捷扶康（艾考恩丙替片） (150mg:150mg:200mg:10mg)*30片

應(yīng)由HIV疾病管理經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生發(fā)起治療。
劑量
成人和年齡為12歲及以上且體重至少為35kg的青少年
每日一次，每次一片，隨食物服用。
如果患者在正常服藥時(shí)間的18小時(shí)內(nèi)漏服一劑艾考恩丙替片，則患者應(yīng)盡快隨食物補(bǔ)服一劑，并恢復(fù)正常服藥時(shí)間。如果患者漏服一劑艾考恩丙替片超過(guò)18小時(shí)，則患者不應(yīng)服用漏服的劑量，僅恢復(fù)正常服藥時(shí)間即可。
如果患者在服用艾考恩丙替片后1小時(shí)內(nèi)嘔吐，則應(yīng)再服用一片。
老年人
對(duì)于老年患者，無(wú)需調(diào)整艾考恩丙替片的劑量(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
腎功能損害
對(duì)于肌酐清除率(CrCl) 估值z(mì)30mL/min的成人或青少年(年齡至少為12歲且體重至少為35kg),無(wú)需調(diào)整艾考恩丙替片的劑量。
對(duì)于CrC1估值<30mL/min的患者，不應(yīng)使用艾考恩丙替片進(jìn)行治療，因?yàn)樵撊巳褐惺褂冒级鞅嫫目捎脭?shù)據(jù)有限(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
對(duì)于在治療期間CrCI估值下降至低于30mL/min的患者，則應(yīng)停用艾考恩丙替片(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
肝功能損害
在輕度(Child-Pugh A級(jí))或中度(Child-Pugh B級(jí))肝功能損害患者中無(wú)需調(diào)整艾考恩丙替片的劑量。尚未在重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))患者中進(jìn)行艾考恩丙替片的研究;因此，不推薦將艾考恩丙替片用于重度肝功能損害患者(參見(jiàn)注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
兒童人群
尚未確定在12歲以下或體重<35kg的兒童中艾考恩丙替片的安全性和療效。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。
給藥方法
口服，每日一次隨食物服用(參見(jiàn)(藥代動(dòng)力學(xué)])。不可咀嚼、碾碎或掰開(kāi)服用。

安全性特征總結(jié)
不良反應(yīng)評(píng)估是基于所有2期和3期研究(研究中2,396名患者接受了艾考恩丙替片治療)的安全性數(shù)據(jù)。144周臨床研究中報(bào)告最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(11％)、腹瀉(7％)和頭痛(6％) (來(lái)自3期臨床研究GS- US- 292- 0104和GS- US- 292- 0111中866名成人初治者接受艾考恩丙替片治療的匯總數(shù)據(jù))。
不良反應(yīng)總結(jié)表
按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率，在表1中列出了以下不良反應(yīng)。關(guān)于發(fā)生頻率定義如下:非常常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)(≥1/100至<1/10大少見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100)。
特定不良反應(yīng)的說(shuō)明
代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間體重及血脂和血糖水平可能會(huì)增加(參見(jiàn)I注意事項(xiàng)])。
免疫重建炎性綜合征
伴有嚴(yán)重免疫缺陷的HIV感染患者在聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(CART) 開(kāi)始時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀或殘系機(jī)會(huì)性感染引起的炎癥性反應(yīng)。此外，還報(bào)告了自身免疫疾病(如格雷夫斯病);然而，所報(bào)告的發(fā)病時(shí)間變化較大，這些事件可能會(huì)在治發(fā)開(kāi)始后數(shù)展時(shí)發(fā)生(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
骨壞死
已報(bào)告了骨壞死病例，尤其是存在公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素、患晚期HIV疾病或長(zhǎng)期暴露于CART的患者。尚不清楚此發(fā)生頻率(參見(jiàn)(注意事項(xiàng)])。
血清肌酐變化
考比司他會(huì)增加血清肌酐，因?yàn)槠淇梢种颇I小管分泌肌酐而不影響腎小球功能。在艾考恩丙替片臨床研究中，至治療第2周時(shí)山清肌酐有所增加， 此后至144周時(shí)保持穩(wěn)定。在初治患者中，治療144周后觀察到基線變化的平均值為0.04±0.12mg/dL (3.5±10.6umo/L)。 第144周時(shí)，艾考恩丙替片組相對(duì)于基線的平均增幅小于艾維雷韋150mg/考比司他150mg/恩曲他濱200mg/替諾福偉木馬酸鹽形式) 245mg (E/CIF/TDF) 組(差異-0.04， p<0.001)
血脂實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)變化
在初治患者的研究中，第144周時(shí) 在兩個(gè)治療組中觀察到空腹血指參數(shù)總膽固醇、直接低密度脂蛋白(LDL) 膽固醇和高密度脂蛋白(HDL) 膽固醉及性油三酯相對(duì)于基線均有所增加。第144周時(shí)，與E/C/FTDF組相比，艾考恩丙替片組中這些參數(shù)相對(duì)于基線的中位增幅較大(對(duì)于兩治療組在空腹總膽固的、直接LDI和HDL膽固醇及甘油三酯方面的差異，p<0.001). 第144周時(shí)艾考恩丙替片組中總膽固醇與HDL膽固醇之比相對(duì)于基線的中位(Q1,Q3) 變化為0.2(-0.3,0.7)，E/CIF/TDF組 中該數(shù)據(jù)為0.1 (-0.4,0.6) (對(duì)于治療組之間的差異，p=0.006)。
兒童人群
在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究(GS- US- 292-0106)中，評(píng)估了艾考恩丙替片在年齡為12至<18歲，HIV-1感染的初治兒童患者中的安全性(至第48周)。接受艾考恩丙替片治療的50名青少年患者的安全性特征與成人類似(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。
其他特殊人群
腎功能損害患者
在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究(GS-US- 292-0112)中，評(píng)估了艾考恩丙替片在出現(xiàn)輕度至中度腎功能損害(根據(jù)Cockcroft-Gault法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率估值[eGFRcGX: 30- 69mL/min)，初治(n=6)或病毒得到抑制(n=242)的248名HIV-1感染患者中的安全性(至第144周)。艾考恩丙替片在出現(xiàn)輕度至中度腎功能損害患者中的安全性特征與腎功能正?；颊哳愃?參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。HIV和HBV合并感染的患者
在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨保研究(GS- US-292-1249)中，針對(duì)接受HTV治療的72名HIV/HEV合并感染患者評(píng)估了艾考恩丙替片的安全性(至第48周)，研究中的患者從另一種抗反轉(zhuǎn)錄病毒方案(69/72名患者采用含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)的方案)轉(zhuǎn)到艾考思丙替片治療。基于這些有限的數(shù)據(jù)，艾考恩丙替片在HIV/HBV合并感染患者中的安全性特征與HIV-1單一感染患者類似。

既往對(duì)本產(chǎn)品中所含活性成分或任一輔料出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的患者。
