艾生特（拉替拉韋鉀片） 400mg*60片

曾接受過治療的患者出現(xiàn)的不良事件
對(duì)于曾接受過治療的患者，本品的安全性評(píng)價(jià)是基于來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)的匯總分析，臨床試驗(yàn)P005、P018和P019 報(bào)告了507 名患者服用本品推薦劑量400 mg，每日兩次合并優(yōu)化背景療法 （OBT）治療，與對(duì)照組282 名接受安慰劑合并OBT聯(lián)合治療的患者進(jìn)行比較。在雙盲治療期內(nèi)，服用本品 400 mg，每日二次組的總隨訪期為702.8病人年，而服用安慰劑組為257.1病人年。
在臨床試驗(yàn)P005、P018和P019的匯總顯示： 服用本品 400 mg，每日兩次 OBT組患者(平均隨訪72.3周)和服用安慰劑 OBT對(duì)照組（平均隨訪47.6周）患者，不考慮不良事件嚴(yán)重程度或因果關(guān)系，最常出現(xiàn)的（任一組中>10％）的不良事件及其發(fā)生率分別為：腹瀉20.3％和21.3％、惡心12.2％和15.6％、頭痛10.8％和12.8％、疲勞10.5％和5.7％、上呼吸道感染10.3％和7.8％、發(fā)熱7.7％和11.7％。該匯總分析顯示，本品 OBT治療組因不良事件中止治療的患者比例為2.6％，安慰劑 OBT組為3.2％。
與藥物相關(guān)的不良事件
下表所示的臨床不良事件是研究者認(rèn)為嚴(yán)重程度呈中至重度，且與聯(lián)合治療方案中的某種藥物相關(guān)（單獨(dú)與本品或安慰劑相關(guān)；與本品/安慰劑合用OBT相關(guān)；或者單獨(dú)與使用OBT相關(guān)）：
表1列出了本品 OBT治療組≥2％的成人患者出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的中至重度臨床不良事件。
本品 OBT治療組曾接受過治療的的患者（n=507），按照系統(tǒng)器官分類，發(fā)生率不到2％的與藥物相關(guān)的中至重度臨床不良事件如下：
[常見（≥1/100，<1/10），罕見（≥1/1，000，<1/100）]
血液與淋巴系統(tǒng)疾病
罕見：貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血，中性粒細(xì)胞減少癥
心臟疾病
罕見：心肌梗塞、心悸、室性早搏
聽覺和迷路障礙
罕見：眩暈
眼部疾病
罕見：視覺障礙
胃腸道疾病
常見：腹痛，嘔吐
罕見：腹脹、上腹痛、便秘、胃腸道疼痛、 腹部不適、 消化不良、胃腸脹氣、胃炎、舌炎、胃食管返流病，口干燥
全身性不適和給藥部位異常
常見： 衰弱、疲乏
罕見： 發(fā)熱、 胸部不適、寒戰(zhàn)、自覺發(fā)熱、激惹，藥物不耐受，面部浮腫，脂肪壞死
肝膽疾病
罕見：肝炎、肝臟腫大、高膽紅素血癥
免疫系統(tǒng)疾病
罕見： 藥物過敏、超敏反應(yīng)
感染和寄生蟲感染
罕見： 蜂窩組織炎、單純皰疹，生殖器皰疹
傷害，中毒和程序并發(fā)癥（Procedural Complication）
罕見：藥物毒性，壓縮性骨折
系統(tǒng)檢查結(jié)果異常
罕見： 體重減輕、體重增加
代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙
罕見： 糖尿病、中心性肥胖、脂代謝紊亂、高乳酸血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、食欲增加、食欲減退、脂肪增多癥
肌肉骨骼與結(jié)締組織疾病
常見：關(guān)節(jié)痛
罕見：肌肉痛、肢體痛、背痛、肌肉痙攣、骨骼肌疼痛、肌炎、肌萎縮（muscle atrophy） 、肌萎縮（amyotrophy）、骨質(zhì)疏松癥
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
常見：頭暈
罕見：外周神經(jīng)疾病、痛覺超敏、神經(jīng)病變、感覺異常、多神經(jīng)病、嗜睡、緊張性頭痛 、震顫、外周感覺神經(jīng)病變
精神疾病
罕見：抑郁、失眠、夢(mèng)異常、焦慮
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病
罕見：中毒性腎病、腎病綜合征、腎炎、間質(zhì)腎炎、腎石病、夜尿癥、尿頻、腎衰、急性腎衰、慢性腎衰、腎臟損害、腎小管壞死
生殖系統(tǒng)和乳腺疾病
罕見：勃起功能障礙、男子女性型乳房
呼吸、胸腔和縱隔疾病
罕見：鼻衄
皮膚和皮下組織疾病
罕見：皮疹、多汗癥、 痤瘡性皮炎、紅斑、脂肪萎縮、皮下脂肪萎縮、脂肪肥大、盜汗、斑疹、斑丘疹、瘙癢疹、皮膚干燥癥、癢疹、面容消瘦
嚴(yán)重事件
臨床試驗(yàn)P005、P018 和P019報(bào)告了下列與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件：超敏反應(yīng)1、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、心肌梗塞、胃炎、肝炎、藥物過敏、中毒性腎病和腎衰、生殖器皰疹、意外用藥過量、急性腎衰、慢性腎衰和腎小管壞死。
1 本品組兩名患者出現(xiàn)了超敏反應(yīng)。中斷治療后再次用藥，患者能夠耐受藥物。
選擇的不良事件
在曾接受過本品加OBT治療和安慰劑加OBT治療的患者中觀察到癌癥事件，其中數(shù)例為原有癌癥復(fù)發(fā)。癌癥的具體類型和發(fā)生率符合重度免疫缺陷人群的特征（許多患者的CD4 計(jì)數(shù)低于50個(gè)/mm3，且大多數(shù)曾被診斷為AIDS）。在這些研究中服用本品和服用對(duì)照藥物而發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)是類似的。
在使用本品治療的患者（見表2）中觀察到2-4級(jí)肌酸激酶實(shí)驗(yàn)室值異常。已報(bào)告有肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生；然而尚不清楚這些事件與使用本品是否相關(guān)。對(duì)于肌病或橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，如同時(shí)服用了已知能導(dǎo)致這些疾病的其他藥物的患者，需謹(jǐn)慎使用本品。
