文達(dá)敏（二甲雙胍馬來酸羅格列酮片） 2mg:500mg*14片

總則：文達(dá)敏的劑量選擇應(yīng)依據(jù)患者目前羅格列酮和/或二甲雙胍的使用劑量。下列關(guān)于羅格列酮或二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者使用文達(dá)敏的推薦劑量是根據(jù)羅格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出的。 -文達(dá)敏抗糖尿病治療的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體化療效和耐受性來確定，但不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量8mg/2000mg。 -文達(dá)敏應(yīng)分次和食物一起服用，逐漸加量。這樣可以減少胃腸道副作用(主要是二甲雙胍引起的副作用)，便于確定每個(gè)患者的最小有效劑量。 -應(yīng)當(dāng)給予充足的時(shí)間評(píng)價(jià)療效。應(yīng)使用空腹血漿血糖(FPG)作為判斷文達(dá)敏療效的指標(biāo)。當(dāng)二甲雙胍劑量增加以后，經(jīng)過1-2周觀察如果控制效果不佳，可以考慮增加劑量。當(dāng)羅格列酮?jiǎng)┝吭黾右院螅ㄗh觀察療效8-12周，如果療效不佳，建議遞增用藥劑量。推薦用藥劑量：二甲雙胍單藥治療控制不佳的患者：一般文達(dá)敏的起始劑量為：4mg羅格列酮(每日總劑量) 現(xiàn)用的二甲雙胍劑量(見下面內(nèi)容)。羅格列酮單藥治療控制不佳的患者：一般文達(dá)敏的起始劑量為：1000mg二甲雙胍(每日總劑量) 現(xiàn)用的羅格列酮?jiǎng)┝?見下面內(nèi)容)。二甲雙胍馬來酸羅格列酮片起始劑量：先前治療用藥每日總劑量為鹽酸二甲雙胍1000mg/日、羅格列酮4mg/日者，文達(dá)敏的常用起始劑量為2mg/500mg片劑，每次1片，每日2次；先前治療用藥每日總劑量為鹽酸二甲雙胍2000mg/日者，文達(dá)敏的常用起始劑量為2mg/1000mg片劑，每次1片，每日2次；先前治療用藥每日總劑量為羅格列酮8mg/日者，文達(dá)敏的常用起始劑量為4mg/500mg片劑，每次1片，每日2次。鹽酸二甲雙胍劑量在1000-2000mg/日之間的患者，開始用文達(dá)敏的劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化。從羅格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)用文達(dá)敏：通常文達(dá)敏的起始劑量為已用的羅格列酮?jiǎng)┝亢投纂p胍劑量。如果需要加強(qiáng)血糖控制：文達(dá)敏的每日劑量可按需要增加羅格列酮4mg和/或二甲雙胍500mg，推薦的每日最大劑量為8mg/2000mg。尚未對(duì)先前用過其他口服降糖藥治療的患者轉(zhuǎn)用文達(dá)敏安全性和有效性進(jìn)行特殊研究。2型糖尿病治療方案的任何改變都應(yīng)慎重，并應(yīng)對(duì)血糖控制進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。特殊人群：文達(dá)敏不宜用于孕婦和兒童。所有患者在開始服用文達(dá)敏前都應(yīng)檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后亦應(yīng)根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。如果患者有活動(dòng)性肝臟疾病或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT大于正常上限的2.5倍）時(shí)，則不宜開始用文達(dá)敏。

鹽酸二甲雙胍：腎功能監(jiān)測(cè)：二甲雙胍大部分經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能損害的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性升高。因此，血清肌酐水平高于其所在年齡組正常上限的患者不宜用文達(dá)敏。因?yàn)殡S著年齡老化，腎功能逐漸減退，高齡患者使用文達(dá)敏應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，應(yīng)當(dāng)采用控制血糖的最小有效劑量。在老年人中，特別是≥80歲的患者，應(yīng)當(dāng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能，一般不宜將文達(dá)敏中的二甲雙胍遞增到最大劑量(2g)。在開始用文達(dá)敏治療之前應(yīng)當(dāng)檢查腎功能，用藥后至少應(yīng)每年檢測(cè)1次，以評(píng)估和確定腎功能是否正常。對(duì)可能發(fā)生腎功能障礙的患者，腎功能的監(jiān)測(cè)頻度應(yīng)予以增加，如果出現(xiàn)腎臟損害應(yīng)當(dāng)停用文達(dá)敏?？