多偉托（拉米夫定多替拉韋片） 300mg/50mg*30片*1瓶

本品應(yīng)在具有HIV感染治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下處方。
在開始使用本品之前或期間，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HBV感染檢測(cè)。
有生有能力的個(gè)體在開始使用本品之前，應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)(見[孕婦及哺乳期婦女用藥] )
用量:
對(duì)于成人，本品的推薦劑量為每日一次，每次一片。
給藥方法
口服。本品可與或不與食物同服(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
劑量調(diào)整
與其他藥物合并用藥時(shí)，因藥物相互作用(例如:利福平、卡馬西平、奧卡西平、苯安英、苯巴比妥、圣約翰草、依曲韋林(不含增效性蛋白酶抑制劑)、依非韋倫、奈韋拉平或替拉那韋/利托那韋，見[注意事項(xiàng)] )需要調(diào)整劑量時(shí)，應(yīng)使用多替拉韋單方制劑。在這些情況下，醫(yī)生應(yīng)參考多替拉韋的產(chǎn)品信息。
漏服
如果患者漏服一次本品，并且離下次服藥還有4小時(shí)以上，應(yīng)當(dāng)盡快服用本品。如果離下次給藥不到4小時(shí)，患者不得服用漏服劑量，按照常規(guī)給藥方案服藥即
老年患者
在65歲及65歲以上的患者中，本品的用藥數(shù)據(jù)有限。無需調(diào)整劑量(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
腎損害
肌酐清除率小于50 mL/min的患者，不建議服用本品(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。輕度腎損害患者無需調(diào)整劑量。
肝損害
輕度或中度肝損害(Child-Pugh A級(jí)或B級(jí))患者無需調(diào)整劑量。尚無重度肝損害(ChildPugh C級(jí))患者的數(shù)據(jù);因此，不推薦本品用于重度肝功能損害的患者(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
兒童人群
尚未在兒童患者中確定本品的安全性和有效性、尚無可用數(shù)據(jù)。

安全性特征總結(jié)
最常報(bào)告的不良反應(yīng)是頭痛(3％)、腹瀉(2％)、頭暈(2％)和失眠2％9.
使用多替拉韋所報(bào)告的最嚴(yán)重不良反應(yīng)為超敏反應(yīng)，包括皮疹和重度肝臟反應(yīng)見《注意事項(xiàng)] )。
丕良反應(yīng)列表
根據(jù)臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)，不良反應(yīng)列表見表1,按照身體系統(tǒng)器官分類和絕對(duì)頻率分列。頻率定義如下:非常常見(21/10);常見(21/100~<1/10);偶見(21/1000~<1/100);罕見(21/10,000~ <1/1000);非常罕見(<1/10,000) ;未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算)。
特定不良反應(yīng)描述
實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)變化
當(dāng)多替拉韋與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合給藥時(shí)，在治療第1周導(dǎo)致血清肌酐升高。在多替拉韋聯(lián)合拉米夫定治療的前4周內(nèi)發(fā)生血清肌酐升高，并且保持穩(wěn)定至第48周。在匯總的GEMINI研究中，治療48周后觀察到較基線的平均變化為10.3 pumol/L (范圍: -36.3 pumo1/.至55.7 μmol/L) .這些變化與多替拉韋對(duì)腎小管肌酐轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用相關(guān)。由于這些變化不反映腎小球?yàn)V過率的變化，故認(rèn)為其不具有臨床相關(guān)性。
實(shí)驗(yàn)室化學(xué)變化
在使用多替拉韋治療的第-周內(nèi)發(fā)生血清肌酸酐升高，在此后的48周期間保持穩(wěn)定。在SINGLE研究中，治療96周后，觀察到相對(duì)于基線的平均變化為12.6ummol/。認(rèn)為這些變化沒有臨床意義，因?yàn)椴环从衬I小球?yàn)V過率的變化。在多替拉韋治療期間，還報(bào)告過無癥狀的肌酸磷酸激酶. (CPK) 升高，主要與運(yùn)動(dòng)相關(guān)。
合并感染乙肝或丙肝
在多替拉韋單藥的II期研究中，允許入組乙肝和A:或丙肝合并感染的患者,前提是在基線肝臟生化功能檢查值不超過正常值上限(ULN)的5倍。總體上，在合并感染乙肝和/或丙肝病毒的患者中,安全性特征與朱合井乙肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治療組的合并感染乙肝和必或丙肝的亞組中，AST和ALT異常的發(fā)生率較高。多替拉韋治療開始時(shí)，在一些乙肝和/或丙肝合并感染者中觀察到符合免疫重建綜合征的肝生化升高，特別是停止抗乙肝治療的受試見[注憊事項(xiàng)])
骨壞死
曾經(jīng)報(bào)告過骨壞死病例，尤其是有公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素、晚期HIV疾病或長(zhǎng)期暴露于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療(CART) 的患者。尚不清楚其發(fā)生頻率(見[注意事項(xiàng)] )。
免疫重建綜合征