混合存在狀況的病人
混合感染乙肝和/或丙肝病毒的患者
在 III期試驗(yàn)中，允許納入伴有慢性（非急性）活動(dòng)性乙肝和/或丙肝混合感染的患者（N=113/699或16.2％），只要其基線肝功能指標(biāo)沒有超過正常值上限的5倍。盡管在兩個(gè)組的乙肝和/或丙肝混合感染患者亞組中，AST和ALT的異常率稍高，但總的來說，本品的安全性在乙肝和/或丙肝混合感染患者與非乙肝和/或丙肝混合感染患者中基本一致。
上市后經(jīng)驗(yàn)
不考慮因果關(guān)系在上市后經(jīng)驗(yàn)中已報(bào)告下列其他不良經(jīng)驗(yàn)：
皮膚和皮下組織疾病
Stevens-Johnson 綜合征
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
實(shí)驗(yàn)室異常
在臨床試驗(yàn)P005、P018和P019的本品 400 mg，每日兩次治療組中，出現(xiàn)與基線相比加重的2至4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常的曾接受過治療的患者比例參見表2。

在家兔（劑量達(dá)1000 mg/kg/天）和大鼠（劑量達(dá)600 mg/kg/天）中開展了發(fā)育毒性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)采用的最大劑量在這些動(dòng)物中所產(chǎn)生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的體表、內(nèi)臟或骨骼變化。以600 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)，大鼠贅生肋骨的發(fā)生率高于對(duì)照組且與治療相關(guān)（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的對(duì)胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。
大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時(shí)和24小時(shí)，胎鼠的平均血藥濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000 mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時(shí)和24小時(shí)，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2％。毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)證實(shí)在這兩種動(dòng)物中均存在藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。
尚未在妊娠期婦女中開展充分且嚴(yán)格控制的試驗(yàn)；因此尚不清楚本品用于妊娠期婦女的安全性。與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物一樣，本品不推薦用于妊娠期婦女。
目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實(shí)哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韋。大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥時(shí)，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母體血藥濃度的3倍。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了HIV的母親不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，以避免嬰兒產(chǎn)后感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。

0. 拉替拉韋并非細(xì)胞色素P450（CYP）酶的底物，在體外不會(huì)對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A產(chǎn)生任何抑制作用（IC50>100 μM）。此外，體外拉替拉韋也不會(huì)誘導(dǎo)CYP3A4。與咪達(dá)唑侖的藥物間相互作用試驗(yàn)顯示，拉替拉韋對(duì)CYP3A4的敏感底物咪達(dá)唑侖不會(huì)產(chǎn)生任何有意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響，這證實(shí)了拉替拉韋不太可能會(huì)影響體內(nèi)經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
同樣，拉替拉韋并非所測(cè)試的UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）UGT1A1、UGT2B7的抑制劑（IC50>50 μM），拉替拉韋也不會(huì)抑制由P-糖蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，本品可能不會(huì)影響作為上述酶類或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs、美沙酮、阿片類鎮(zhèn)痛藥、他汀類藥物、唑類抗真菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑和抗勃起功能障礙藥物）的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