由于可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)、失去病毒學(xué)應(yīng)答以及可能對(duì)艾考恩丙替片產(chǎn)生耐藥性，因此禁止與以下藥品合用(參見(jiàn)[藥物相互作用]):
a1-腎，上腺素受體拮抗劑：阿夫唑嗪
抗心律失常藥：胺碘酮、奎尼丁
抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英
抗分支桿菌藥：利福平
有麥角衍生物：雙氫麥角胺、麥角新械、麥角胺
胃腸促動(dòng)力劑：西沙必利
中草藥，圣的翰草(Hypericumperloradpmn)
HMGCo- A還原酶抑制劑：洛伐他汀、辛伐他汀
精神安定藥： 魯拉西酮、匹莫齊特
PDE- S抑制劑;用于治療肺動(dòng)脈高壓的西地那非
鎮(zhèn)靜藥/安眠藥;經(jīng)口給予型咪達(dá)唑侖、三唑侖

雖然已證明抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的有效病毒抑制作用可顯著降低性行為傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但是無(wú)法排除殘余風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)按照國(guó)家指南采取防止傳播的預(yù)防措施。
合并感染HIV和乙肝或丙肝病毒的患者
對(duì)于接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的慢性乙肝或丙肝患者，出現(xiàn)嚴(yán)重且可能會(huì)致命的肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高。
尚未確定艾考恩丙替片在合并感染HV-1和丙肝病毒(HCV)的患者中的安全性和療效。
丙酚替諾福韋對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)具有活性。在合并感染HIV和HBV的患者中，停止艾考恩丙替片治療可能會(huì)導(dǎo)致肝炎嚴(yán)重急性惡化。對(duì)于停止艾考恩丙替片治療的HIV和HBV合并感染患者，應(yīng)在停止治療后通過(guò)至少數(shù)個(gè)月的臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
肝臟疾病
尚未確定艾考恩丙替片在有基礎(chǔ)肝臟疾病患者中的安全性和療效。
對(duì)于原先存在肝功能障礙(包括慢性活動(dòng)性肝炎)的患者，CART期間肝功能異常的頻率增加，應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果此類患者中存在肝病加重的跡象，則必須考慮中斷或停止治療。
乳酸性酸中市/重度肝腫大伴脂肪變性
單獨(dú)使甩核苷類似物(包括恩曲他演，本品的成分之一和富馬酸替諾福韋二吡呋醋，替諾福韋的第六個(gè)前體藥物)治療或聯(lián)用其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，微張發(fā)生孔酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)崜焓医Y(jié)果提示存在乳酸性酸中毒或顯著肝毒性(可能包括肝腳大和脂肪變性，即使轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高)，應(yīng)暫停艾考恩丙替片治療。
體重和代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間體重、血脂水平和血糖水平可能會(huì)增加。這些變化可能在某種程度上與疾病控制和生活方式相關(guān)。在一些病例中有證據(jù)表明血脂受到治療影響，而尚無(wú)有力證據(jù)可表明體重增加與任何特定治療有關(guān)。對(duì)于血脂和血糖監(jiān)測(cè)HIV治療指南已有提及。臨床上應(yīng)適時(shí)控制血脂異常。
宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙
核苷(酸)類似物可能對(duì)線粒體功能產(chǎn)生不同程度的影響，在使用司他夫定、去羥肌苷和齊多夫定時(shí)此情況最為明顯。已在子宮內(nèi)和/或出生后暴露于核苷類似物的HIV陰性嬰兒中報(bào)告了線粒體功能障礙;此類線粒體功能騰礙報(bào)告主要與采用含齊多夫定的方案進(jìn)行治療相關(guān)。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)疾病(貧血、中性粒細(xì)胞減少)和代謝疾病( 高乳酸血癥]高脂血癥)，這些事件通常為一過(guò)性事件。較為罕見(jiàn)地報(bào)告了一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(張力亢進(jìn)、痙攣、行為異常)。目前尚不了解此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病為短暫性事件還是永久性事件。對(duì)于子宮內(nèi)暴露于核苷(酸)類似物且出現(xiàn)不明病因的嚴(yán)重臨床檢查異常(特別是神經(jīng)學(xué)檢查異常)的任何兒童，應(yīng)考慮到這些結(jié)果。這些檢查結(jié)果不會(huì)影響在孕婦中使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療以預(yù)防HV垂直傳播的當(dāng)前國(guó)家指南。
免疫重建炎性綜合征
伴有嚴(yán)重免疫缺陷的HIV感染患者在CART開(kāi)始時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀或殘余條件致病菌引起的炎癥性反應(yīng)，該反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床狀況或加重癥狀。通常，在開(kāi)始CART后最初幾周或幾個(gè)月便觀察到該等反應(yīng)。相關(guān)實(shí)例包括巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局灶性分枝桿菌感染和肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)肺炎。應(yīng)當(dāng)評(píng)估任何炎癥性癥狀，必要時(shí)應(yīng)給予治療。
此外，曾報(bào)告在免疫再激活期間出現(xiàn)了自身免疫疾病(如格雷夫斯病);然而，所報(bào)告的發(fā)病時(shí)間更多變，這些事件可能會(huì)在治療開(kāi)始后數(shù)月時(shí)發(fā)生。
機(jī)會(huì)性感染
接受艾考恩丙替片或任何其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者可能會(huì)繼續(xù)出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和其他HIV感染并發(fā)癥，因此應(yīng)由具備HIV相關(guān)疾病患者治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生繼續(xù)對(duì)該等患者進(jìn)行密切的臨床觀察。
骨壞死
雖然病因被視為多因素型(包括皮質(zhì)類固醇使用、飲酒、嚴(yán)重免疫抑制、身體質(zhì)量指數(shù)較高)，但是在患有晚期HIV疾病和/或長(zhǎng)期暴露于CART的患者中報(bào)告的骨壞死病例尤其多。如果患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或活動(dòng)困難，應(yīng)建議其尋求醫(yī)療建議。
腎毒性
無(wú)法排除因丙酚替諾福韋給藥導(dǎo)致長(zhǎng)期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)(藥理毒理])。
與其他藥品合用
某些藥品不應(yīng)導(dǎo)艾考恩丙替片合用(參見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用])。艾考恩丙替片不應(yīng)與其地抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥品合用(參見(jiàn)[藥物相互作用])。艾考恩丙替片不應(yīng)與用于HBV感染治療的含丙酚替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定或阿德福書(shū)館的藥品合用(參見(jiàn)[藥物相互作用])。
