提示有遺傳傾向）及重度肥胖。VTE的風險也隨年齡的增加而增加。靜脈曲張在VTE中的可能作用沒有定論。
長時間制動、較大的擇期或創(chuàng)傷后手術、或嚴重外傷時，VTE的風險可以暫時增加。根據具體情況和制動時間，應考慮暫時停用HRT。
·動脈血栓栓塞
持續(xù)使用結合馬雌激素(CEE)和醋酸甲羥孕酮（MPA）的兩項大規(guī)模臨床試驗表明，冠心病(CHD)的危險性在治療第一年可能增加，并且此后無益處。一項單獨使用CEE的大規(guī)模臨床試驗表明，年齡50-59的婦女中CHD發(fā)生率有潛在的降低，但在所有研究人群中無總體的益處。在CEE單獨用藥或與MPA聯合用藥的兩個大規(guī)模臨床研究中，觀察到作為次要觀察指標的中風的風險增加率為30~40％。不能確定其他HRT產品或非口服給藥途徑的產品是否可觀察到上述結果。
·膽囊疾病
已知雌激素可以增加膽結石的發(fā)生。某些婦女在雌激素治療期間易發(fā)生膽囊疾病。
·癡呆
使用包含CEE制劑的臨床研究中有限的證據表明，在65歲或65歲以上的婦女中使用激素治療很可能增加癡呆發(fā)生的風險。在其他的研究中觀察到，圍絕經早期開始激素治療可能降低這種風險。尚不知到其他的HRT產品是否有類似的發(fā)現。
腫瘤
·乳腺癌
臨床和觀察性研究表明，使用HRT治療幾年的婦女發(fā)生乳腺癌的風險增加。這些發(fā)現可能是由于得到早期診斷、對先前存在的腫瘤生長的促進性效應，或二者綜合作用的結果。
超過50個流行病學研究表明，大部分的研究中，乳腺癌診斷總體相對風險的評估在1-2之間。
治療時間的延長，相對風險增加。對于單純雌激素產品，相對風險可能降低或居中。
單獨使用CEE及CEE聯合MPA持續(xù)使用的兩個大規(guī)模隨機對照臨床研究表明，使用HRT治療6年后，風險評估為0.77（95％CI：0.59-1.01）或1.24（95％CI：1.01-1.54）。尚不知道其他的HRT產品是否有類似的增加風險。
乳腺癌的診斷中可觀察到相似的風險增加。如自然絕經期的推遲、飲酒、肥胖。
停止HRT治療幾年后，增加的風險消失。
大部分的研究以報告，在當前或近期進行過HRT治療的患者診斷出的腫瘤比未進行HRT治療的患者中發(fā)現的腫瘤分化程度更高。乳腺外擴散的數據不具有結論性。
HRT增強乳房X線照相術成像的強度，在一些病例中，這可能會對乳腺癌的放射學檢測產生不利的影響。
·子宮內膜癌
長期使用無對抗的雌激素會增加發(fā)生內膜增生或內膜癌的風險。研究表明，在治療方案中適當地加入孕激素，可以限制這種風險的增加（見“藥效學特性”）。
·肝臟腫瘤
使用激素，如HRT產品中所含的成份后，在罕見病例觀察到肝臟良性腫瘤，甚至在更罕見的病例觀察到肝臟惡性腫瘤。在個別病例，這些腫瘤導致危及生命的腹腔內出血。如果發(fā)生上腹疼痛，肝臟腫大或腹腔內出血的體征，鑒別診斷應考慮肝臟腫瘤。
·其它情況
尚未確定使用HRT與發(fā)生臨床高血壓之間的關系。有報道，使用HRT的婦女血壓輕微升高，但有臨床意義的升高罕見。然而，如果個別病例使用HRT期間發(fā)生持續(xù)性的有臨床意義的高血壓，應考慮停止HRT。
非重度的肝功能異常，包括高膽紅素血癥如Dubin－Johnson綜合征或Rotor綜合征，均需密切監(jiān)測并應定期檢查肝功能。一旦出現肝功能指標的惡化，應停止HRT。
甘油三酯中度升高的婦女需要特別的監(jiān)測。這些婦女使用HRT可能會使甘油三酯的水平進一步升高，從而有發(fā)生急性胰腺炎的危險。
雖然HRT可能對外周胰島素抵抗和糖耐量有影響，但糖尿病患者使用HRT時通常不需要改變治療方案。但對使用HRT的糖尿病婦女應仔細監(jiān)測。
某些患者在使用HRT時可以發(fā)生雌激素刺激的不良反應，如異常的子宮出血。治療期間發(fā)生頻繁或持續(xù)異常的子宮出血時應進行子宮內膜檢查。
如果對不規(guī)律月經周期的治療不成功，必須采取適當的診斷措施以除外器質性疾病。
在雌激素的影響下，子宮肌瘤的體積可能增大。如果觀察到這種情況，應該中止治療。
如果在治療過程中子宮內膜異位癥被激活，建議中止治療。
如果疑有泌乳素瘤，在開始治療前應排除。
偶爾發(fā)生黃褐斑，尤其是有妊娠黃褐斑病史的婦女。有黃褐斑傾向的婦女，在使用HRT期間應避免陽光或紫外線照射。
有報道在使用HRT時以下情況可能發(fā)生或惡化。雖然與使用HRT有關的證據還不是結論性的，有以下情況的婦女在接受HRT時仍應被密切監(jiān)測：
癲癇
良性乳腺疾病
哮喘
偏頭痛
卟啉癥
耳硬化癥
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
小舞蹈病。
醫(yī)學檢查/咨詢
在開始或重新使用HRT前，應該按照禁忌和注意事項全面詢問病史并進行體格檢查，并定期復查。這些檢查的頻率和內容，應根據已建立的臨床規(guī)范進行，并根據每一位婦女具體情況進行調整，但一般都要包括盆腔器官。這些檢查包括常規(guī)宮頸細胞學，腹腔，乳腺和血壓。

開始HRT時，應停用激素類避孕藥，如果需要，應建議患者采用非激素的避孕措施。
·藥物的相互作用