感染HIV的重度免疫缺陷患者開始CART時(shí)，無癥狀或殘余機(jī)會(huì)性致病菌感染可能引起炎癥反應(yīng)。還曾經(jīng)報(bào)告過自身免疫疾病(例如格雷夫斯病);然而報(bào)告的發(fā)作時(shí)間不一致，這些事件可能在治療開始數(shù)月后發(fā)生(見[注意事項(xiàng)])。
兒童人群
在兒童人群中，尚未獲得關(guān)于本品作用方面的臨床研究數(shù)據(jù)。在青少年(12-17歲)中對(duì)每種成分進(jìn)行了研究。
多替拉韋單藥或拉米夫定單藥與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用治療青少年(12-17歲)的有限可用數(shù)據(jù)顯示，除了在成年人群中觀察到的不良反應(yīng)外，沒有其他類型不良反應(yīng)。

傳播HIV
芮然已經(jīng)證明便用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效抑制病毒可顯著降低性傳播風(fēng)險(xiǎn),但不能排除殘余風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)家指南采取預(yù)防措施防止傳播。
超敏原應(yīng)
已有報(bào)道多替拉韋引起了超敏反應(yīng)，其特征包括皮疹、全身性癥狀和偶發(fā)器官功能障礙(包括重度肝臟反應(yīng))。如果出現(xiàn)超敏反應(yīng)的體征或癥狀(包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、發(fā)熱、全身不適、疲乏、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、水皰、口腔病變、結(jié)膜炎、面部水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管性水腫),請(qǐng)立即停用本品和其他可疑藥品。應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床狀態(tài)，包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。發(fā)生超敏反應(yīng)后，若不及時(shí)停用本品或其他可疑活性物質(zhì)，可能會(huì)引起危及生命的過敏反應(yīng)。
乳酸酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷類似物單藥治療或聯(lián)合治療(包括拉米夫定)已報(bào)告乳酸酸中毒及重度肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例。上述病例多 見于女性。
可能提示出現(xiàn)乳酸酸中毒的臨床特征包括全身無力、厭食、不明原因的體重突降、胃腸道癥狀以及呼吸系統(tǒng)癥狀(呼吸困難和呼吸急促)。
對(duì)于已知存在肝病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，接受本品給藥時(shí)應(yīng)特別注意。如出現(xiàn)提示乳酸酸中毒(伴或不伴肝炎;可能包括肝腫大和脂肪變性，即使不存在明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高)的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果異常時(shí)，患者應(yīng)暫停服用本品。
體重和代謝參數(shù)
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，可能發(fā)生體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能部分與疾病控制和生活方式有關(guān)。在某些情況下，有證據(jù)顯示治療對(duì)血脂產(chǎn)生影響，但無明顯證據(jù)表明體重增加與任何特定治療相關(guān)。血脂和血糖的監(jiān)測(cè)應(yīng)參考既定的HIV治療指南。應(yīng)根據(jù)臨床情況適當(dāng)治療血脂異常。
肝臟疾病
接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或內(nèi)肝患者中，重度甚至可能致命的肝臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。如果同時(shí)對(duì)乙肝或丙肝實(shí)施抗病毒治療，請(qǐng)參考這些藥品的相關(guān)產(chǎn)品信息。
本品含拉米夫定，對(duì)乙肝有作用。多替拉韋缺乏這樣的作用。一般認(rèn)為拉米夫定單藥治療不能充分治療乙肝，因?yàn)榘l(fā)生乙肝病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)很高。因而，如果使用本品治療合并感染乙肝的患者，一般需要加用另一種抗病毒藥物。應(yīng)當(dāng)參考治療指南。
如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建議定期監(jiān)測(cè)肝功能和HBV復(fù)制標(biāo)記物，因?yàn)橥Ｓ美孜炊赡軐?dǎo)致肝炎急性加重。
原先存在肝功能障礙的患者，包括慢性活動(dòng)性肝炎患者，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療期間發(fā)生肝功能異常的頻率增加，因而應(yīng)當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范加以監(jiān)測(cè)。如果有證據(jù)表明這些患者的肝病惡化，應(yīng)當(dāng)考慮暫?；蚪K止治療。
兔疫重建炎性綜合征