赡苡绊懩I功能或影響二甲雙胍清除的合并用藥：可能影響腎功能或引起血流動(dòng)力學(xué)明顯改變，或可能干擾二甲雙胍清除的合并用藥，例如通過腎小管分泌排泄的陽(yáng)離子藥物，這些藥物應(yīng)當(dāng)慎用。需要血管內(nèi)注射碘化造影劑的放射學(xué)檢查(如，靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影和造影劑加強(qiáng)的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)：血管內(nèi)注射碘化物造影劑可引起腎功能的急性改變，與二甲雙胍治療患者發(fā)生乳酸酸中毒有關(guān)(參見\"禁忌\")。因此，準(zhǔn)備做此類檢查的患者在檢查前或檢查過程中應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用文達(dá)敏，術(shù)后48小時(shí)內(nèi)也不宜用文達(dá)敏，在重新檢查腎功能結(jié)果正常的情況下，再恢復(fù)用藥。缺氧狀態(tài)：無論什么原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。使用文達(dá)敏治療的患者出現(xiàn)此類事件，應(yīng)當(dāng)立即停藥。外科手術(shù)：進(jìn)行任何外科手術(shù)時(shí)都應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用文達(dá)敏(不限制進(jìn)食和飲水的小手術(shù)除外)，只有在患者恢復(fù)飲食及腎功能結(jié)果評(píng)估正常時(shí)才能恢復(fù)用藥。飲酒：酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告患者用文達(dá)敏治療期間不宜過量飲酒，包括短期和長(zhǎng)期飲酒。肝功能損害：因?yàn)楦喂δ軗p害與某些病例的乳酸酸中毒有關(guān)，所以有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝臟疾患證據(jù)的患者一般應(yīng)當(dāng)避免使用文達(dá)敏。維生素B12水平：為期29周的鹽酸二甲雙胍臨床試驗(yàn)中，約7％的患者原來正常的血清維生素B12水平降低到正常水平以下，但沒有臨床表現(xiàn)。這種維生素水平降低可能是因?yàn)橥ㄟ^B12-內(nèi)源因子復(fù)合物干擾B12的吸收，但罕見貧血發(fā)生，并且停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后迅速恢復(fù)。建議使用文達(dá)敏治療的患者每年測(cè)定血液學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)任何明顯異常應(yīng)當(dāng)查明原因并積極處理。某些患者(維生素B12或鈣攝取和吸收不足的患者)容易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況，這些患者每2-3年應(yīng)當(dāng)常規(guī)測(cè)定血清維生素B12水平。以前得到控制的糖尿病的臨床狀態(tài)改變：先前使用文達(dá)敏控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常或臨床疾病(特別是診斷不明的疾病)，應(yīng)當(dāng)立即檢查明確是否有酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。檢查項(xiàng)目包括血清電解質(zhì)和酮體、血糖，必要時(shí)檢查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，都必須立即停用文達(dá)敏，并采取適當(dāng)?shù)募m正措施。低血糖：?jiǎn)斡枚纂p胍治療時(shí)，一般情況下不會(huì)發(fā)生低血糖，但如果熱量攝入不足、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)沒有補(bǔ)足熱量、同時(shí)使用其他降糖藥（如磺酰脲類或胰島素）或在飲酒等情況下也會(huì)有低血糖發(fā)生。老年人、體質(zhì)虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不全的患者、酒精中毒者特別容易發(fā)生低血糖。老年人以及服用β-腎上腺素能阻滯劑藥物者發(fā)生的低血糖比較難以識(shí)別。血糖控制不佳：用糖尿病治療方案治療病情穩(wěn)定的患者，如出現(xiàn)發(fā)熱、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀況時(shí)，可能發(fā)生暫時(shí)性血糖控制不佳。這種情形下，有必要停用文達(dá)敏，暫時(shí)用胰島素治療。在急性應(yīng)激狀態(tài)過后，可重新使用文達(dá)敏治療。馬來酸羅格列酮：根據(jù)羅格列酮的作用機(jī)制，必須有內(nèi)源性胰島素時(shí)，羅格列酮才能發(fā)揮作用。因此，文達(dá)敏不能用于1型糖尿病的治療。低血糖：文達(dá)敏與其它降糖藥合用時(shí)，患者有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，必要時(shí)可減少合用藥物的劑量。