派立明（布林佐胺滴眼液） 50mg:5mL/支

在超過1500名患者參加的單獨使用派立明TM或者聯(lián)合0．5％噻嗎心安使用的臨床研究中，最常見的治療相關(guān)的不良反應(yīng)和局部癥狀是：味覺改變(口苦或者異味)(5.3％)，滴藥后一過性視物模糊，持續(xù)幾秒到幾分(4．8％)。 下列是派立明臨床研究中報道的明確的、很可能或者可能與治療有關(guān)的不良反應(yīng)。它們的發(fā)生概率是常見(不到10％)或者少見(不到1％)。 眼部作用： 常見：視物模糊，眼部不適(滴藥時灼燒感或者刺痛)，異物感和眼部充血。 少見：眼干、眼疼、眼分泌物增多、瘙癢、角膜炎、瞼炎、結(jié)膜炎、瞼緣硬結(jié)、發(fā)粘感、流淚、眼疲勞、角膜病變、結(jié)膜濾泡和視力異常。 下列眼部影響僅見于派立明TM與噻嗎心安聯(lián)合使用： 少見：角膜糜爛。 全身作用 派立明是一種可被全身吸收的磺胺類碳酸酐酶抑制劑。因此雖然臨床觀察中沒有發(fā)現(xiàn)與該類藥物相關(guān)的其它不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)可能出現(xiàn)。味覺異常（滴藥后口苦和異味）是臨床觀察中報告的與派立明使用有關(guān)的最常見的全身不良反應(yīng)。這可能和藥物通過鼻淚管到達(dá)鼻咽部有關(guān)。滴藥后壓迫鼻淚道以及輕輕閉上眼睛有助于減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生（參見“用法用量”）。 全身整體作用 少見：胸痛、脫發(fā) 胃腸道反應(yīng) 常見：味覺改變（口苦或是異味） 少見：口干、惡心和消化不良 過敏反應(yīng) 少見：皮炎 神經(jīng)系統(tǒng)作用 常見：頭疼 少見：感覺異常，其特點是四肢麻木和針刺感，抑郁和頭昏。 呼吸系統(tǒng)作用 少見：鼻炎、呼吸困難、咽炎、氣管炎、鼻衄和咯血，對胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、腎臟記憶代謝的影響一般與全身應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑有關(guān)，但眼部滴用時可出現(xiàn)與口服碳酸酐酶抑制劑有關(guān)的同樣的不良反應(yīng)。

派立明是一種磺胺藥，雖然是眼部滴用，但仍能被全身吸收。因此磺胺藥的不良反應(yīng)在眼部滴用時仍然可能出現(xiàn)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物反應(yīng)或者過敏，應(yīng)立即停用眼藥。 口服碳酸酐酶抑制劑和滴用派立明的患者有可能出現(xiàn)已知的與碳酸酐酶抑制有關(guān)的全身不良反應(yīng)。 沒有研究同時使用口服碳酸酐酶抑制劑和派立明的作用，因此不推薦同時使用這兩種藥物。目前派立明治療假性囊膜剝脫性和色素性青光眼的經(jīng)驗有限。 在青光眼的聯(lián)合治療中，主要評測了派立明和噻嗎心安聯(lián)合應(yīng)用效果。因此關(guān)于和其它抗青光眼藥物的聯(lián)合使用的資料很有限。 沒有研究派立明在閉角型青光眼中使用情況。 沒有研究布林佐腔對受損角膜內(nèi)皮(特別是內(nèi)皮計數(shù)低的患者)可以出現(xiàn)的潛在的作用。特別提到的是，沒有研究藥物對配戴隱形眼鏡患者的影響，因此推薦他們使用派立明時應(yīng)該仔細(xì)觀察。因為碳酸酐酶抑制劑影響角膜的水化過程，因此配戴角膜接觸鏡可能增加角膜病變的風(fēng)險。同樣在其它有角膜受損的情況下，例如患者在糖尿病中的應(yīng)用情況，應(yīng)在使用過程中緊密地觀察。苯扎氯胺是一種常用的眼藥防腐劑，有文獻(xiàn)報道可導(dǎo)致點狀角膜病變或(和)潰瘍性角膜病變。因為派立明含有該種防腐劑，因此在干眼癥患者經(jīng)?；蛘呤情L期使用時，或者是角膜有病損時需要密切觀察。 沒有研究派立明在配戴角膜接觸鏡患者中的應(yīng)用情況。派立明含有苯扎氯胺作為防腐劑，它可能被軟性角膜接觸鏡吸收，因此必須在滴用派立明15分鐘后才能配戴角膜接觸鏡。嚴(yán)禁在配戴角膜接觸鏡同時滴用派立明。 沒有研究隨派立明治療停止而可能出現(xiàn)的反跳作用；降眼壓作用可能持續(xù)5-7天。 口服碳酸酐酶抑制劑可導(dǎo)致老年患者不能完成需要頭腦警覺和(或)身體協(xié)調(diào)的工作。派立明可以被吸收入全身循環(huán)，因此眼部滴用也可以出現(xiàn)類似的情況。