在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療(CART)時(shí)，可能會(huì)對(duì)無癥狀或殘余機(jī)會(huì)性致病菌發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病癥或癥狀加重。通常在開始CART治療后的最初幾周或最初幾個(gè)月內(nèi)觀察到此類反應(yīng)。相關(guān)的例子包括巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局灶分枝桿菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎 (通常指PCP)。應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)炎癥癥狀，必要時(shí)予以治療。免疫重建時(shí)，還曾經(jīng)報(bào)告過自身免疫疾病(例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎);然而報(bào)告的發(fā)作時(shí)間不一致，這些事件可能在治療開始后數(shù)月才發(fā)生。
在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，開始多替拉韋治療時(shí)，曾經(jīng)觀察到肝臟生化指標(biāo)升高，與免疫重建炎性綜合征相符。在合并乙肝和/或丙肝病毒感染的患者中，建議監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)(見[不良反應(yīng)] )。
宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙
核苷和核苷類似物可能引起不同程度的線粒體功能損害，這在司他夫定、去羥肌苷和齊多夫定治療中最為顯著。有報(bào)告稱，HIV陰性的嬰兒在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核苷類似物后出現(xiàn)線粒體功能障礙，這主要涉及含齊多夫定的治療方案。報(bào)告的主要不良反應(yīng)是血液系統(tǒng)疾病(貧血、中性粒細(xì)胞減少癥)和代謝疾病(高乳酸血癥、高脂血癥)。這些反應(yīng)通常是一過性的。一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的報(bào)告罕見(張力亢進(jìn)、驚厥、異常行為)此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病是短暫的還是永久性的，目前正在進(jìn)行研究。任何在營(yíng)內(nèi)暴露于核苷和核苷酸類似物的兒童均應(yīng)考慮這些結(jié)果，其表現(xiàn)為不知病因的嚴(yán)重臨床結(jié)果，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。這些結(jié)果不影響現(xiàn)行國(guó)家指南:在娃娠婦女中使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒預(yù)防HIV垂直傳播。
骨壞死
盡管認(rèn)為骨壞死有多種原因(包括使用皮質(zhì)類固醇、雙膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、體質(zhì)指數(shù)較高)，但曾報(bào)告過骨壞死病例，尤其是晚期HIV疾病和/或長(zhǎng)期暴露于CART的患者。如果患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或運(yùn)動(dòng)困起，應(yīng)當(dāng)建議其就診。
機(jī)會(huì)性感染
應(yīng)當(dāng)每知患者，多替拉韋、拉米夫定或其他任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療不能治愈HIV感染，仍然可能出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染和HIV感染的其他并發(fā)癥。因此，應(yīng)由HIV相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生對(duì)受試者進(jìn)行密切的臨床觀察。
當(dāng)與利福平、卡馬西平、奧卡西平、米安英、米巴比亞、圣約翰草、依曲韋林(不含增效性蛋白酶抑制劑)、依非書倫、奈韋拉平或替拉那韋利托那韋聯(lián)合用藥時(shí)，多替拉事的排薦劑最為50 mg每日兩次(見[藥物相互作用] )。本品不得與含多價(jià)陽離子的抗酸劑同時(shí)給藥。建議在本品給藥后2小時(shí)或給藥前6小時(shí)使用這些藥物(見[藥物相互作用] )
與食物同服時(shí)，木品可與含鈣、鐵或鎂的補(bǔ)充劑或多種維生素同時(shí)用藥。如果在空腹條件下給予本品，建議在本品給藥后2小時(shí)或給藥前6小時(shí)服用含鈣、鐵或鎂的補(bǔ)充劑或多種維生素(見[藥物相互作用] )。
多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。本品若與二甲雙胍同時(shí)給藥，在治療開始和停止時(shí)可能需要調(diào)整二甲雙胍劑量，以維持血糖控制(見[藥物相互作用])。二甲雙胍經(jīng)腎臟消除，因此與本品合用時(shí)必須監(jiān)測(cè)腎功能。同時(shí)給藥可能會(huì)增加中度腎損害患者(3a期，肌酐清除率[CrC]為45-59 mL/min)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，建議采用保守方法。強(qiáng)烈建議減少二甲雙胍劑量。
本品不建議與克拉屈濱聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用] )。
除由于藥物間相互作用需要調(diào)整多替拉韋劑量外(見[藥物相互作用] ) ,
本品不應(yīng)與任何其他含多替拉韋或拉米夫定的藥品同服。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