避孕要求
育齡期女性患者應(yīng)使用含至少30μg炔雌醇并含諾孕酯作為結(jié)合孕激素的激素類避孕藥或替代的可靠避孕方法(參見(jiàn)[藥物相互作用]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])。尚不清楚合用艾考恩丙替片與含除諾孕酯外的其他結(jié)合孕激素的口服避孕藥的影響，因此應(yīng)當(dāng)避免合用。
輔料
艾考恩丙替片含一水乳糖。因此，患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖配素缺王
對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的草見(jiàn)遺傳問(wèn)題的患者不應(yīng)服用本品。
應(yīng)該告知患者在艾考恩丙替片治療期間已有頭暈事件的報(bào)告。

育齡女性/男性和女性避孕
使用艾考恩丙替片的同時(shí)應(yīng)采取有效的避孕措施(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。
妊娠
尚未在妊娠女性中對(duì)艾考恩丙替片或其組分開(kāi)展充分且有良好對(duì)照的研究。尚無(wú)妊娠女性使用艾考恩丙替片的數(shù)據(jù)或僅有有限數(shù)據(jù)(不足300例妊娠結(jié)局)。然而，大量關(guān)于妊娠女性的數(shù)據(jù)(超過(guò),000例暴露)表明未出現(xiàn)與恩曲他濱相關(guān)的畸形或胎兒新生兒毒性。
動(dòng)物研究結(jié)果表明單獨(dú)給予艾維雷韋、考比同他成思曲他演對(duì)生育力參數(shù)、妊娠、胎仔發(fā)育、生產(chǎn)或產(chǎn)后發(fā)育均無(wú)直接或間接的有害影響。丙酚替諾福韋動(dòng)物研究已顯示，未出現(xiàn)丙酚替諾福韋對(duì)生育力參數(shù)、妊娠或胎仔發(fā)育產(chǎn)生有害影響的跡象(參見(jiàn)[藥理毒理])，
只有當(dāng)對(duì)胎兒的潛在獲益大于潛在危險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在妊娠期使用艾考恩丙替片。
哺乳
尚不清楚艾維雷韋、考比司他或丙酚替諾福韋是否會(huì)分泌到人乳中，思曲他濱會(huì)分泌到人乳中。動(dòng)物研究已顯示，艾維雷韋、考比同他和替諾福韋會(huì)分泌到乳汁中。
關(guān)于新生兒/嬰兒中艾維雷韋、考比司他、恩曲他演和替諾福書(shū)影響的信息尚不充分。因此r哺乳期間不應(yīng)使用艾考恩丙替片。
為避免將HIV傳播給嬰兒，建議感染HIV的女性在任何情況下都不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)
生育力標(biāo)
尚無(wú)艾考恩丙春片用于人類的生育力相關(guān)數(shù)據(jù)。在動(dòng)物研究中，艾維雷韋、考比司他，恩曲他濱和丙酚替諾福韋對(duì)交配或生育力參數(shù)無(wú)影響(參見(jiàn)[藥理毒理])。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
艾維雷韋
在暴露量(AUC)分別比人每日推薦劑量150mg下福露量高約16和30倍的劑量下，艾維雷韋對(duì)雄性和雌性大鼠的生育力米見(jiàn)影響。
妊娠大鼠和妊娠兔分別在器官形成期(大鼠為妊娠第7天至第17天，兔為妊娠第7天至第19天)經(jīng)口給予艾維雷韋(大鼠劑量為0、300、 1000和2000mg/kg/天，免劑量為0、50、150 和450mg/kg/天)，大限和免暴露量分別納為人每日推薦劑量下暴路量的23倍和0.2倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎仔毒性。
在圍產(chǎn)期毒性研究中，大鼠從妊娠第7天至第20天的口給予艾維寓韋0300、1000和2000mg/kg.在2000mg/kg/天劑量下，來(lái)則母體悔性和發(fā)育制性。該劑量下全身暴露量是人每日推薦劑量下暴露量的18倍。在高達(dá)2000mg/kg/d劑量下的圍產(chǎn)期毒性研究期間，在哺乳期第14天給藥店30分鐘測(cè)得的平均文維雷韋乳汁/血漿比為0.1。
從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量比人每日推薦劑勝150mg柳露量高約18倍的大鼠子代中，生育力正常。
考比司他
雄性或雌性大鼠中，當(dāng)暴露量(AUC)比人每日推薦劑量150mg下暴露量高4倍時(shí)，考比同他對(duì)大限生育力來(lái)見(jiàn)影響。
妊娠大鼠在妊娠第6至17天經(jīng)口給予考比司他0、25、50、125mg/kg/天 。在125mg/kg/天的母體毒性劑量下可見(jiàn)著床后丟失率增加及胎仔休重減少。劑量高達(dá)125mg/kg/d時(shí)未見(jiàn)畸形。在妊娠雌性動(dòng)物中，50mg/kg/天劑量 下的全身暴露量(AUC)比人每日推薦劑量下暴露量高1.6倍。
妊娠兔在妊娠第7至20天經(jīng)口給予考比司他0、20、 50 和100mg/kg/天。在100mg/kg/天的最高劑量下未見(jiàn)母體毒性或胚胎-胎仔毒性。100mg/kg/天劑量下的全身暴露量(AUC)比人每日推薦劑量下暴露量高3.8倍。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，從妊娠第6天至出生后第20、21或22天，經(jīng)口給予考比司他0、10、30 和75mg/kg.在75mg/kg/天劑量下，未見(jiàn)母體毒性和發(fā)育毒性。該劑量下全身暴露量(AUC)是人每日推薦劑量下暴露量的1.2倍。
從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量比人每日推薦劑量150mg下暴露量高約1.2倍的大鼠子代中，生育力正常。
恩曲他濱
在雄性小鼠暴露量(AUC)比人每日推薦劑量200mg下暴露量高約140倍的劑量下或雄性和雌性小鼠暴路量比人每日推薦劑量下暴露量高約60倍的劑量下，恩曲他演對(duì)處眼生合力來(lái)見(jiàn)影響。
妊娠小鼠和妊娠兔分別在器宮形成期(小鼠為妊娠第6天至第15天，兔為妊娠第7天至第19天，經(jīng)口給予思曲他濱(小鼠劑量為250、500 和1000mg/kg天，免劑量為100、300和1000mg/kg/天)。小鼠和兔暴露量分別約為人每日推薦劑量下暴露量高約60倍和108倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎胎仔毒性。
在圍產(chǎn)期毒性研究中，小鼠給予恩曲他濱高達(dá)1000mg/kg/天。從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量(AUC)比人每日推薦劑量下暴露高約60倍的子代中未見(jiàn)與藥物直接相關(guān)的明顯不良影響。
丙酚替諾福韋
雄性大鼠從交配前28天開(kāi)始給予丙份替諾福韋，雌性大佩從交配前14天至妊娠第7天給予丙酚替諾福韋，當(dāng)劑量相當(dāng)于人體劑量195你(以體體老面積計(jì))時(shí)，對(duì)生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)有均來(lái)見(jiàn)影響。
妊娠大鼠和妊娠兔分別在官形成期(小鼠為妊娠第6天至第 47天，妊娠第7天至第20天)經(jīng)口給予丙酚替諾福韋(小鼠劑量為25、100和250mg/kg/天，兔劑量為10、30和100mg/kg/天)。在大優(yōu)銀露量與人每日推薦劑量下暴露量相似、兔暴霹量約為人每日推薦劑量下暴露量的53倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎仔毒性。丙酚替諾福韋迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋。在大做和免中觀測(cè)到的替諾福韋暴露量分別為人每日推薦劑量下替諾福韋暴露量的59倍和93倍。
由于丙酚替諾福韋迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋并且在大鼠和小鼠中觀察到丙酚替諾福韋給藥后與富馬酸替諾福韋二吡呋附給藥后相比有較低的替諾福韋暴露，因此僅在大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋一吡呋酯的圍產(chǎn)期毒性研究。在哺乳期給藥劑量高達(dá)600mg/kg/天(妊娠第7天和哺乳期第20天的替諾福韋暴露量分別為本品人每日推薦劑量下替諾福韋暴露量的14和21倍)的子代未見(jiàn)不良影響。