基于體內(nèi)、體外試驗(yàn)，拉替拉韋主要經(jīng)UGT1A1介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除。
與UGT1A1強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑）聯(lián)用時(shí)，本品的血藥濃度會(huì)下降。當(dāng)本品和利福平或其他UGT1A1強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎（見注意事項(xiàng)）。尚不知藥物代謝酶的其他強(qiáng)誘導(dǎo)劑，例如苯妥英和苯巴比妥對(duì)UGT1A1的影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導(dǎo)作用較弱的藥物（如依非韋倫[efavirvenz]、奈韋拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮質(zhì)類固醇激素、連翹、吡格列酮）聯(lián)用。
與已知的UGT1A1強(qiáng)抑制劑（如阿扎那韋[atazanavir]）聯(lián)用時(shí)，本品的血藥濃度會(huì)上升。但上升幅度不大，且臨床試驗(yàn)顯示與上述抑制劑的聯(lián)合治療耐受性良好，故無需調(diào)整劑量。
基于在高pH值時(shí)本品會(huì)增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物（如奧美拉唑）合用時(shí)，本品的血漿濃度可能會(huì)增加。在方案018和019研究中觀察到，同時(shí)服用本品和質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人，相對(duì)于沒有同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人的安全性情況是相似的?；谶@些數(shù)據(jù)，質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑與本品合用不需要調(diào)整劑量。
拉替拉韋對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
在藥物間相互作用試驗(yàn)中，拉替拉韋對(duì)下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生任何有臨床意義的影響：激素類避孕藥、泰諾福韋（tenofovir）咪達(dá)唑侖和拉米夫定（lamivudine）。在多劑量給藥的藥物相互作用試驗(yàn)中，當(dāng)與本品合用和不與本品合用時(shí)比較，乙炔基雌二醇和NorelgestrominAUC分別是98％和114％。在多次給藥的藥物間相互作用試驗(yàn)中，與拉替拉韋聯(lián)用時(shí)泰諾福韋（tenofovir） 的AUC和谷濃度分別是泰諾福韋（tenofovir）單藥治療時(shí)的90％和87％。在其他藥物間相互作用試驗(yàn)中，與拉替拉韋聯(lián)用時(shí)咪達(dá)唑侖的AUC是咪達(dá)唑侖單藥治療時(shí)的92％。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，無論與拉替拉韋或依非韋倫（efavirvenz）聯(lián)用，拉米夫定（lamivudine）的藥代動(dòng)力學(xué)特征均相似。
其他藥物對(duì)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響
在藥物間相互作用試驗(yàn)中，阿扎那韋（atazanavir）、依非韋倫（efavirvenz）、利托那韋（ritonavir）、泰諾福韋（tenofovir）和替拉那韋（tipranavir）/利托那韋（ritonavir）對(duì)拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生任何有臨床意義的影響。利福平這種藥物代謝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑可降低拉替拉韋的谷濃度。藥物間的相互作用詳見表3。

臨床研究概要
本品的持久有效性證據(jù)是基于兩項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，即BENCHMRK 1和BENCHMRK 2（試驗(yàn)方案 018和019）48周數(shù)據(jù)的分析，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均在曾接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的成年HIV-1感染者中進(jìn)行。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、劑量范圍確定試驗(yàn)，試驗(yàn)方案 005是在曾接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的成年HIV-1感染者中進(jìn)行的臨床研究，其48周數(shù)據(jù)支持了這些有效性結(jié)果。
曾接受過治療的患者
BENCHMRK 1和BENCHMRK 2是III期試驗(yàn)， 受試對(duì)象為16歲及16歲以上的HIV感染者且有證據(jù)表明對(duì)3類抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一類中至少一種藥物耐藥，試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)本品 400 mg 每日二次與優(yōu)化背景療法（OBT）聯(lián)用的安全性和抗反轉(zhuǎn)錄病毒活性，對(duì)照組為優(yōu)化背景療法（OBT）。根據(jù)患者對(duì)PI的耐藥程度（1PI vs. >1PI）以及OBT中是否使用了恩夫韋地（enfuvirtide）進(jìn)行隨機(jī)化分層。隨機(jī)分組前，研究者基于患者的基因型/表型耐藥性檢測(cè)結(jié)果和既往抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）用藥史制定OBT。