本品對(duì)駕駛和操縱機(jī)器的能力沒有任何影響或基本無影響。不過應(yīng)當(dāng)告知患者，在使用多替拉韋治療期間曾報(bào)告過出現(xiàn)頭暈和嗜睡。當(dāng)考慮患者駕駛或操作機(jī)械的能力時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀態(tài)和本品的不良反應(yīng)特征。

有生育能力的女性和男性
有生育能力的女性(WOCBP) 應(yīng)在開始本品之前接受妊娠試驗(yàn)。
對(duì)于目前正在積極嘗試妊娠的具有生育潛力的(或者確認(rèn)處于妊娠早期的)正在服用本品的個(gè)體，評(píng)估繼續(xù)服用本品與轉(zhuǎn)用另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案的風(fēng)險(xiǎn)和益處，并考慮轉(zhuǎn)用替代方案。正在服用本品的WOCBP 應(yīng)在治療期間堅(jiān)持使用有效的避孕措施。
妊娠
尚未在妊娠期間研究雙藥治療方案的安全性和療效。
一項(xiàng)監(jiān)測(cè)研究的初步數(shù)據(jù)表明，與受孕時(shí)暴露于不含多替拉韋方案的母親(0.1％)相比，暴露于多替拉韋(本品的組分)母親的神經(jīng)管缺陷(NTD)發(fā)生率增加(0.9％) 。
一般人群中NTD的發(fā)病率為0.5-1 例1,000例活產(chǎn)兒(0.05-0.1％) 。由于NTD發(fā)生在胎兒發(fā)育的前4周內(nèi)(在此期間，神經(jīng)管閉合)，故該潛在風(fēng)險(xiǎn)涉及受孕時(shí)或妊娠早期暴露于多替拉韋的女性。由于多替拉韋存在可能導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，除非沒有替代方案，否則妊娠早期不得使用本品。
在妊娠中期和妊娠晚期暴露于多替拉韋的孕婦(1000 多個(gè)結(jié)果)證明不會(huì)導(dǎo)致畸形和胎兒/新生兒不良影響風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，由于尚不清楚多替拉韋對(duì)人類妊娠的干擾機(jī)制，因此無法證實(shí)孕中期和孕晚期用藥的安全性。只有預(yù)期獲益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可以在妊娠期使用本品。
在多替拉韋的動(dòng)物生殖毒性研究中，尚未發(fā)現(xiàn)不良發(fā)育結(jié)局，包括神經(jīng)管缺陷(見[藥理毒理])。多替拉韋顯示可穿過動(dòng)物胎盤。
關(guān)于拉米夫定在孕婦中使用的大量數(shù)據(jù)(妊娠早期超過3000個(gè)結(jié)果)表明無致畸毒性。
動(dòng)物研究表明拉米夫定可能抑制細(xì)胞DNA復(fù)制式見[藥理毒理]》。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚不清楚。
線粒體功能障礙
已經(jīng)證明，核苷和核昔類似物在體外和體內(nèi)能導(dǎo)致不同程度的線粒體損害。曾有報(bào)告HIV陰性的嬰兒在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核音類似物后出現(xiàn)了線粒體功能障礙(見[注意事項(xiàng)] )。
哺乳
尚不清楚多替拉韋是否分泌到人乳汁中?，F(xiàn)有的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示多替拉韋可分泌到乳汁中。哺乳大鼠在產(chǎn)后10 天接受50mgkg多替拉韋經(jīng)口給藥,在乳汁中檢測(cè)出的多替拉韋濃度通常高于血液中的濃度。
基于200名對(duì)接受HIV治療的母親/兒童的數(shù)據(jù)，在接受HIV治療的母親所哺乳的嬰兒中，拉米夫定的血清濃度極低(低于母體血清濃度的4％)且呈逐漸降低趨勢(shì)，于嬰兒年滿24周齡時(shí)降至無法檢測(cè)的水平。未獲得3月齡以下嬰兒接受阿巴卡書和拉米夫定給藥的安全性數(shù)據(jù)。
建議感染HIV的婦女在任何情況下都不應(yīng)母乳喂養(yǎng)其嬰兒，以避免傳播HIV.
生育力
關(guān)于多替拉韋或拉米夫定對(duì)男性或女性生育力的影響，尚無這方面數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，多替拉韋或拉米夫定對(duì)雄性或雌性生育力無影響(見[藥理毒理])。

尚未開展過本品的藥物相互作用研究。本品含有多替拉韋和拉米夫定，因此這些藥物單獨(dú)用藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的相互作用均與本品相關(guān)。多替拉韋和拉米夫定之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。
其他藥物對(duì)多替拉韋和拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)的影響
多替拉韋主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、 BCRP的底物。因此，本品與其他可抑制UGTA1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或P-gp的藥物合用時(shí)，可熊會(huì)增加多替拉韋的血漿濃度。能夠誘導(dǎo)這些酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物可能會(huì)降低多替拉韋的血漿濃度，從而降低多替拉韋的療效。
某些金屬陽離子的抗酸劑和補(bǔ)充劑可減少多替拉韋的吸收(見表2)。