沒有對派立明與其它藥物的相互作用進(jìn)行專門研究。在臨床研究中，派立明與噻嗎心安滴眼液同時使用沒有發(fā)現(xiàn)有不良相互作用。沒有評測在青光眼的聯(lián)合治療中派立明與縮瞳劑、腎上腺素激動劑的聯(lián)合應(yīng)用效果。 沒有評測除β阻滯劑以外的其它抗青光眼藥物在青光眼聯(lián)合治療中的聯(lián)合應(yīng)用效果。 派立明是一種碳酸酐酶抑制劑，雖然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有報道口服碳酸酐酶抑制劑導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，因此在接受派立明治療的患者中應(yīng)該注意這種潛在的危險。 與布林佐胺代謝相關(guān)的細(xì)胞色素P450同工酶包括：CYP3A4(主要的)、CYP2A6、CYP2C8、和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制劑，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、Ritonavir和醋竹桃霉素，通過CYP3A4來抑制布林佐胺的代謝。因此如果同時使用了CYP3A4抑制劑應(yīng)該小心。然而因為布林佐胺主要通過腎臟排出體外，因此不容易造成藥物在體內(nèi)的積聚。布林佐胺本身不是細(xì)胞P450同工酶的抑制劑。

藥理作用： 碳酸酐酶（CA）存在于包括眼組織在內(nèi)的很多身體組織內(nèi)。碳酸酐酶催化二氧化碳水化成碳酸，以及碳酸脫水這個可逆反應(yīng)。抑制眼部睫狀體的碳酸酐酶可以減少房水的分泌?？赡苁峭ㄟ^減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉(zhuǎn)運，最終降低了眼壓。眼壓是青光眼視神經(jīng)損害和青光眼性視野缺損的重要危險因素。布林佐胺主要抑制眼組織中占優(yōu)勢的碳酸酐酶2型同工酶，體外試驗中，50％的有效抑制濃度是3.2nM，對碳酸酐酶2型同工酶的Ki值是0.13nM。 毒理研究： 1％、2％和4％的布林佐胺眼藥，每日4次，兔眼滴用后1-6個月出現(xiàn)輕度的、有統(tǒng)計學(xué)意義的角膜增厚，但其它物種沒有發(fā)現(xiàn)有類似的改變。對小鼠按每公斤體重每天8毫克（這是推薦人類眼部滴用劑量的250倍）長期使用布林佐胺，導(dǎo)致與碳酸酐酶抑制藥理相關(guān)的改變。例如尿的容量和電解質(zhì)成分的改變、血清電解質(zhì)的輕度變化。 在給雌性大鼠口服每天每公斤體重10毫克（這是推薦人類眼部滴用劑量的250倍）的布林佐胺24個月后，膀胱腫瘤的發(fā)生率有顯著意義的增加。在雌性大鼠每天每公斤1、3、10毫克，或雄性大鼠每天每公斤3、10毫克時，可以觀察到劑量依賴性膀胱增殖性改變。在大鼠中出現(xiàn)的膀胱腫瘤發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義增加的主要原因，是一種僅見于大鼠的膀胱腫瘤的發(fā)生率增加。在兔子的發(fā)育毒性試驗中，口服布林佐胺劑量高至每天每公斤體重6毫克（這是推薦人類眼部滴用劑量的125倍）時盡管有明顯的母體毒性，但對胚胎的發(fā)育沒有影響。在小鼠的類似研究中發(fā)現(xiàn)，母鼠口服布林佐胺劑量到每天每公斤體重18毫克（這是推薦人類眼部滴用劑量的375倍）時出現(xiàn)胚胎顱骨和胸骨輕度的鈣化減少，但在每天每公斤體重6毫克時不出現(xiàn)。這些情況出現(xiàn)在藥物劑量足以導(dǎo)致酸中毒和母體體重增加減少、胚胎體重下降，當(dāng)母狗每天口服布林佐胺每公斤體重2毫克和18毫克時，可觀察到小狗的藥物劑量相關(guān)性體重下降，分別為5-6％和將近14％。