表4列出了服用本品 400 mg 每日二次組患者和服用安慰劑組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。
表5比較了服用本品 400 mg 每日二次組患者和服用對(duì)照組患者基線下優(yōu)化背景療法的特征。
表6顯示根據(jù)試驗(yàn)BENCHMRK 1和2的匯總數(shù)據(jù)，列出了699名隨機(jī)入組，接受本品推薦劑量400 mg 每日二次或?qū)φ账幹委煹幕颊咴谠囼?yàn)第48周的結(jié)果。
服用本品 400 mg 每日兩次組血漿HIV-1 RNA與基線相比的平均變化為-1.71 log10 copies/mL，對(duì)照組為-0.78 log10 copies/mL。服用本品 400 mg 每日兩次組CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)與基線相比的平均增加幅度（109個(gè)/mm3）大于對(duì)照組（45個(gè)/mm3）。
不同時(shí)間點(diǎn)下達(dá)到HIV RNA <50 copies/mL的患者比例（95％置信區(qū)間）參見圖1。
按基線基因型和表型敏感性評(píng)分結(jié)果劃分，試驗(yàn)第48周各治療組的病毒學(xué)反應(yīng)參見表7。
試驗(yàn)方案 005
有關(guān)本品 400 mg每日二次的其他有效性數(shù)據(jù)已從參加了隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、劑量范圍確定試驗(yàn)，即試驗(yàn)方案005的患者中獲取，該試驗(yàn)是在年齡大于或等于18周歲的曾接受過治療的HIV感染者中進(jìn)行，目的是比較本品和OBT聯(lián)用與OBT單獨(dú)使用。在178名接受了隨機(jī)分組和治療的患者中，45名服用的是本品 400 mg 每日二次，45名服用的是安慰劑。約36％的患者在OBT中接受了恩夫韋地（enfuvirtide）治療，包括25％從未接受過恩夫韋地（enfuvirtide） 治療的患者。根據(jù)基因型耐藥性檢測(cè)結(jié)果，排除恩夫韋地（enfuvirtide），72％的患者OBT中無任何活性ART藥物（GSS=0）；根據(jù)表型耐藥性檢測(cè)結(jié)果，排除恩夫韋地（enfuvirtide），48％的患者OBT中無任何活性ART藥物（PSS=0）。試驗(yàn)第24周和第48周的病毒學(xué)反應(yīng)參見表8。

作用機(jī)制
拉替拉韋可抑制HIV整合酶的催化活性，這是一種病毒復(fù)制所必需的HIV-編碼酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因組共價(jià)插入或整合到宿主細(xì)胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無法引導(dǎo)生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可預(yù)防病毒感染的傳播。拉替拉韋對(duì)包括DNA聚合酶α、β和γ在內(nèi)的人體磷酸轉(zhuǎn)移酶無明顯抑制作用。
毒理研究
急性毒性
在犬中進(jìn)行的3天靜脈給藥劑量遞增試驗(yàn)中，大劑量下導(dǎo)致了犬死亡；死亡原因認(rèn)為是藥物劑型中鉀鹽過量導(dǎo)致心律失常。小劑量下僅觀察發(fā)現(xiàn)體征的輕度變化。在犬中進(jìn)行的7天靜脈給藥試驗(yàn)中，以100 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的23倍），與治療相關(guān)的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)在體征上，包括體重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性、堿性磷酸酶活性和膽固醇水平上升；腎小管略有擴(kuò)張。
長(zhǎng)期毒性
在大鼠（為期6個(gè)月）和犬（為期1年）中開展了長(zhǎng)期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。犬以360 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的9倍），沒有觀察到任何不良反應(yīng)。大鼠以600 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的4.4倍），在出現(xiàn)藥物不耐受的體征之后出現(xiàn)大鼠死亡，以120 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的1.6倍）沒有大鼠死亡。大鼠以120 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)出現(xiàn)了鼻腔炎癥和胃粘膜變性，提示藥物的刺激性。
遺傳毒性
所有評(píng)價(jià)致突變和致畸變的遺傳毒性研究未發(fā)現(xiàn)致突變性或遺傳毒性證據(jù)。
生殖毒性
以600 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的3倍），對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖力無影響。
幼齡大鼠口服劑量高達(dá)600 mg/kg/天的拉替拉韋，導(dǎo)致胃部的藥物刺激作用，與在成年大鼠中的觀察結(jié)果相似。在幼齡大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)其他毒性，這表明幼齡大鼠對(duì)藥物作用的敏感性與成年大鼠類似