拉米夫定由腎臟清除。腎臟將拉米夫定主動(dòng)分泌到尿液中，是由有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(0CT2) 以及多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATE1和MATE2-K)介導(dǎo)。已證明甲氧芐啶(這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑)可升高拉米夫定的血漿濃度，但其升高無臨床意義(見表2)。多替拉韋是一種0CT2和MATE1抑制劑，然而根據(jù)一-項(xiàng)交叉研究分析，拉米夫定與或不與多替拉韋同時(shí)給藥時(shí)的濃度相似，表明在體內(nèi)，多替拉韋不影響拉米夫定的暴露水平。拉米夫定還是肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0CT1的底物。由于肝臟消除在拉米夫定的清除中起著次要作用，因此抻制0CT1引起的藥物相互作用不太可能具有臨床意義。
雖然在體外，拉米夫定是BCRP和P-gp 的底物，但是鑒于其絕對(duì)生物利用度較高(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )，因此這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑不太可能對(duì)拉米夫定濃度產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
多替拉韋和拉米夫定對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
多替拉韋在體外對(duì)咪達(dá)唑侖(一種CYP3A4探針)無影響。根據(jù)體內(nèi)和/體外數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋對(duì)主要酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如CYP3A4、 CYP2C9和P-gp)底物類藥品的藥代動(dòng)力學(xué)均無影響(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
在體外，多替拉韋能抑制腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0CT2和MATE1.在體內(nèi)，觀察到.患者的肌酸酐清除率下降10％至14％ (排泄比例取決于0CT2 和MATE-1轉(zhuǎn)運(yùn))。在體內(nèi)，多替拉韋可能會(huì)增加依賴0CT2或MATE-1排泄的藥品(例如二甲雙胍)的血漿濃度(見表2和[禁忌] )。
在體外，多替拉韋可抑制腎臟攝取有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0AT1和0AT3。由于其在體內(nèi)對(duì)0AT底物替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)無影響，所以在體內(nèi)不太可能扣.制0AT1。尚未在體內(nèi)研究其對(duì)0AT3的抑制。多替拉韋可能增加依賴OATB排泄的藥品的血漿濃度。
在體外，拉米夫定是0CT1和0CT2的抑制劑;臨床后果尚不清楚。
兒童人群
僅在成人中進(jìn)行過相互作用研究。

從兩項(xiàng)相同的148 周、II期、隨機(jī)、雙盲、多中心、平行組、非劣效性對(duì)照試驗(yàn)(GEMINI-1[204861]和GEMIN-2[205543])中獲得的數(shù)據(jù)均支持本品的療效。在該試驗(yàn)中，共有1433 例感染HIV-1的抗病毒初治成人受試者接受治療。受試者入組時(shí)的篩選血槳HIV-1 RNA為1000 c/mL至≤00000 c/mL。受試者隨機(jī)接受多替拉50mg 拉米夫定300mg (每日一次)的雙藥方案或多替拉韋50mg 替諾福韋酯/恩曲他濱245/200mg (每日一次)。兩項(xiàng)GEMINI試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)均為第48周時(shí)血漿HIV-1 RNA<50拷貝/mL的受試者比例(采用快照算法在IITE人群中計(jì)算)權(quán)盲治療將持續(xù)至第96周，隨后開放標(biāo)簽治療至第148周。
在匯總分析中，基線時(shí)受試者的中位年齡為33歲, 15％為女性，68％為白人，9％為CDC第3期(AIDS) , 20％的HIV-1 RNA >100000拷貝/mL, 8％的CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200個(gè)細(xì)胞/mm‘;研究和治療組之間的上述特征相似。
在GEMINI-1和GEMINI-2中，第48周時(shí)，多替拉韋 拉米夫定非劣放于多替拉韋 替諾福韋酯/恩曲他濱FDC.匯總分析支持該結(jié)論，詳見表3。
兒童人群
尚未在兒童或青少年中研究本品或多替拉韋 拉米夫定(單藥)的雙藥聯(lián)合治療的療效。

藥理作用
本品為多替拉韋和拉米夫定組成的復(fù)方制劑。
作用機(jī)制
多替拉韋:多替拉韋通過與整合酶活性位點(diǎn)結(jié)合并阻礙HIV復(fù)制周期中關(guān)鍵的逆轉(zhuǎn)錄病毒脫氧核糖核酸(DNA)整合鏈轉(zhuǎn)移步驟而抑制HIV整合酶。使用純化HIV-1整合酶和預(yù)處理底物DNA的體外鏈轉(zhuǎn)移生物化學(xué)分析得到的ICs0為2.7nM和12.6nM.
拉米夫定:拉米夫定是一-種合成的核背類似物。在細(xì)胞內(nèi)，拉米夫定被磷酸化為其活性54三磷酸代謝物拉米夫定三磷酸鹽(3TC-TP)。 3TCTP 的主要作用機(jī)制是在摻入核苷酸類似物后通過DNA鏈終止來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶RT.A
細(xì)胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性
多替拉韋：在感染野生型HIV-1 病毒株的外周血單核細(xì)胞(PBMC) 和MT-4細(xì)施中，多替拉韋的抗病毒活性ECso分別為0.5 nM (0.21 ng/ml)和2.1nM（0.85ng/ml).