水腫：文達(dá)敏應(yīng)慎用于水腫患者。在健康志愿者參加的臨床試驗(yàn)中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，1日1次，連續(xù)服用8周，平均血漿容量顯著增加，與安慰劑組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于包括羅格列酮在內(nèi)的噻唑烷二酮類可引起液體潴留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰癥狀的患者應(yīng)慎用文達(dá)敏。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心衰的癥狀及體征。 2型糖尿病患者的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受馬來酸羅格列酮治療的患者中，會(huì)出現(xiàn)輕到中度的水腫，并可能與劑量有關(guān)。黃斑水腫：上市后在一些服用文達(dá)敏或其他噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報(bào)告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經(jīng)常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時(shí)，大多數(shù)患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后，他們的黃斑水腫得到改善。按照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)治療指南，糖尿病患者應(yīng)由眼科醫(yī)生定期進(jìn)行常規(guī)的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現(xiàn)視力癥狀，應(yīng)該立即去眼科就診，而不管患者的基礎(chǔ)用藥或其他體檢發(fā)現(xiàn)如何。骨折：在一項(xiàng)為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨床試驗(yàn)中，單用文達(dá)敏女性患者骨折發(fā)生率(9.3％,每100病人年中2.7位患者)較單用二甲雙胍（5.1％，每100病人年中1.5位患者)或單用格列苯脲(3.5％，每100病人年中1.3位患者)增高。單用文達(dá)敏女性患者骨折大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在上臂、手和足。應(yīng)考慮患者，特別是女性患者接受文達(dá)敏治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并注意按現(xiàn)行的診療常規(guī)評(píng)估和維持患者的骨健康。體重增加：羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能觀察到劑量相關(guān)的體重增加(見上表)。體重增加的機(jī)制尚不清楚，但可能與液體潴留及脂肪蓄積有關(guān)。上市后羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，罕有體重增加過快、超過臨床試驗(yàn)中常見的體重增加量病例報(bào)告。應(yīng)監(jiān)測(cè)出現(xiàn)以上體重增加的患者的體液潴留及血容量相關(guān)事件（如過度水腫和充血性心力衰竭）。血液系統(tǒng)：在所有臨床對(duì)照試驗(yàn)中，馬來酸羅格列酮單用以及與其他降血糖藥物聯(lián)合治療的患者可能發(fā)生血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積降低(其平均降低幅度分別≤1.0g/dL和≤3.3％)。此改變主要出現(xiàn)于羅格列酮治療或增加羅格列酮?jiǎng)┝亢蟮那?個(gè)月。使用羅格列酮治療的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)也稍有降低。上述改變可能與羅格列酮治療后引起的血漿容量增加有關(guān)，并可能與劑量相關(guān)排卵：羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經(jīng)期前停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者用文達(dá)敏治療期間發(fā)生妊娠的危險(xiǎn)性升高。因此，絕經(jīng)期前的婦女應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。臨床研究中沒有針對(duì)這種作用進(jìn)行專門研究，所以其反應(yīng)的發(fā)生率尚未知。雖然臨床前研究中發(fā)現(xiàn)有激素平衡失調(diào)現(xiàn)象，但這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。