大鼠和猴的研究顯示，替諾福韋可排泄至乳汁中。在國(guó)產(chǎn)期毒性研究期間，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯經(jīng)口給藥后(高達(dá)600mg/kg/天)，替諾福韋可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第11天乳汁藥物濃度可達(dá)到最高劑量組動(dòng)物中位血漿藥物濃度的約24％。泌乳恒河猴單次皮下注射替諾福韋30mg/kg后，替諾福韋可排泄至乳汁中。乳汁藥物濃度高達(dá)血漿藥物濃度的約4％，導(dǎo)致乳汁藥物暴露量(AUC)約為血漿藥物暴露量的20％。

艾考恩內(nèi)整片不應(yīng)與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥品合用。因此，未提供與其他抗反轉(zhuǎn)最病嘯品(包括P類和非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[NNRTI)的藥物間相互作用的相關(guān)信息，（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。僅在成人中進(jìn)行了相互作用的研究。
艾考恩丙答片不應(yīng)與用于治療HBV感染的含丙酚替諾福韋、替諾福韋酯、拉米夫定或阿德福專酯的藥品合用。
艾維雷玉
艾維雷韋主要由CYP3A代謝，對(duì)CYP3A有 誘導(dǎo)或抑制作用的藥品可能會(huì)影響艾維雷韋暴露量。艾考恩丙替片與對(duì)CYP3A有誘導(dǎo)作用的藥品合用可能會(huì)導(dǎo)致艾維雷韋血漿濃度降低和艾考恩丙替片療效降低(參見(jiàn)[禁忌])。艾維雷韋可能具有誘導(dǎo)CYP2C9和/或可誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT)的潛力;因此，可能會(huì)降低這些酶的底物血漿濃度。
考比司他
考比司他是CYP3A的強(qiáng)機(jī)制性抑制劑，也是CYP3A的底物?？急人舅彩荂YP2D6的弱抑制劑，并且在小范圍內(nèi)由CYP2D6代謝。對(duì)CYP3A有抑制作用的藥品可能會(huì)降低考比司他的清除率，導(dǎo)致考比司他的血漿濃度升高。
高度依賴于CYP3A代謝且首過(guò)代謝較高的藥品對(duì)合用考比司他時(shí)造成的暴露量大幅增加最為敏感(參見(jiàn)“禁止合用”和[禁忌])。
考比司他是以下轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑: P-糖蛋白(P-gp)、 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP) 1B1 和OATP1B3。與屬于P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3底物的藥品合用可能會(huì)導(dǎo)致該藥物的血漿濃度升高。
恩曲他濱
體外研究和臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥物間相互作用的研究已表明，恩曲他濱與其他藥品出現(xiàn)CYP介導(dǎo)的相互作用可能性較低。恩曲他濱與由腎小管主動(dòng)分泌進(jìn)行清除的藥品合用可能會(huì)增加恩曲他濱和/或合用藥品的濃度。造成腎功能降低的藥品可能會(huì)增加恩曲他濱濃度。
丙酚替諾福韋
丙酚替諾福韋由P-gp和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)。對(duì)P-gp和BCRP活性具有較強(qiáng)影響的藥品可能會(huì)導(dǎo)致丙酚替諾福韋的吸收情況發(fā)生改變。然而，艾考恩丙替片治療中合用考比司他時(shí)，考比司他對(duì)P-gp產(chǎn)生近似最大抑制效應(yīng)，從而會(huì)增加丙酚替諾福韋的利用度，其暴露量與單獨(dú)給予丙酚替諾福韋25mg時(shí)的暴露量相當(dāng)。因此，當(dāng)與另一種P-gp和/或BCRP抑制劑(如酮康唑)合用時(shí)， 預(yù)計(jì)艾考恩丙替片給藥后的丙酚替諾福韋暴露量不會(huì)進(jìn)一步增加。 尚不清楚合用艾考恩丙替片與黃嘌呤氧化酶抑制劑(如非布索坦)是否會(huì)增加替諾福韋的系統(tǒng)暴露量。體外研究和臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥物間相互作用的研究已表明，丙酚替諾福韋與其他藥品出現(xiàn)CYP介導(dǎo)的藥物相互作用可能性較低。丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。 在體內(nèi)，丙酚替諾福韋不是CYP3A4的抑制劑。在體外，丙酚替諾福韋是OATP的底物。OATP和BCRP的抑制劑包括環(huán)孢霉素。
禁止合用
艾考恩丙替市與某些主要由CYP3A代謝的藥品合用可能會(huì)導(dǎo)致此類藥品的郵漿濃度增加， 眾而可能會(huì)引起以下嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng):外周血管痙攣或局部缺血(如雙氫麥角胺、麥角胺、麥角新堿)、包括橫紋肌溶解癥在內(nèi)的肌病(如辛伐他汀，洛伐他汀)、 鎮(zhèn)靜作用延長(zhǎng)或增強(qiáng)或呼吸抑制(如經(jīng)口給子型咪達(dá)唑侖或二唑侖)。禁止艾考思丙替片與其他主要由CYP3A代謝的藥品(如胺碘酮、奎尼丁、西沙必利、匹莫齊特、阿夫唑嗪和用于治療肺動(dòng)脈高壓的西地那非)合用(參見(jiàn)[禁忌])。
艾考恩丙替片與某些對(duì)CYP3A有誘導(dǎo)作用的藥品(如圣約翰草(Hypericumperforatum)、利福平、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英)合用可能會(huì)導(dǎo)致考比司他和艾維雷韋血漿濃度顯著降低，從而可能導(dǎo)致失去疔效和產(chǎn)生耐藥性(參見(jiàn)[禁忌])。
其他相互作用
在體外，考比司他和丙酚替諾福韋不是人類UGT1A的抑制劑。尚不消楚考比司他、恩曲他濱或丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。
表2列出了艾考思丙替片的組分與可能合用的藥品之間的相互作用(中表示增加，“↓”表示降低，“e”表示無(wú)變化)。采用艾考恩丙替丹或艾考恩丙替片的組分(艾維雷韋、考比同他、恩曲他濱和丙酚替諾福韋入作為單獨(dú)藥劑和/或聯(lián)合用藥開(kāi)展相互作用的研究，或艾考恩丙替片給藥時(shí)可能發(fā)生的潛在藥物間相互作用。
使用其他藥品進(jìn)行的研究
基于使用艾考恩丙替片或艾考恩丙替片組分進(jìn)行的藥物間相互作用研究，在艾考恩丙替片組分與以下藥品之間未觀察到、且預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的藥物間相互作用:恩替卡韋、泛昔洛韋、利巴韋林、法莫替丁和奧美拉唑。

臨床療效和安全性
HIV-1初治感染者
在研究GS- US 292- 0104和GS-US -292-0111中，以1:1 的比例將患者隨機(jī)分配接受艾考恩丙替片(n=866) 每日一次或 艾維雷韋150mg/考比司他150mg恩曲他濱200mg/替諾福韋酯(富馬酸鹽形式) 245mg (E/C/F/TDE) (n=867）每日一次。 均值年齡為36歲(范圍為18-76歲)，85％為男性，57％為白人，25％為黑人，10％為亞裔。19％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔。均值基線血漿HIV-1RNA為4.51og1o拷貝/mL (范圍為1.3-7.0)，23％患者的基線病毒載量>100,000拷貝/mL。均值基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為427個(gè)/mm3 ( 范圍為0-1,360)，13％ 的CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3。
第144周時(shí)，與E/CF/TDF相比，艾考恩丙替片治療在HIV-1 RNA達(dá)到<50拷貝/mL方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性。百分比差異為4.2％ (95％CI: 0.6％至7.8％)。48和144周時(shí)的匯總治療結(jié)果列于表3中。
在CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)方面，第48周時(shí)艾考恩丙替片治療組患者和EC/F/TDF治《療組患者中相對(duì)于基線的均值增幅分別為230個(gè)/mm3和211個(gè)/mm3(p=0.024）,第144周時(shí)二組患者中相對(duì)于基線的均值增幅分別為326個(gè)/mm3和305個(gè)/mm3(p=0.06).