在一項(xiàng)病毒整合酶敏感性分析中，使用了來自13種臨床上不同clade B分離株的整合酶編碼區(qū)結(jié)果證實(shí)多替拉韋的抗病毒效力與實(shí)驗(yàn)室病毒株相似，平均ECso為0.52 nM。多替拉韋對(duì)一組HIV-1臨床分離株[M組(分化枝A-G)和0組，每類3種]的ECso值的范圍為0.02至2.14nM。在PBMC中，對(duì)3種H1V-2臨床分離株的ECso值范圍為0.09至0.61 nM。
拉米夫定:采用標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)，在包括單核細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞(PBMC)在內(nèi)的多種細(xì)胞系中，評(píng)估了拉米夫定對(duì)HIV-1 的抗病毒活性。ECso值在3 nM~15,000 nM (1,000 nM = 230 ng/mL)的范圍內(nèi)。在PBMC中，針對(duì)HIV-1進(jìn)化枝A~G和0組病毒，拉米夫定ECso值的范圍為1nM~120nM,對(duì)HIV-2臨床分離株，ECso 值的范圍為3nM~120nM。
與其他抗病毒藥物聯(lián)用的抗病毒活性
多替拉韋和拉米夫定對(duì)進(jìn)行測(cè)試的其他抗HIV藥物均無拮抗作用。
耐藥性
細(xì)胞培養(yǎng)多替拉韋:從不同的HIV-1野生型毒株和分化枝細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇多替拉韋耐藥病毒株。耐藥病毒株有不同的氨基酸突變形式，G118R 突變使多替拉韋敏感性降低10倍，E92Q、S153F 或Y、G193E、 R263K 突變使多替拉韋敏感性降低超過4倍。
拉米夫定:病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性區(qū)域毗鄰的氨基酸發(fā)生M184I或V突變引起對(duì)拉米夫定耐藥。在細(xì)胞培養(yǎng)和接受拉米夫定治療的患者中，均篩選出了這類耐藥突變體。M184I或V突變可使拉米夫定高度耐藥。
臨床患者:在GEMINI-1和GEMINI-2研究中，截止至第^48周，符合病毒1性退出標(biāo)準(zhǔn)的多替拉韋 拉米夫定組6例受試者或多替拉韋替諾福韋酯/恩曲他濱組4例受試者均未在治療期間出現(xiàn)對(duì)整合酶抑制劑類藥物或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物耐藥
交叉耐藥性
多替拉韋：在位點(diǎn)導(dǎo)向生場(chǎng)變產(chǎn)生的60種對(duì)整合酶抑制劑耐藥的HIV-1突變病毒株:(28個(gè)具有單突變,32個(gè)具有2個(gè)或以上的突變)中檢測(cè)多替拉韋的敏感性。在T66K、I151L 和S453Y單突變的整合酶抑制劑耐藥突變病毒中，多替拉韋敏感性降低超過2倍(2.3~3.6 倍)。T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148 和E138/G140/Q148等多個(gè)突變組合可使多替拉韋敏感性降低超過2倍(2.5~21倍)。
拉米夫定：逆轉(zhuǎn)錄酶M184V或1突變可使核井類逆轉(zhuǎn)錄病米抑制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。M184V或I合并K65R、L74V 和Y115F可使恩曲他濱和阿巴卡韋耐藥。齊多夫定對(duì)拉米夫定耐藥株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韋和哲諾福韋對(duì)M184V或I單突變的拉米夫定HIV-1耐藥株仍保持抗病毒活力。
毒理研究
遺傳毒性
多替拉韋:多替拉韋Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
拉米夫定:拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中具有致突變性，在使用培養(yǎng)的人淋巴細(xì)跑進(jìn)行的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中具有誘裂性。拉米夫定在Ames試驗(yàn)、體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)中均不具有致突變性。
生殖毒性
多替拉韋:大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，多替拉韋劑量達(dá)1000mg/kg/天時(shí)未見對(duì)交配和生育力的影響。該劑量下的暴露量約為推薦劑量(50mg每天兩次)下人體暴露量的33倍。
大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6至17天經(jīng)日給予多替拉韋，劑量達(dá)1000 mg/kg/天，未見母體毒性、發(fā)育毒性或致畸作用(以AUC計(jì)，該劑量下的暴露量約為推薦劑量下人體暴露量的37.2倍)。動(dòng)
拉米夫定:大鼠生育力研究顯示拉米夫定(以AUC計(jì)，暴露量約為推薦劑量下人體暴露量的112 倍)對(duì)雄性或雌性動(dòng)物的生育力未見影響。妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天，Cmax 約為人推薦劑量下的35倍，均未見明顯致畸作用。當(dāng)兔血藥濃度與人推薦劑量的血藥濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于人推薦劑戚血藥濃度的35倍時(shí)，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)妊娠大鼠的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)。圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天，子代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖能力均未見明顯影響。
致癌性
多替拉韋:小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠中最高劑量為500 mg/kg,大鼠為50 mg/kg.最高劑量下，小鼠中未見藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量(AUC)約為推薦劑量下人體暴露量的26倍。最高劑量下，大鼠中未見藥物相關(guān)腫瘤的發(fā)生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量(AUC)分別約為推薦劑量下人體暴露量的17倍。