在家兔（劑量達(dá)1000 mg/kg/天）和大鼠（劑量達(dá)600 mg/kg/天）中開展了發(fā)育毒性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)采用的最大劑量在這些動(dòng)物中所產(chǎn)生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的體表、內(nèi)臟或骨骼變化。以600 mg/kg/天的劑量給藥時(shí)，大鼠贅生肋骨的發(fā)生率高于對(duì)照組且與治療相關(guān)（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的對(duì)胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。
大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時(shí)和24小時(shí)，胎鼠的平均血藥濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000 mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時(shí)和24小時(shí)，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2％。毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)證實(shí)在這兩種動(dòng)物中均存在藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。
尚未在妊娠期婦女中開展充分且嚴(yán)格控制的試驗(yàn)；因此尚不清楚本品用于妊娠期婦女的安全性。與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物一樣，本品不推薦用于妊娠期婦女。
目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實(shí)哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韋。大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥時(shí)，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母體血藥濃度的3倍。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了HIV的母親不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，以避免嬰兒產(chǎn)后感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。
致癌性
在小鼠中進(jìn)行的拉替拉韋致癌試驗(yàn)沒有顯示任何致癌的可能。在最高劑量水平，雌性小鼠400mg/kg/天和雄性小鼠250mg/kg/天，全身暴露量約為400mg每日兩次劑量的AUC（54 μM·hr）的2倍多（雌性）或1倍（雄性）。在大鼠中已確定致癌可能性對(duì)此種動(dòng)物是專一的，但認(rèn)為對(duì)人類有最小的相關(guān)性。在大劑量和中等劑量組的大鼠中已確定會(huì)出現(xiàn)鼻/鼻咽腫瘤（鱗狀細(xì)胞癌）。這些腫瘤被認(rèn)為是因局部沉積和/或給藥過程中在鼻/鼻咽粘膜上抽吸藥物所致，同時(shí)也是慢性刺激和炎癥的預(yù)期結(jié)果之一。與此相一致，這些腫瘤發(fā)病率的增加和拉替拉韋（≥300mg/kg）高濃度的口服給藥有關(guān)，而與全身暴露量無關(guān)。然而在NOAEL，全身暴露量大約比臨床400-mg每日兩次劑量下的AUC（54 μM·hr）高出1.4至1.7倍。

1.吸收
拉替拉韋口服給藥后迅速吸收，空腹?fàn)顟B(tài)下Tmax出現(xiàn)于給藥后約3小時(shí)。在100mg至600mg的劑量范圍內(nèi)，拉替拉韋 AUC 和Cmax 隨著劑量的增加成比例增長(zhǎng)。在100mg至800mg的劑量范圍內(nèi)，拉替拉韋 C12hr隨著劑量的增加成比例增長(zhǎng)；在100mg至1600mg的劑量范圍內(nèi)，則隨著劑量的增加呈現(xiàn)出略低于成比例增長(zhǎng)的趨勢(shì)。采用每日兩次的給藥方案時(shí)，大約在給藥后前2日內(nèi)迅速達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)。AUC 和 Cmax 的累積甚小，甚至無累積，C12hr則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對(duì)生物利用度。
在接受拉替拉韋 400 mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特征是：幾何平均AUC0-12hr 14.3 μM·hr ，C12hr 142 nM。
研究表明，拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的變異性。對(duì)于方案018和019中觀察到的C12hr，受試者間變異系數(shù)（CV）為212％，受試者內(nèi)變異系數(shù)為122％。
食物對(duì)口服吸收的影響
本品可與食物或不與食物同時(shí)服用。在HIV感染的患者中進(jìn)行的關(guān)鍵安全性和有效性研究中服用拉替拉韋不需要考慮食物的影響。評(píng)估健康志愿者低脂，中脂和高脂飲食對(duì)穩(wěn)態(tài)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)特征的作用。與空腹比較，中脂飲食后服用多劑量拉替拉韋AUC增加13％，沒有臨床意義。與空腹比較，中脂飲食后拉替拉韋C12hr高出66％，Cmax高出5％。高脂飲食后服用拉替拉韋AUC和Cmax增加約2倍，而C12hr增加4.1倍。低脂飲食后服用拉替拉韋AUC和Cmax分別減少46％和52％；C12hr沒有改變。相對(duì)于空腹，食物顯然增加藥代動(dòng)力學(xué)特征的可變性。
2.分布
在2至10 μM的濃度范圍內(nèi)，大約有83％的拉替拉韋與人體血漿蛋白結(jié)合。