病毒達(dá)到抑制的HIV-1感染患者
在研究GS- US- 292- 0109中，針對(duì)病毒達(dá)到抑制(HTV-1 RNA<50拷貝/mL)的HIV-1感染成人(n=1,436) 的一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究中評(píng)估了從依非韋侖(EFV) /恩曲他濱(FTC) /TDF、FTC/TDF 阿扎那韋 (經(jīng)考比司他或利托那韋增強(qiáng))或E/CF/TDF轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療的療效和安全性。患者必須已在其基線方案治療期間實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定抑制(HIV-1 RNA<50拷貝/mL)達(dá)至少6個(gè)月，且在進(jìn)入研究前HIV-1未出現(xiàn)對(duì)艾考恩丙替片任何組分的耐藥性突變。以2:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分配，使之在基線時(shí)轉(zhuǎn)為接受艾考恩丙替片治療(n=959) 或繼續(xù)接受其基線抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(n=477)。 患者均值年齡為41歲(范圍為21-77歲)，89％為男性，67％為白人，19％為黑人。均值基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為697個(gè)/mm3 (范圍為79-1,951)。 按既往治療方案對(duì)患者進(jìn)行分層。 篩選時(shí)，42％的患者正在接受FTC/TDF4扎那韋(采用考比司他或利托那韋增強(qiáng))治療，32％的患者正在接受E/CBTDF治療26％的患者正在接受EFV/IFTC/TDF治療。
在維持HIV-1 RNA<50拷貝/mI方面，從含TDF的方案轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療優(yōu)于繼續(xù)接受基線方案治療(表4)。
出現(xiàn)輕度至中度腎功能損害的HIV-1感染患者
在研究GS- US-292- 0112中，針對(duì)出現(xiàn)輕度至中度腎功能損害(eGFRcG: 30-69mL/min)的242名HTV-1感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究中評(píng)估了艾考恩丙替片的療效和安全性?；颊咴谵D(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療前至少6個(gè)月內(nèi)達(dá)到病毒學(xué)抑制(HTV-1 RNA<50拷貝/mL)。均值年齡為58歲(范圍為24-82歲)，其中63名患者(26％) 的年齡≥65歲。79％為男性，63％為白人， 18％為黑人，14％為亞裔。13％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔?；€時(shí)，80名患者(33％)的eGFRcc<50mL/min，162 名患者的eGFR.cc≥50mL/min?；€時(shí)，中位eGFR為56mL/min。均值基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為664個(gè)/mm3 (范圍為126-1,813)。
第144周時(shí)， 83.1％的患者(197/237名患者)在轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療后可保持HIV-1 RNA<50拷貝/mL。
HV和HBV合并感染的患者
在開(kāi)放標(biāo)簽研究GS-US-292-1249中，針對(duì)HIV-1和慢性乙型肝炎合并感染成人患者評(píng)估了艾考恩丙替片的療效和安全性。在72名患者中69名既往接受過(guò)含TDF的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。在艾考恩丙替片治療開(kāi)始時(shí)，72名患者的HIV受抑(HIV-1 RNA<50拷貝/mL)至少6個(gè)月，HBV DNA受抑制或未受抑，且有代償性肝功能。均值年齡為50歲(范圍為28-67歲)，92％的患者為男性，69％為白人， 18％為黑人， 10％為亞裔。均值基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為636個(gè)/mm3(范圍為263-1498)。 基線時(shí)86％的患者(62/72) HBV受抑制( HBVDNA< 291U/mL), 42％ (30/72) 為HBeAg陽(yáng)性。
在基線時(shí)HBeAg呈陽(yáng)性的30名患者中，1名患者(3.3％) 在第48周時(shí)實(shí)現(xiàn)抗HBe血清轉(zhuǎn)化。在基線時(shí)HBsAg呈陽(yáng)性的70名患者中，3名患者(4.3％)在第48周時(shí)實(shí)現(xiàn)抗HBs血清轉(zhuǎn)化。
第48周時(shí)， 92％的患者(66/72) 在轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療后保持HTV-1RNA<50拷貝/mL。第48周時(shí)CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的均值變化為-2個(gè)/mm3。第48周時(shí)使用缺失=失敗分析得出92％ (66/72名患者 )的HBV DNA<29IU/mL。在62名基線時(shí)HBV受抑的費(fèi)者中，59名保持受抑，3名缺失數(shù)據(jù)。在10名基線時(shí)HBV未受抑制（HBy DNA≥29IU/mL)的患者中，7名變?yōu)槭芤种疲?名保持可檢測(cè)到，1名為缺失數(shù)據(jù)。
有關(guān)在Hrγ/HBV合并感染的兩治者中使用艾考恩丙替片的臨床數(shù)據(jù)有限。
骨礦物質(zhì)密度測(cè)定指標(biāo)變化
在針對(duì)初治者進(jìn)行的研究中，治療144周后，艾考恩丙替片組中骨礦物質(zhì)密度(BMD;根據(jù)髖部和腰椎DXA分析測(cè)定)降幅小于E/C/F/TDF組(髖部和腰椎均值變化分別為: -0.8％相較于-3.4％，p<0.001; -0.9％相較 于-3.0％，p<0.001)。
與維持含TDF的治療相比，從含TDF的治療轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療后，在96周時(shí)觀察到BMD有所改善。
腎功能測(cè)定指標(biāo)變化
在針對(duì)初治者進(jìn)行的研究中，與E/CIF/TDF組相比，艾考恩丙替片組中對(duì)腎安全性參數(shù)(衡量指標(biāo)為144周治療后使用Cockcroft- Gault方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率估值，尿蛋白與肌酐之比以及96周治療后尿白蛋白與肌酐之比)的影響較小(另請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。在144周治療過(guò)程中，無(wú)受試者因治療引發(fā)的腎臟不良事件停用艾考恩丙替片，相比之下，12名受試者停用E/CIF/TDF (p<0.001)。
與繼續(xù)采用含TDF的方案進(jìn)行治療的患者相比，在轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片的患者中，至第96周時(shí)腎安全性參數(shù)維持改善。
特殊人群中的臨床療效和安全性
兒童人群
在研究GS-US- 292- 0106中，通過(guò)一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究對(duì)艾考恩丙替片在感染HIV-1青少年初治患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)估。50名患者的均值年齡為15歲(范圍為12至17歲)，44％為男性，12％為亞裔，88％為黑人?；€時(shí)，均值血漿HIV-1 RNA為4.6 log1o拷貝/mL，中位CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為456個(gè)/mm3 (范圍: 95至1,110)， 中位CD4 ％為23％ (范圍: 7至45％)?？傮w而言，22％的基線血漿HIV-1 RNA>100,000拷貝/mL。