拉米夫定:小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中，拉米夫定暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的12倍和57倍時(shí)，未見致癌性。
其他毒性
在大鼠(達(dá)26周)和猴(達(dá)38周)中，當(dāng)多替拉韋經(jīng)口給藥產(chǎn)生的全身暴露量以AUC計(jì)分別約為推薦劑量下人體暴露量的28.5和1.1倍時(shí)，主要影響為胃腸不耐受或刺激。按體重50kg的受試者計(jì)，在相當(dāng)于人推薦劑量按mg/kg計(jì)30倍時(shí)或按mg/m2計(jì)相當(dāng)于人體劑量11倍時(shí)，猴出現(xiàn)胃腸不耐受。

空腹給藥后，本品和多替拉韋50 mg與拉米夫定300 mg聯(lián)合給藥相比，多替拉韋的Cmax 具有生物等效性。本品多替拉韋的AUCo.t比多替拉韋50mg與拉米夫定300mg聯(lián)合給藥時(shí)高16％。認(rèn)為該增加無臨床意義。
空腹給藥后，本品和拉米夫定300mg與多替拉韋50mg聯(lián)合給藥相比，拉米夫定的AUC具有生物等效性。本品拉米夫定的Cmax比拉米夫定300mg與多替拉手50mg聯(lián)合給藥時(shí)高32％。該拉米夫定的Cmax升高無臨床意義。
吸收
多替拉韋和拉米夫定在口服給藥后被迅速吸收。尚未確定多替拉韋的絕對(duì)生物利用度。成人口服拉米夫定的絕對(duì)生物利用度為80-85％。本品在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥時(shí)，多替拉韋和拉米夫定的至最大血漿濃度時(shí)間(tmax) 的中位數(shù)分別為2.5小時(shí)和1.0小時(shí)。
多替拉韋在健康受試者與HIV-1 感染受試者中的暴露水平通常接近。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，感染HIV-1的成人受試者在多替拉韋50 mg每天1次給藥后的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(幾何均值[CV％])為: AUCo.21)=53.6 (27)nug.h/mL, Cmnx=3.67 (20) ug/mL, Cmin=1.11 (46) ug/mL。連續(xù)7天多次口服拉米夫定300mg每日一次后，平均(CV)穩(wěn)態(tài)Cma為2.04u/mL (26％)，平均(CV) ACO-.2)為87gh/mL (21％)，
一片本品與高脂餐聯(lián)合給藥使多替拉韋AUC0n)和Cmx與空腹條件下相比分別增加了33％和21％，并使拉米夫定Cmax 降低了30％。拉米夫定AUC0)不受高脂餐的影響。這些變化沒有臨床意義。本品可與或不與食物同服。
分布
多替拉韋的表觀分布容積(Vd/F) 估計(jì)值為17-20 L。拉米夫定的靜脈給藥研究顯示，平均表觀分布容積為1.3 Llkg.
體外數(shù)據(jù)顯示，多替拉韋可與人血漿蛋白高度結(jié)合(>99％) 。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合與多替拉韋濃度無關(guān)。血液與血漿藥物相關(guān)總放射性濃度比值平均為0.441-0.535, 這表明放射性與血細(xì)胞成分的相關(guān)性極低。當(dāng)血清白蛋白水平較低時(shí)(<35 g/L) ，血漿中多替拉韋的游離分?jǐn)?shù)增加，這與中度肝損害受試者中的觀察結(jié)果相似。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥動(dòng)學(xué)呈線性，體外血漿蛋白結(jié)合有限(與血清蛋白結(jié)合率為<16％-36％ )。
在腦脊液(CSF)中觀察到多替拉韋和拉米夫定。13、例未接受過治療的受試者接受多替拉韋 阿巴卡韋/拉米夫定穩(wěn)定方案治療CSF中的多替拉韋濃度均值為18 mg/aL (與游離藥物的血漿濃度相似，高于ICso)= A口服給藥后2-4小時(shí)，CSF/血清拉米未定濃度的平均比值約為12％。拉米夫定的實(shí)際CNS滲透程度及其與任何臨床療效的關(guān)系尚未確定。
生物轉(zhuǎn)化
多替拉韋主要經(jīng)UGT1A1和一種次要CYP3A組分(占人體質(zhì)量平衡研究中給藥總劑量的9.7％)代謝。多替拉韋是d血漿中的主要循環(huán)化合物:原型活性成分的腎臟消除率較低(占劑量的<1％)?？偪诜┝康?3％以原型形式經(jīng)糞便排泄。但是該原型形式全部或部分由活性成分未吸收產(chǎn)生還是由膽汁分泌的葡糖苷酸結(jié)臺(tái)物在腸腔內(nèi)進(jìn)一步分解形成母體化合物引起尚未知?？偪诜┝康?2％經(jīng)尿液排泄，表現(xiàn)為多替拉韋的乙醚葡糖苷酸(總劑量的18.9％) 、N-脫烷基代謝物(總劑量的3.6％)和芐基碳氧化形成的代謝物形式(總劑量的3.0)。
拉米夫定代謝為次要消除途徑。拉米夫定主要通過腎臟排泄以原藥形式清除。由于肝臟代謝的程度較小(5％-10％) ，故與拉米夫定發(fā)生代謝性藥物相互作用的可能性較低。
藥物相互作用
在體外試驗(yàn)中，多替拉韋對(duì)以下酶類無直接抑制作用或抑制作用較弱(IC50>50 μM) :細(xì)胞色素P450 (CYP) 1A2、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6 和CYP3A; UGT1A1 或UGT2B7;轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pgp、BCRP、 BSEP、 0ATP1B1、 OATP1B3、 OCT1、MATE2-K、 MRP2或MRP4。多替拉韋在體外沒有誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6 或CYP3A4o基于上述數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋不會(huì)影響主要酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(見[藥物相互作用] )。
在體外試驗(yàn)中，多替拉韋不是人0ATP 1B1、0ATP 1B3或OCT 1的底物。.