如果發(fā)生意料外的月經(jīng)功能失調(diào)，應(yīng)權(quán)衡繼續(xù)使用文達(dá)敏治療的受益。肝臟反應(yīng)：噻唑烷二酮類中的另一種藥物曲格列酮與特發(fā)性肝毒性反應(yīng)相關(guān)，臨床應(yīng)用中極罕見肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例報(bào)告。在上市前的2型糖尿病臨床對(duì)照試驗(yàn)中，曲格列酮治療組與安慰劑組相比，有臨床意義的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT超過正常上限3倍)的機(jī)率增高。極罕見可逆性黃疸的病例報(bào)告。上市前的臨床試驗(yàn)中，4598例患者使用了馬來酸羅格列酮，總暴露量約3600病人年，未發(fā)現(xiàn)藥物誘發(fā)肝毒性反應(yīng)或ALT升高的跡象。上市前對(duì)照試驗(yàn)中，患者出現(xiàn)ALT升高超過正常上限3倍的發(fā)生率，使用羅格列酮治療為0.2％，安慰劑組為0.2％，陽(yáng)性對(duì)照藥組為0.5％。使用羅格列酮治療的患者出現(xiàn)的ALT升高是可逆的，與羅格列酮治療沒有明顯的因果關(guān)系。在上市后馬來酸羅格列酮的應(yīng)用中，有肝炎和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍或以上的報(bào)告。但這些報(bào)告中致死性或非致死性肝衰竭的情況極其罕見，尚不確定因果關(guān)系。羅格列酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與曲格列酮有相似處，曲格列酮已退出美國(guó)市場(chǎng)，在臨床應(yīng)用中與特異性肝毒性有關(guān)，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕見報(bào)告。在其他大規(guī)模長(zhǎng)期對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果和上市后安全性監(jiān)測(cè)資料公布以前，建議使用文達(dá)敏治療的患者定期監(jiān)測(cè)肝功。所有患者在開始服用文達(dá)敏前都應(yīng)當(dāng)檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶?；€轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT超過正常上限2.5倍）的患者不宜使用文達(dá)敏治療?；€時(shí)或文達(dá)敏治療過程中轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(ALT水平≤正常上限2.5倍)的患者應(yīng)當(dāng)查明轉(zhuǎn)氨酶升高的原因。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者開始或者繼續(xù)使用文達(dá)敏應(yīng)當(dāng)慎重，要進(jìn)行密切的臨床隨訪，包括增加監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶的頻度，以確定肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高是否緩解或惡化。如果使用文達(dá)敏治療的患者ALT水平升高到大于正常上限3倍，應(yīng)盡早復(fù)查肝酶。若復(fù)查ALT水平仍然超過正常上限3倍，應(yīng)當(dāng)停用文達(dá)敏。尚無評(píng)價(jià)曲格列酮治療間出現(xiàn)肝功能異常、肝功能障礙或黃疸的患者應(yīng)用文達(dá)敏的安全性臨床試驗(yàn)資料。所以服用曲格列酮期間出現(xiàn)黃疸的患者不宜使用文達(dá)敏。如果患者出現(xiàn)肝功能障礙的癥狀，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深，應(yīng)當(dāng)檢查肝臟轉(zhuǎn)氨酶。如果出現(xiàn)黃疸，應(yīng)當(dāng)停用文達(dá)敏。此外，如果肝臟疾病或肝功能障礙的程度較重，有發(fā)生乳酸酸中毒的可能，應(yīng)停用文達(dá)敏。 實(shí)驗(yàn)室檢查：應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)空腹血糖和糖化血紅蛋白以便監(jiān)測(cè)治療效果。所有患者在開始服用文達(dá)敏前都應(yīng)當(dāng)檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。開始治療前，要檢測(cè)血常規(guī)（如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指標(biāo)）以及腎功能（血清肌酐），并定期復(fù)查，至少1年1次。在使用二甲雙胍的治療中，罕見巨幼細(xì)胞貧血，如懷疑此疾病，應(yīng)當(dāng)排除維生素B12缺乏癥的可能性。駕駛和機(jī)器操作能力的影響：駕駛和機(jī)器操作能力的影響尚未知。