第48周時(shí)，感染HIV-1的青少年初治患者對(duì)艾考恩丙替片的病毒學(xué)應(yīng)答率與感染HIV-1成人初治患者研究中得到的應(yīng)答率相似。92％ (46/50) 接受艾考恩丙替片治療的患者實(shí)現(xiàn)了HIV-1 RNA<50拷貝/mL。第48周時(shí)， CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)自基線的增幅均值為224個(gè)/mm3。三名患者在第48周時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗; 未檢測(cè)到對(duì)艾考恩丙替片的耐藥。

藥理作用
本品為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物艾維雷韋(加CYP3A抑制劑考比司他)、恩曲他濱和丙酚替諾福韋組成的復(fù)方制劑。
作用機(jī)制
艾維雷韋是一V-1整合酶鏈轉(zhuǎn)猛抑制劑(INSTI)。 整合酶是病毒復(fù)制所需要的一種HIV-1編碼酶。抑制整合酸能夠阻止HIV-1脫氧核糖核酸(DNA)整合到宿主基因DNA,防止HTV-1前病毒形成和病毒感染增殖。
考比司他是CYP3A業(yè)族細(xì)胞色素P450 (CYP)酶的一種選擇性機(jī)制性抑制劑。考比司他抑制CYP3A介導(dǎo)的代謝會(huì)增加CYP3A底物的系統(tǒng)暴露量，如艾維雷韋，該底物由于CYP3A依賴性代謝，故生物利用度受限且半衰期短。
恩曲他濱是一種核苷 反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTT),也是2)脫氧胞街的核苷類似物。恩曲他濱通過(guò)細(xì)胞酶進(jìn)行磷酸化，形成三磷酸恩曲他疾。三磷酸恩曲他濱借助HTV反轉(zhuǎn)錄酶(RT) 整合嵌入病毒DNA (導(dǎo)致DNA鏈終止)，從而抑制HIV復(fù)制。恩曲他濱對(duì)HIV-1、HTV-2和HBV均有活性。
丙酚替諾福韋是一種核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI), 也是替諾福韋的膦酰胺酯藥物前體(2‘- 脫氧腺苷單磷酸類似物)。丙酚替諾福韋可滲透進(jìn)細(xì)胞，由于借助組織蛋白酶A進(jìn)行水解從而增加了血漿穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)活性，因此在提高外周血單核細(xì)胞(PBMC)(包括淋巴細(xì)胞和其他HIV靶細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞中的替諾福韋濃度方面，丙酚替諾福韋的有效性高于TDF。細(xì)胞內(nèi)替諾福韋隨后經(jīng)過(guò)磷酸化，形成了藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助HIV RT整合嵌入病毒DNA (導(dǎo)致DNA鏈終止)，從而抑制HIV復(fù)制。替諾福韋對(duì)HIV-1、HIV-2和HBV有活性。
體外抗病毒活性
在細(xì)胞培養(yǎng)中，艾維雷韋、恩曲他濱和丙酚替諾福韋證明了協(xié)同抗病毒活性。在存在考比司他的檢測(cè)中，維持了艾維雷韋、恩曲他濱和丙酚替諾福韋的抗病毒協(xié)同作用。
在類淋巴母細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評(píng)估了艾維雷韋對(duì)HIV-1實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株的抗病毒活性，半數(shù)有效濃度(ECso) 值在0.02至1.7nM的范圍內(nèi)。在細(xì)胞培養(yǎng)中，艾維雷韋顯示出對(duì)HIV-1的分支A、B、C、D、E、F、G和O的抗病毒活性(ECso值 范圍為0.1至1.3nM)，還顯示出對(duì)HTV-2的活性(ECso為0.53nM)。
考比司他對(duì)HIV-1未檢測(cè)出抗病毒活性，不會(huì)對(duì)艾維雷韋、恩曲他濱或替諾福韋的抗病毒效用產(chǎn)生拮抗作用。
在類淋巴母細(xì)胞系RrMAGICCR5細(xì)胞系和PBMC中恩曲他濱對(duì)HTV-1實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株有抗病毒活性不您曲他濱的ECso值范圍為0.0013至0.64uM。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩曲他濱對(duì)HV.1分支AB、C、D、E、F和G顯示了抗病毒活性(ECso值范圍為6.007至0.075pM)顯示了對(duì)HIV-2的病毒株特定活性( ECso值范圍為0.007至N5uM)。
在類淋巴母細(xì)胞系、PBMC、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和CD4 T淋巴細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)HIV-1亞型B實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的ECso值范圍為2.0至14.7nM。在細(xì)胞培養(yǎng)中，丙酚替諾福韋顯示出s對(duì)所有HIV-1群(M、N和O，包括亞型A、B、C、D、E、印和G)的抗病毒活性(ECso值范圍為0.10至12.0nM)，還顯示了對(duì)HIV-2的病毒株特定活性(EC50值范圍為0.91至2.63nM)。
耐藥性
體外對(duì)艾維雷韋敏感性降低最常與原發(fā)性整合酶突變T66A/I、E92G/Q、S147G和Q148R相關(guān)。在細(xì)胞培養(yǎng)選擇中觀察到的其他整合酶突變包括D10E、S17N、H51Y、F121Y、 S153F/Y、 E157Q、 D232N、 R263K和V281M。在存在拉替拉韋選擇取代T66A/K、Q148H/K和N155H的情況下HIV-1顯示出對(duì)艾維雷韋的交叉耐藥性。
由于考比司他無(wú)抗病毒活性，可證明其無(wú)體外耐藥性。
對(duì)恩曲他濱敏感性降低與HIV-1 RT中的M184V/I突變相關(guān)。
對(duì)丙酚替諾福韋敏感性降低的HTV-1分離株在HIV-1 RT中表達(dá)了K65R突變;有時(shí)存在S68N或L429I突變;此外，在HIV-1 RT中短暫性地觀察到了K70E突變。含有K65R突變的HIV-1分離株對(duì)阿巴卡韋、恩曲他濱、替諾福韋和拉米夫定的敏感性低水平降低。
初治患者
在一項(xiàng)匯總分析中，針對(duì)3期研究GS US- 292- 0104和GS- US- 292- 0111中接受艾考恩丙替片治療的未接受過(guò)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的初治患者(確認(rèn)病毒學(xué)失敗、第144周或提前停用研究藥物時(shí)HTV-1 RNA>400拷貝/mL)體內(nèi)分離出的血漿HTV-1分離株進(jìn)行了基因型分型。直至第144周，在具有配對(duì)基線和艾考恩丙替片治療失敗分離株可評(píng)估基因型數(shù)據(jù)的12/22名患者中分離出的HIV-1分離株中，觀察到出現(xiàn)了一種或更多原發(fā)性艾維雷韋、恩曲他濱或丙酚替諾福韋耐藥性相關(guān)突變k121866名患者[1.4％])，與之相比，在E/C/FTDF治療組內(nèi)具有可評(píng)估基因型致?lián)幕颊叩?320株治療失敗分離株中觀察到了上述情況(13/867名患者[1.5％])。在文考恩丙載片組出現(xiàn)耐藥性的12名患者體內(nèi)分離出的HTV-1分離株中，RT中出現(xiàn)的突變是M184V/I (n=11)和K65R/N (n=2)， 整合酶中出現(xiàn)的突變是T66TANe(nz21、E92Q (n=4)、 E138K (n=1)、Q148Q/R (n=1)和N155H (n=2)。 在B/C/F/TDF組出現(xiàn)耐藥性的13名患者體內(nèi)分離出的HIV-1分離株中，RT中出現(xiàn)的突變是M184V/I (n=9)、 K65RN (n=4) 和210W (n=1)，整合酶中出現(xiàn)的突變是E92Q/V (n=4)、 E138K (n=3) 和Q148R ( n=2以及N155H/S(n=3)。從二個(gè)治療組中出現(xiàn)艾維雷韋耐藥性突變的患者體內(nèi)分離出的大多數(shù)HIV-1分離株均出現(xiàn)了恩曲他濱和艾維雷韋耐藥性突變。