在體外，拉米夫定不抑制或誘導(dǎo)CYP酶(例如:CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6)，并且證明對(duì)0ATP1B1、0AT1B3、0CT3、BCRP 7Pgp、MATE1或MATE2-K無抑制或有微弱抑制作用。因此，預(yù)計(jì)拉米夫定不會(huì)影響這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物類藥物的血漿濃度。
拉米夫定不能通過CYP酶進(jìn)行大量代謝。
消除
拉米夫定的消除半衰期為18-19 小時(shí)。在接受拉米夫定300 mg每日一次給藥的患者中，拉米夫定-TP的終末胞內(nèi)半衰期為16-19 小時(shí)。拉米夫定的全身清除率平均值大約為0.32 L/h/kg，主要是由腎臟(>70％) 通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)清除。腎功能損害患者的研究表明，拉米夫定消除受到腎功能障礙的影響。肌酐清除率小于50mLmin的患者需要減量(見[用法用量])。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
在一項(xiàng)隨機(jī)、劑量范圍探索試驗(yàn)中，感染HIV-1的受試者接受多替拉韋單藥治療(ING111521) ，結(jié)果證明多替拉韋可迅速產(chǎn)生具有劑量依賴性的抗病毒活性，使用50mg劑量給藥，第11天時(shí)HIV-1 RNA平均下降2.5 log10.在.50mg組中，末次給藥后3-4天仍維持抗病毒應(yīng)答。
特殊患者人群
兒童
在10例接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1 感染青少年(12-17 歲)中,多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示:多替拉韋50mg每天-次給藥后，多替拉韋的暴露水平與在接受多替拉韋50mg每天-次給藥的成人中觀察到的結(jié)果相似。在接受300mg拉米夫定每日一次給藥的背少年中獲得的數(shù)據(jù)有限。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).與成人報(bào)告的相當(dāng)。
老年患者
使用成年HIV-1 感染者的數(shù)據(jù)開展了一項(xiàng)多替拉韋群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果顯示年齡對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。
在>65歲的受試者中，多替拉韋和拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。
腎損害
分別獲得了多替拉韋和拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
活性成分以原藥形式經(jīng)腎臟清除對(duì)于多替拉韋而言屬于次要消除途徑。在重度腎損害(CLcr<30 mL/min)受試者中開展了一項(xiàng)多 替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。重度腎損害(CLcr<30 mL/min)受試者中觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)與相匹配的健康受試者之間不存在有臨床意義的差異。尚未在接受透析治療的患者中研究過多替拉韋，但預(yù)計(jì)暴露水平不會(huì)存在差異。
拉米夫定的研究顯示5腎功能障礙患者的清除率降低，導(dǎo)致血藥濃度(AUC)增加。
根據(jù)拉米夫定數(shù)據(jù)，不建議肌酐清除率<50 mL/min的患者使用本品。
肝損害
分別獲得了多替拉書和拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
多替拉韋主要經(jīng)肝臟代謝和消除。8例中度肝損害(Child-pugh B級(jí))受試者和8例相匹配的健康成人對(duì)照受試者接受多替拉韋50mg單次給藥。雖然血漿中多替拉韋的總濃度相似，但中度肝損害受試者中的游離多替拉韋暴露水平是健康對(duì)照受試者的1.5-2倍。輕度到中等肝損傷患者無需調(diào)整劑量。沒有研究重度肝損害對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
在中至重度肝損傷患者中獲得的數(shù)據(jù)顯示，肝功能障礙對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。
藥物代謝醇的多態(tài)性
沒有證據(jù)表明常見的藥物代謝酶多態(tài)性對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的改變程度有臨床意義。使用在健康受試者臨床研究中采集的藥物基因組學(xué)樣本開展了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果表明:在攜帶可引起多替拉韋代謝不良的UGT1A1 基因型的受試者(n=7)中，多替拉韋的清除率比攜帶可引起正常代謝的UGT1A1基因型的受試者(n=41)低32％，而AUC高46％。
性別
使用成人接受多替拉韋或拉米夫定聯(lián)用其他ARV的臨床研究的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行群體PK分析,結(jié)果顯示性別對(duì)多替拉韋或拉米夫定暴露水平的影響無臨床意義。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)性別對(duì)PK參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋或拉米夫定的劑量。
人種
使用成人接受多替拉韋聯(lián)用其他ARV的臨床研究的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行群體PK分析，結(jié)果顯示人種對(duì)多替拉韋暴露水平的影響無臨床意義。日本受試者單次口服多替拉韋后的藥代動(dòng)力學(xué)與西方(美國(guó))受試者中觀察到的參數(shù)相似。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)人種對(duì)PK參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋或拉米夫定的劑量。
慢性乙肝或丙肝合并感染
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，丙型肝炎病毒合并感染對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。在乙型肝炎病毒合并感染的受試者中，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限見{生意事項(xiàng)]。