妥泰（托吡酯片） 25mg*60片

托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關(guān)的托吡酯的三個特性。由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動作電位被托吡酯以時間依賴模式阻斷 ：表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。
托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力 ：表明托吡酯可增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。
托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。
托吡酯的上述作用在1-200 uM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)。1-10 uM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。
此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。
對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明 ：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時，顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯最低血漿濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。

托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯100 mg后，可在2小時達到平均血漿峰值濃度(Cmax)，為1.5 ug/mL。根據(jù)在尿中測定放射標記物的回收率，得出口服100 mg 14C-托吡酯的平均吸收程度為81％。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般來說，有13-17％的托吡酯與血漿蛋白結(jié)合。托吡酯在紅細胞上的結(jié)合位點容量較低。
血漿濃度在4 ug/mL以上時，即可使其飽和，分布容積與劑量成反比。單次給藥劑量在100-1200 mg范圍內(nèi)，其平均表觀分布容積為0.8-0.55 ug/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50％。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關(guān)，無臨床意義。
在健康志愿者中，托吡酯不被廣泛地代謝（約等于20％）。在合用抗癲癇藥治療的患者中，有近50％的托吡酯被已知的藥物代謝酶誘導(dǎo)劑所代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性、鑒別得出6種經(jīng)羥基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產(chǎn)物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產(chǎn)物在放射標記的排泄物總量中含量不到3％。對保留了托吡酯大部分結(jié)構(gòu)的其中2種代謝產(chǎn)物進行實驗發(fā)現(xiàn)它們幾乎無抗驚厥活性。
在人體中，原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要清除途徑為經(jīng)腎臟清除（至少為劑量的81％），約有66％的14C-托吡酯在4天內(nèi)以原型形式從尿中排泄?？诜羞刘?0 mg，每日2次和口服100 mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18 mL/分和17 mL/分。已證明腎小管對托吡酯具有重吸收作用，這一點在對大鼠的研究中被證明，在與苯甲酸合用時，托吡酯的血漿清除率顯著提高，總體來說，人體口服后血漿清除率約為20-30 mL/分。
托吡酯血漿濃度的變異性很小，因此可預(yù)測其藥物動力學(xué)。健康志愿者單次口服托吡酯100-400 mg時，呈現(xiàn)線性藥物動力學(xué)特性，血漿清除率保持恒定，血漿濃度曲線下面積隨劑量增加呈比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100 mg，每日2次，其平均的Cmax為6.76 ug/mL。口服托吡酯50 mg和100 mg，每日2次后，其平均血漿清除半衰期約為21小時?？诜羞刘?00-400 mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃度隨劑量增加而相應(yīng)增高。
在腎功能受損的患者(肌酐清除率 <60 mL/分)中，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低 ；在晚期腎病患者中，托吡酯的血漿清除率降低，結(jié)果表明與腎功能正常的患者相比，托吡酯在腎功能受損的患者中的血漿濃度與劑量有關(guān)。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。伴有中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。

在小鼠、大鼠、犬和兔子中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明，托吡酯可被很好耐受，僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服劑量增至300 mg/kg，服用21個月時），并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無類似情況發(fā)生，故認為無臨床相關(guān)性。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化（口服托吡酯劑量增至120 mg/kg/日，24個月）。
在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。盡管在劑量較低時(8 mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100 mg/kg/日時，仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生殖毒性。
與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎兒重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性，所有藥物（20、100和500 mg/kg/日）發(fā)生胎兒畸形的數(shù)目均增加，對于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它因素存在，如母鼠毒性。在大鼠中，劑量低至20 mg/kg/日時，即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎兒毒性（胎兒體重和/或骨骼骨化減少）。在400 mg/kg/日以上劑量時，可觀察到致畸作用（肢體和足趾缺損）。在兔子中，劑量降至10 mg/kg/日時，可觀察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。大鼠和兔子中觀察到的致畸作用與那些碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用類似，與人體的畸形無關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100 mg/kg/日時，對仔鼠的影響表現(xiàn)為出生體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外、體內(nèi)誘變性測定中未觀察到托吡酯的潛在生殖毒性。

推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調(diào)整應(yīng)從每晚口服25 mg開始，服用1周，隨后，每周增加劑量25-50 mg，分2次服用。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進行調(diào)整。有些患者可能每日服用1次即可達到療效。在加用治療的臨床試驗中，200 mg是產(chǎn)生療效的最低劑量，也是研究中設(shè)置的最低劑量，因此認為這一劑量是最小的有效劑量。通常的日劑量為200-400 mg/日，分2次服用，個別患者口服劑量高達 1600 mg/日。應(yīng)用本藥治療時，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度即可達到妥泰治療的最佳療效。
在應(yīng)用苯妥英治療同時加用本藥治療時，僅有極少數(shù)病例需調(diào)整苯妥英的劑量，以達到最佳臨床療效。在本藥治療時，加用或停用苯妥英和卡馬西平治療時，可能需要調(diào)整本藥的劑量。上述推薦的劑量適用于所有成人，包括老年人和無腎臟疾患的患者。
由于血液透析可清除血漿中的妥泰，因此在進行血液透析期間應(yīng)將本藥的日劑量補充至原日劑量的1.5倍，在進行血液透析的開始和結(jié)束時，補充劑量應(yīng)分次服用。根據(jù)所使用的透析設(shè)備的特點，補充劑量可能有所差異。
在12歲及12歲以下兒童中應(yīng)用本藥的經(jīng)驗較少。

包括本藥在內(nèi)的抗癲癇藥物應(yīng)逐漸停藥，以使癲癇發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100 mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下，停藥過程可加速。
原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑為腎臟清除，腎臟清除的能力與腎臟的功能有關(guān)，而與年齡無關(guān)，伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。與所有患者一樣，劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)臨床療效進行（如對癲癇發(fā)作的控制、副作用的發(fā)生），并且需了解對于已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間均需延長。
某些患者，尤其是伴有潛在腎病因素的患者，可能有增加腎結(jié)石形成的危險。建議大量飲水以減少其危險因素，包括腎石形成前期以及具有腎石癥和高鈣尿的家族史。在托吡酯治療期間，無一危險因素被證明可確實導(dǎo)致腎石形成。此外，患者所服用的其它與腎石癥有關(guān)的藥物，可能也會增加危險因素。
與所有抗癲癇藥物一樣，本藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡、頭暈或其它相關(guān)癥狀。這些不良反應(yīng)不論是輕度或是中度，均是患者在駕駛汽車或操縱機器時，尤其是在患者各自獲得用藥經(jīng)驗之前所存在的潛在危險因素。