最終耐藥性分析人群的患者表型分析顯示，艾考恩丙替片組中7/22名患者(32％)和E/C/F/TDF組中7/20名 患者(35％) 出現(xiàn)HITV-1分 離株對(duì)艾維雷韋的敏感性降低;艾考恩丙替片組中8名患者(36％)和E/CEF/TDF組 中7名患者(35％)出現(xiàn)了HV-1分離株對(duì)恩曲他濱的敏感性降低現(xiàn)象;艾考恩丙替片組中1名受試者(122[4.5％])和E/CIF/TDF組中2名受試者(2/20[10％])出現(xiàn)HIV-1分離株對(duì)替諾福韋的敏感性降低現(xiàn)象。
病毒達(dá)到抑制患者
在一項(xiàng)針對(duì)病毒達(dá)到抑制患者(從含恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯和第三種藥物的方案轉(zhuǎn)為艾考恩丙替片治療)的臨床研究(GS- US- 292- 0109，n=959)中，至第96周時(shí)確定有3名患者對(duì)艾考恩丙替片產(chǎn)生了HIV-1耐藥(M184M/I; M1841 E92G; M184V E92Q)。HTV和HBV合并感染的患者在一項(xiàng)針對(duì)接受48周艾考恩丙替片給藥的合并感染慢性乙型肝炎的HIV病毒達(dá)到抑制患者進(jìn)行的臨床研究(GS- US- 292- 1249,n=72)中，2名患者符合耐藥性分析要求。在這2名患者中，未在HIV-1或HBV中鑒別出與艾考恩丙替片任何組分耐藥性相關(guān)的氨基酸取代。
初治患者或病毒達(dá)到抑制的HIV-1感染患者的交叉耐藥性
艾維雷韋耐藥性病毒顯示出對(duì)INSTI拉替拉韋具有不同程度的交叉耐藥性，具體取決于突變的類型和數(shù)量。表達(dá)T66I/A突變的病毒會(huì)維持對(duì)拉替拉韋的敏感性，而多數(shù)其他類型顯示出對(duì)拉替拉韋的敏感性降低。表達(dá)艾維雷韋或拉替拉韋耐藥性突變的病毒會(huì)維持對(duì)多替拉韋的敏感性。
伴M184y0突變的恩曲他濱耐藥性病毒對(duì)拉米夫定具有交叉耐藥性，但仍具有對(duì)去羥肌苷、司他未定、替諾福韋和齊多夫定的敏感性。
K6SR和K70E突變會(huì)降低對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、思曲他濱和替諾福韋的敏感性，但仍真有對(duì)齊多夫定的敏感性。
具有多個(gè)TAM‘ (M41L，D67N， K7OR, L210W, T215F/Y, K219Q/E/NR)的HTV-1或具有T69S雙插入突變或具有包括K65R的Q151M突變復(fù)合物的多核苷耐藥性HIV-1,在細(xì)胞培養(yǎng)物中顯示對(duì)TAF的敏感性降低。
毒理研究
艾維雷韋
遺傳毒性
艾維雷韋Ames試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。在→項(xiàng)體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中，有代謝活化情況下結(jié)果為陰性，但在無(wú)代謝活化情況下觀察到可疑反應(yīng)。
生殖毒性
在暴露量(AUC)分別比人每日推薦劑量150 mg下暴露量高約16和30倍的劑量下，艾維雷韋對(duì)雄性和雌性大鼠的生育力未見(jiàn)影響。
妊娠大鼠和妊娠兔分別在器官形成期(大鼠為妊娠第7天至第17天，兔為妊娠第7天至第19天)經(jīng)口給予艾維雷韋(大鼠劑量為0、300、 1000 和2000mg/lkg/天，兔劑量為0、50、 150 和450 mg/kg/天)。大鼠和兔暴露量分別約為人每日推薦劑量下暴露量的23倍和0.2倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎仔毒性。
在圍產(chǎn)期毒性研究中，大鼠從妊娠第7天至第20天經(jīng)口給予艾維雷韋0、300、1000 和2000 mg/kg.在2000mgkg/天劑量下，未見(jiàn)母體毒性和發(fā)育毒性。該劑量下全身暴露量是人每日推薦劑量下暴露量的18倍。在高達(dá)2000 mg/kg/d劑量下的圍產(chǎn)期毒性研究期間，在哺乳期第14天給藥后30分鐘測(cè)得的平均艾維雷韋乳汁/血漿比為0.1。
從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量比人每日推薦劑量150 mg下暴露量高約18倍的大鼠子代中，生育力正常。
致癌性
在小鼠(104周) 和大鼠，[88周(雄性)和90周(雌性) ]中進(jìn)行了艾維雷韋的長(zhǎng)期致癌性研究將小鼠中，在劑量高達(dá)2000 mg/kg/天單藥或與25 mg/kg/天利托那韋聯(lián)用(暴露量分別為人每日推薦劑量150 mg下暴露量的3和14倍)時(shí)，未見(jiàn)藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加大鼠中，在劑量高達(dá)2000 mg/kg/天，雄性和雌性中暴露最分別為人暴露量的12至27倍時(shí)，未見(jiàn)藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加。
考比司他
遺傳毒性
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)中考比司他未見(jiàn)遺傳毒性。
生殖毒性
雄性或雌性大鼠中，當(dāng)暴露量(AUC)比人每日推薦劑量150 mg下暴露量高4倍時(shí)，考比司他對(duì)大鼠生育力未見(jiàn)影響。
妊娠大鼠在妊娠第6至17天經(jīng)口給予考比司他0、25、50、125 mg/kg/天。在125 mg/kg/天的母體毒性劑量下可見(jiàn)著床后丟失率增加及胎仔體重減少。劑量高達(dá)125 mg/kg/d時(shí)未見(jiàn)畸形。在妊娠雌性動(dòng)物中，50 mg/kg/天劑量下的全身暴露量(AUC)比人每日推薦劑量下暴露量高1.6倍。
妊娠兔在妊娠第7至20天經(jīng)口給予考比司他0、20、 50 和100 mg/kg/天。在100 mg/kg/天的最高劑量下未見(jiàn)母體毒性或胚胎胎仔毒性。100 mg/kg/天劑量下的全身暴露量(AUC) 比人每日推薦劑量下暴露量高3.8倍。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，從妊娠第6天至出生后第20、21或22天，經(jīng)口給予考比司他0、10、 30 和75 mg/kg。在75 mg/kg/天劑量下，未見(jiàn)母體毒性和發(fā)育毒性。該劑量下全身暴露量(AUC)是人每日推薦劑量下暴露量的1.2倍。
從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量比人每日推薦劑量150mg下暴露量高約1.2倍的大鼠子代中，生育力正常。
致癌性
在一項(xiàng)小鼠長(zhǎng)期致癌性研究中，當(dāng)雄性動(dòng)物和雌性動(dòng)物給藥劑量分別達(dá)到50和100 mg/kg/天時(shí)，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。在這些劑量下，考比司他暴露量分別約為人每日推薦劑量下暴露量的7倍(雄性動(dòng)物)和16倍(雌性動(dòng)物)。在一項(xiàng)大鼠長(zhǎng)期致癌性研究中，當(dāng)雄性動(dòng)物給藥劑量為25和50 mgkg/天蝎件動(dòng)物給藥劑量為30 mg/kg/天時(shí)，可見(jiàn)甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和/或癌的發(fā)生體增加。認(rèn)為被泡細(xì)胞觀察結(jié)果具有大鼠特異性，繼發(fā)于肝微粒體酶誘導(dǎo)和甲狀腺激票失衡，與人體無(wú)關(guān)。在大鼠致癌性研究中，當(dāng)考比司他達(dá)到最高劑量時(shí)，大鼠的全身暴露量約為人每日推薦劑量下暴露量的2倍。
恩曲他濱
遺傳毒性
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤和小鼠微核試驗(yàn)中恩曲他濱未見(jiàn)遺傳毒性。
生殖毒性
在雄性小鼠暴露量(AUC)比人每日推薦劑量200 mg下暴露量高約140倍的劑量下或雄性和雌性小鼠暴露量比人每日推薦劑量下暴露量高約60倍的劑量下，恩曲他濱對(duì)小鼠生育力未見(jiàn)影響。