長期使用肝酶誘導藥物（如幾種抗驚厥藥和抗微生物藥）能加快性激素的清除并可能降低其臨床療效。已確定有肝酶誘導特性的藥物有乙內酰脲，巴比妥酸鹽，撲米酮，卡馬西平和利福平，可疑的藥物有奧卡西平，托吡酯，非爾氨酯和灰黃霉素。最大的酶誘導作用一般不會出現在2-3周前，但這種作用在藥物治療停止后可持續(xù)至少4周。
在罕見病例中已觀察到，同時使用某些抗生素（如青霉素和四環(huán)素）時會出現雌二醇水平的下降。
一些經過牢固結合的物質（如撲熱息痛），在吸收過程中競爭性抑制結合系統(tǒng)從而可能增加雌二醇的生物利用度。
由于對糖耐量有影響，個別病例的口服降糖藥或胰島素的用量會發(fā)生變化。
·與酒精的相互作用
使用HRT期間快速攝入酒精可以導致血液循環(huán)中雌二醇水平的升高。
·對實驗室檢查的相互作用
性甾體激素的使用可以影響生化指標，如肝臟，甲狀腺，腎上腺和腎功能，血漿（載體）蛋白水平如皮質類固醇結合球蛋白以及脂質/脂蛋白比，碳水化合物代謝指標及凝血與纖溶指標。

藥效學特性
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人體17β-雌二醇的前體。其另一成份醋酸環(huán)丙孕酮是合成的羥孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的成份和序貫方案，包括一個11天的單用雌激素階段、一個10天的雌、孕激素聯合階段以及一個7天的停藥間期。如果規(guī)律服藥，對于有完整子宮的婦女可建立起月經周期。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝使用期間，排卵不受抑制，并且內源性激素的生成幾乎不受影響。由于其序貫的成份，該制劑可在較年輕的婦女中用于誘導及調整周期，也可在圍絕經期婦女中用于治療不規(guī)則子宮出血。
更年期，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導致體溫調節(jié)的不穩(wěn)定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱。皮膚和粘膜退化的體征（特別是在泌尿生殖道部位）更容易受到影響。經常提到但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經質、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關節(jié)肌肉疼痛。激素替代治療（HRT）可以減輕絕經婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的HRT減少骨吸收，延緩或阻止絕經后的骨丟失。HRT的長期治療已經顯示減少絕經后婦女外周骨折的風險。當HRT中止時，骨量降低的速度與剛絕經后的時期相仿。無證據提示HRT使骨量恢復到絕經前的水平。HRT對皮膚膠原含量及厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。此外，醋酸環(huán)丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝對于與雄激素有關的疾?。ㄈ琊畀?、皮脂溢、雄激素性禿發(fā)）的有益作用。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的HRT改變了脂質譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸環(huán)丙孕酮無雄激素特性，因此對戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的雌激素的代謝效應沒有或幾乎沒有對抗作用。已發(fā)現戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝的這種作用對于屬于引起動脈粥樣化的脂蛋白類型的婦女尤為明顯。
在一個雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝，加用一種孕激素，每周期至少10天，對于有完整子宮的婦女，可減少子宮內膜增生的危險及伴隨的腺癌危險。尚未顯示在一個雌激素替代方案中加用一種孕激素會干擾雌激素對已批準的適應癥的療效。
觀察性研究和婦女健康倡議（WHI）研究表明：在使用結合馬雌激素聯合醋酸甲羥酮（MPA）進行HRT治療的絕經婦女中，結腸癌發(fā)病率降低。單獨使用結合馬雌激素的婦女健康倡議（WHI）研究中，未觀察到類似的風險降低。尚不知道其他的HRT產品是否有類似的發(fā)現。
臨床安全性資料
·戊酸雌二醇
戊酸雌二醇的毒性特點已經眾所周知。除了在此產品說明書的其它部分中所包含的安全性信息之外，沒有另外相關的臨床前資料可以提供給處方醫(yī)生。
·醋酸環(huán)丙孕酮
全身毒性
醋酸環(huán)丙孕酮的臨床前資料顯示，常規(guī)的重復劑量毒性研究未發(fā)現醋酸環(huán)丙孕酮對人體有特別的危險。
遺傳毒性與致癌性