羅格列酮和最大劑量二甲雙胍聯(lián)合治療，患者低血糖的發(fā)生率比單用羅格列酮或單用二甲雙胍治療時(shí)的發(fā)生率高?；颊叩脱堑陌l(fā)生率在雙盲研究中，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為3.0％，二甲雙胍組為1.3％，羅格列酮組為0.6％，安慰劑組為0.2％。少數(shù)使用羅格列酮治療的患者可能出現(xiàn)貧血和水腫等不良事件。總體上，這些事件的嚴(yán)重程度一般為輕中度，通常不需要停止羅格列酮治療?；颊咚[的發(fā)生率在羅格列酮治療組為4.8％，安慰劑組為1.3％，二甲雙胍組為2.2％，羅格列酮與最大劑量二甲雙胍組為4.4％?？傮w上看，羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)合治療所發(fā)生不良事件的類型與單用羅格列酮發(fā)生的不良事件類型相似。羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)合治療的貧血發(fā)生率為7.1％，高于羅格列酮單藥治療。二甲雙胍聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，患者在治療前的血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積水平較低，可能是造成這些研究中貧血發(fā)生率較高的原因。上市后經(jīng)驗(yàn)：除已報(bào)告的來自于臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)以外，尚有如下關(guān)于文達(dá)敏上市后的或與單組分相關(guān)的不良事件的描述。由于此類事件屬于自愿上報(bào)，且來源于未知數(shù)量的人群，因此無法準(zhǔn)確地評(píng)估其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。罕見發(fā)生皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、過敏反應(yīng)和Stevens-Johnson綜合征的報(bào)告。收到文達(dá)敏應(yīng)用中新發(fā)生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市后報(bào)告。血液學(xué)：馬來酸羅格列酮可導(dǎo)致患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)（個(gè)別試驗(yàn)中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1g/dL和3.3％）。單用馬來酸羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時(shí)，血液學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)間和程度是相似的。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用組患者的貧血發(fā)生率較高，可能與治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關(guān)。馬來酸羅格列酮亦可致白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降。血液學(xué)指標(biāo)降低可能與馬來酸羅格列酮可增加血容量相關(guān)。在為期29周的鹽酸二甲雙胍對(duì)照試驗(yàn)中，先前血清維生素B12正常的患者經(jīng)過治療后，約7％的患者血清維生素B12降低到正常水平以下，但沒有臨床癥狀。這可能與二甲雙胍通過維生素B12-內(nèi)源因子復(fù)合物干擾維生素B12的吸收有關(guān)，但非常罕見發(fā)生貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后可以迅速恢復(fù)。血脂：服用馬來酸羅格列酮后，可觀察到血脂指標(biāo)發(fā)生的改變。血清轉(zhuǎn)氨酶：在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有4598例患者接受了馬來酸羅格列酮治療，暴露量約為3600病人年，無藥物誘導(dǎo)肝毒性或ALT水平升高的證據(jù)。在安慰劑或陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2％、安慰劑組0.2％和陽(yáng)性對(duì)照組0.5％。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.3％、安慰劑組0.9％和陽(yáng)性對(duì)照組1％。文達(dá)敏單用較二甲雙胍或格列苯脲單用骨折常見。服用文達(dá)敏女性患者骨折大多數(shù)發(fā)生在上臂、手和足（參見注意事項(xiàng)）。馬來酸羅格列酮上市前的臨床試驗(yàn)中，無一例特發(fā)性藥物反應(yīng)性肝功能衰竭。在馬來酸羅格列酮上市后臨床應(yīng)用中，有肝炎和肝臟轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍或以上的報(bào)告。