布林佐胺局部滴用后被吸收進(jìn)全身循環(huán)。由于它與碳酸酐酶2型同工酶的高度親和力，因此布林佐胺分布于紅細(xì)胞中，在全血中具有較長的半衰期（平均接近24周）。在人類，其代謝產(chǎn)物N-脫乙基-布林佐胺與碳酸酐酶結(jié)合并聚集在紅細(xì)胞中。在有布林佐胺的情況下，其代謝產(chǎn)物主要與碳酸酐酶Ⅰ型同工酶結(jié)合。布林佐胺及N-脫乙基-布林佐胺在血漿中的濃度很低，通常低于可檢測的濃度下限（小于7.5ng/ml）。與血漿蛋白結(jié)合率不高，約60％。布林佐胺主要通過腎臟排泄（約60％）。約20％的藥物成為尿液中的代謝產(chǎn)物。布林佐胺和N-脫乙基-布林佐胺是尿液中的主要成分，同時還有微量的N-脫甲氧乙基和O-脫甲基代謝產(chǎn)物。 在一個口服藥物的藥代動力學(xué)研究中，健康志愿者口服1毫克布林佐胺膠囊，每天2次，持續(xù)32周后，測量了紅細(xì)胞碳酸酐酶活性來評價全身碳酸酐酶抑制劑的程度。布林佐胺對紅細(xì)胞碳酸酐酶2型同工酶活性的抑制在四周后達(dá)到飽和（紅細(xì)胞內(nèi)濃度大約是20uM）。N-脫乙基-布林佐胺在紅細(xì)胞的聚集在20-28周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，藥物濃度達(dá)到6-30uM。穩(wěn)定狀態(tài)下對紅細(xì)胞碳酸酐酶的抑制率是70-75％。在中度腎功能不全的研究對象（肌酐清除率為30-60ml/min）中口服布林佐胺1mg，每天2次，持續(xù)長達(dá)54周。布林佐胺治療4周后紅細(xì)胞濃度為20-40uM。在穩(wěn)定狀態(tài)下，布林佐胺及其代謝產(chǎn)物在紅細(xì)胞的濃度分別是22.0-45.1和17.1-88.6uM。隨肌酐清除率的下降，N-脫乙基-布林佐胺紅細(xì)胞濃度增加而總的紅細(xì)胞碳酸酐酶活性下降，但是布林佐胺紅細(xì)胞濃度和碳酸酐酶2型同工酶的活性不變。在最嚴(yán)重的腎功能不全的患者中，總碳酸酐酶活性的抑制率增加，但其穩(wěn)定狀態(tài)仍然低于90％。在眼部滴用布林佐胺的研究中發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定狀態(tài)的紅細(xì)胞濃度與口服的類似，但N-脫乙基-布林佐胺濃度較低。碳酸酐酶活性是用藥前的40-70％。