拉替拉韋很容易通過大鼠胎盤屏障，但不會(huì)明顯通過血腦屏障。
3.代謝與排泄
拉替拉韋表觀終末半衰期約為9小時(shí)，較短α相半衰期（約1小時(shí)）占了AUC面積的大部分。經(jīng)放射性同位素標(biāo)記的拉替拉韋口服給藥后，約51％和32％的給藥量分別經(jīng)糞便和尿液排泄。在糞便中，僅存在拉替拉韋，多數(shù)可能來源于經(jīng)膽汁分泌的拉替拉韋-葡糖苷酸的水解作用， 這與臨床前試驗(yàn)的觀察結(jié)果相吻合。在尿液中檢測(cè)到了兩種成份，即拉替拉韋和拉替拉韋-葡糖苷酸，分別為給藥量的9％和23％。主要的循環(huán)物為拉替拉韋，大約占總放射活性的70％；血漿中剩余部分的放射活性則來源于拉替拉韋-葡糖苷酸。采用異構(gòu)酶選擇性化學(xué)抑制劑和cDNA表達(dá)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的研究顯示，UGT1A1是拉替拉韋-葡糖苷酸形成過程中的關(guān)鍵酶。因此，數(shù)據(jù)表明拉替拉韋體內(nèi)清除的主要機(jī)制為UGT1A1-介導(dǎo)的葡糖醛酸化反應(yīng)。
4.患者特征
性別
在青年健康男性和女性受試者中開展了一項(xiàng)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。此外，在對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)下接受了拉替拉韋單藥治療的103名健康受試者和28名HIV患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析時(shí)，評(píng)價(jià)了性別的影響。同時(shí)，在對(duì)空腹和餐后狀態(tài)下接受了拉替拉韋單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療的80名健康受試者和HIV患者的濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行人群藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析時(shí)，也評(píng)價(jià)了性別的影響。男性和女性受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異。無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。
年齡
分別在合并分析和人群PK分析中評(píng)價(jià)了年齡對(duì)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，年齡對(duì)拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)無任何有臨床意義的影響。不必調(diào)整劑量。
兒童
尚未確定拉替拉韋在16歲以下兒科患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
種族
在合并分析中評(píng)價(jià)了種族對(duì)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，種族對(duì)拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)無任何有臨床意義的影響。無需根據(jù)種族調(diào)整劑量。
體重指數(shù)（BMI）
合并分析評(píng)價(jià)了BMI對(duì)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，BMI對(duì)拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)無任何有臨床意義的影響。此外，人群PK分析提示，體重對(duì)拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)無任何有臨床意義的影響。無需根據(jù)BMI調(diào)整劑量。
肝功能不全
拉替拉韋主要通過肝臟內(nèi)的葡糖醛酸化反應(yīng)清除。在中度肝功能不全患者中開展了一項(xiàng)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。此外，也在藥代動(dòng)力學(xué)合并分析中評(píng)價(jià)了肝功能不全對(duì)PK的影響。中度肝功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異。輕至中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。目前尚未研究重度肝功能不全對(duì)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
腎功能不全
原形藥的腎臟清除只是一種次要的排泄途徑。在重度腎功能不全患者中開展了一項(xiàng)拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。此外，也在藥代動(dòng)力學(xué)合并分析中評(píng)價(jià)了腎功能不全對(duì)PK的影響。重度腎功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異。無需調(diào)整劑量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此應(yīng)避免在透析前服用拉替拉韋。
UGT1A1多態(tài)性
沒有證據(jù)表明常見的UGT1A1多態(tài)性會(huì)具有臨床意義地改變拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)特征。30名*28/*28基因型受試者(與減少UGT1A1活力有關(guān))與27名野生基因型受試者的比較結(jié)果顯示，AUC的幾何平均比值（90％ CI）為1.41（0.96，2.09）。