在公認的一線基因毒性實驗中，醋酸環(huán)丙孕酮顯示陰性結果。然而，進一步的實驗顯示，醋酸環(huán)丙孕酮能夠與大鼠和猴的肝臟細胞中的DNA產生加合物（和DNA修復活性的增加），在新鮮分離的人類肝細胞中也可以檢測到，在狗的肝細胞中檢測到DNA加合物水平極低。
當在醋酸環(huán)丙孕酮推薦的劑量方案下全身暴露時，出現了預期可能發(fā)生的DNA加合物形成。在體內實驗中，醋酸環(huán)丙孕酮給藥后，會發(fā)生局限性的，可能是腫瘤前期的肝臟病變發(fā)生率增加，在雌性大鼠的肝臟病變中，細胞酶系發(fā)生改變，在攜帶細菌基因作為突變靶目標的轉基因大鼠中發(fā)現突變頻率增加。
迄今為止臨床經驗及實施良好的流行病學研究不支持人體肝臟腫瘤發(fā)生率增加。醋酸環(huán)丙孕酮在嚙齒動物中進行的致瘤性的研究也未顯示出其具有任何特異的致腫瘤的可能性的跡象。但是，必須牢記，性激素可以促進某些激素依賴性組織和腫瘤的生長。
胚胎毒性與致畸
在對性激素敏感的生殖器官分化期給予醋酸環(huán)丙孕酮導致雄性胎兒的雌性化現象。對曾在宮內接觸過醋酸環(huán)丙孕酮的男性新生兒的觀察，未顯示任何女性化的征象。但不管怎樣，妊娠期間禁用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝。
總的來說，如果按照所給的計量和適應癥使用，已有的資料不反對戊酸雌二醇片/雌二醇患病孕酮片復合包裝在人體使用。

·戊酸雌二醇
吸收
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通過肝臟的過程中，類固醇酯分解為雌二醇及戊酸。同時，雌二醇進一步代謝，如分解為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮?？诜焖岽贫己螅挥屑s3％的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
分布
通常服藥后4-9小時達到雌二醇的最高血清濃度，約為30 pg/ml。服藥后24小時內，血清雌二醇水平下降至約15 pg/ml。
雌二醇與白蛋白和性激素結合球蛋白（SHBG）結合。血清中雌二醇未結合的部分約為1-1.5％，與SHBG結合的部分為30-40％。
雌二醇在單次靜脈給予后的表觀分布容積約為1L/kg。
代謝
外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內源性雌二醇的生物轉化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物的形成，這些物質的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。
清除
單次靜脈使用后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10－30 ml/min/kg。一定量的雌二醇代謝產物可以分泌到膽汁中，進入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
穩(wěn)態(tài)情況
多次給藥后，觀察到血清雌二醇水平較單次劑量時約高2倍。雌二醇濃度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/ml之間。雌酮作為一個雌激素活性較低的代謝產物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝后2-3天內，雌二醇、雌酮濃度恢復到治療前的水平。
·醋酸環(huán)丙孕酮
吸收
口服后，醋酸環(huán)丙孕酮在很大的劑量范圍內吸收迅速而且完全?？诜蟠姿岘h(huán)丙孕酮的絕對生物利用度約為口服劑量的88％。
分布
單次給予醋酸環(huán)丙孕酮1mg后1-2小時，醋酸環(huán)丙孕酮的最高血清濃度約為8ng/ml。隨后，醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平呈雙相下降，半衰期各為0.8小時及2.3天。
醋酸環(huán)丙孕酮幾乎專一地與血清白蛋白結合。血清中總醋酸環(huán)丙孕酮濃度的約3.5-4％不與蛋白結合。醋酸環(huán)丙孕酮與血漿蛋白的結合主要為非特異性的，因為只有小部分與不耐熱的蛋白，如性激素結合球蛋白（SHBG）及皮質醇結合球蛋白（CBG）結合，這表明SHBG的變化不影響醋酸環(huán)丙孕酮的藥代動力學。
生物轉化
醋酸環(huán)丙孕酮通過各種途徑進行代謝，包括羥化與結合。人體血清中的主要代謝產物是15β－羥基衍生物。
清除
醋酸環(huán)丙孕酮的總血清清除率為3.6 ml/min/kg。劑量的一部分以原形從膽汁中排除。劑量的大部分以代謝產物的形式，按尿液/膽汁為3：7的比例排除，半衰期約為1.9天。血清中的代謝產物以相似的半衰期1.7天清除。
穩(wěn)態(tài)情況
由于血清中醋酸環(huán)丙孕酮的半衰期長，可以預期，一個治療周期期間的醋酸環(huán)丙孕酮以2-2.5的系數在血清中蓄積。