妊娠小鼠和妊娠兔分別在器官形成期(小鼠為妊娠第6天至第15天，兔為妊娠第7天至第19天)經(jīng)口給予恩曲他濱(小鼠劑量為250、500和1000mg/kg/天，兔劑量為100、300 和1000 mg/kg/天)。小鼠和兔暴露量分別約為人每日推薦劑量下暴露量的60倍和108倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎仔毒性。
在圍產(chǎn)期毒性研究中，小鼠給子恩曲他濱高達(dá)1000 mg/kg/天。從產(chǎn)前(宮內(nèi))至性成熟期間，暴露量(AUC)比人每日推薦劑量下暴露高約60倍的子代中未見(jiàn)與藥物直接相關(guān)的明顯不良影響。
致癌性
在恩曲他濱的長(zhǎng)期致癌性研究中，小鼠在高達(dá)750mg/kg/天的劑量下(人每日推薦劑量200mg下暴露量的23倍)或大鼠在高達(dá)600mg/kg/d的劑量下(人每日推薦劑量下暴露量的28倍)，未見(jiàn)藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加。
丙酚替諾福韋
遺傳毒性
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)或大鼠微核試驗(yàn)中丙酚替諾福韋未見(jiàn)遺傳毒性。
生殖毒性
雄性大鼠從交配前28天開(kāi)始給予丙酚替諾福韋，雌性大鼠從交配前14天至妊娠第7天給予丙酚替諾福韋，當(dāng)劑量相當(dāng)于人體劑量155倍(以體表面積計(jì))時(shí)，對(duì)生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育均未見(jiàn)影響。
妊娠大鼠和妊娠兔分別在器官形成期(小鼠為妊娠第6天至第17天，兔為妊娠第7天至第20天)經(jīng)口給予丙酚替諾福韋(小鼠劑量為25、100 和250mg/kg/天，免劑量為10、30和100 mg/kg/天)。在大鼠暴露量與人每日推薦劑量下暴露賢相似、兔暴孩量約為人每日推薦劑量下暴露量的53倍時(shí)，未見(jiàn)明顯胚胎-胎子毒性。丙酚替諾福韋迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋。在大鼠和兔中觀察到的替諾福韋暴露量分別為人每日推薦劑量下替諾福韋暴露量的59倍和93倍。
由于丙酚替諾福韋迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋并且在大鼠和小鼠中觀察到丙酚替諾福韋給藥后與富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后相比有較低的替諾福韋暴露，因此僅在大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的圍產(chǎn)期毒性研究。在哺乳期，給藥劑量高達(dá)600mg/kg/天(妊娠第7天和哺乳期第20天的替諾福韋彖露量分別為本品人每日推薦劑量下替諾福韋暴露量的14和21倍)的子代未見(jiàn)不良影響。
大鼠和猴的研究顯示，替諾福韋可排泄至乳汁中。在圍產(chǎn)期毒性研究期間，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯經(jīng)口給藥后(高達(dá)600mg/kg/天)，替諾福韋可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第11天乳汁藥物濃度可達(dá)到最高劑量組動(dòng)物中位血漿藥物濃度的約24％。泌乳恒河猴單次皮下注射替諾福韋30 mg/kg后，替諾福韋可排泄至乳汁中。乳汁藥物濃度高達(dá)血漿藥物濃度的約4％，導(dǎo)致乳汁藥物暴露量(AUC)約為dfm 漿藥物暴露量的20％。
致癌性
由于丙酚替諾福韋迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠中丙酚替諾福韋給藥后與富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后相比觀察到較低的替諾福韋暴露量，所以僅對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯進(jìn)行了致癌性研究。
在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋二吡呋酯人HIV-1感染治療劑量300mg下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。上述研究中替諾福韋的暴露量分別約為本品人治療劑量下暴露量的167倍(小鼠)和55倍(大鼠)。在高劑量[替諾福韋暴露量相當(dāng)于人的10倍(300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯)和167倍(本品中的10 mg丙酚替諾福韋) ]組雌性小鼠中，肝腺瘤發(fā)生率增加。在大鼠中未見(jiàn)致癌性。
其它
犬給予丙酚替諾福韋3個(gè)月和9個(gè)月后，可見(jiàn)嚴(yán)重程度相似的脈絡(luò)膜單核細(xì)胞浸潤(rùn)(輕微至輕度)，3個(gè)月恢復(fù)期后可恢復(fù)。在眼毒性的NOAEL下，犬中丙酚替諾福韋和替諾福韋的全身暴露量為本品人每日推薦劑量下暴露量的5倍和15倍。

吸收
感染HIV-1的患者隨食物口服藥物之后，艾維雷韋在給藥后約4小時(shí)觀察到峰值血漿濃度，考比司他在給藥后約3小時(shí)觀察到峰值血漿濃度，恩曲他濱在給藥后約3小時(shí)觀察到峰值血漿濃度，丙酚替諾福韋在給藥后約1小時(shí)觀察到峰值血漿濃度。HIV-1感染 患者中艾維雷韋Cmax、AUCtau和Ctrough的穩(wěn)態(tài)均值4均值±SD)分別為1.7±0.39μg/mL、23±7.5μg*h/mL和0.45±0.26ug/mL, 此藥物可提供的抑制指數(shù)約為10 (Crogh:野生型HIV-1病毒經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整的ICgs的比值)?？急人舅鸆max、AUCtau和Ctrough的相應(yīng)穩(wěn)態(tài)均值C均值±SD)分別為1.1±0.40ug/mL、8.3±3.8μg*h/mI 和0.05±0.13μg/mL，恩曲他濱的相應(yīng)值分別為1.9±0.5μg/mL、13±4.5μg*h/mL和0.14±0.25ug/mL. 丙酚替諾福韋Cmax和AUCtau的穩(wěn)態(tài)均值分別為0.16±0.08μg/mI和0.21±0.15ugh/mL。
與空腹?fàn)顟B(tài)相比，清淡飲食狀態(tài)下艾維雷韋的Cmax和AUC分別增加了22％和36％， 高脂飲食狀態(tài)下則分別增加了56％和91％。清淡飲食并未影響考比司他暴露量，而高脂飲食狀態(tài)下Cmax和AUC適度減小，降幅分別為24％和18％，但是未觀察到艾維雷韋藥效增強(qiáng)效應(yīng)的差異。清淡飲食或高脂飲食并未影響恩曲他濱暴露量。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，隨清淡飲食(~400kcal, 20％脂肪)或高脂飲食(~800kcai,50％脂肪)給予艾考恩丙替片對(duì)丙酚替諾福韋總體暴露量的影響不具臨床意義(與空腹?fàn)顟B(tài)相比，清淡飲食或高脂飲食狀態(tài)下的AUC分別高約15％和18％)。
分布
艾維雷韋的人f漿蛋白結(jié)合率為98-99％，藥物濃度在1ng/mL至1.6ug/mL時(shí)，此結(jié)合率不受藥物濃度影響。血漿與血液藥物濃度比的均值為1.37。
考比司他的人血漿蛋白結(jié)合率為97-98％，血漿與血液藥物濃度比的均值為2。
恩曲他濱與人血漿蛋白的體外結(jié)合率<4％，且在0.02至 200ug/mL的藥物濃度范圍內(nèi)，不受藥物濃度影響。處于血漿濃度峰值時(shí)，血漿與血液藥物濃度比的均值約為1.0，精液與血漿藥物濃度比的均值約為4.0。
替諾福韋與人血漿蛋白的體外結(jié)合率<0.7％，在0.01-25ug/mL的藥物濃度范圍內(nèi)，不受藥物濃度影響。臨床研究期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的體外結(jié)合率約為80％。
生物轉(zhuǎn)化
艾維雷韋主要通過(guò)CYP3A進(jìn)行氧化代謝，其次通過(guò)UGT1A1/3酶進(jìn)行葡萄糖醛酸化。經(jīng)口給予增強(qiáng)型[14C]-艾維雷韋后，艾維雷韋是d血漿中的主要種類，約占循環(huán)放射性的94％。存在極低水平的芳香族和脂肪族羥基化或葡萄苷酸化代謝產(chǎn)物對(duì)HVT顯示 出非常低的抗病毒活性， 不會(huì)增加艾維雷韋的總體抗病毒活性。
考比司他通過(guò)CYP3A(主要)和CYP2D6 (次要)介導(dǎo)的氧化作用進(jìn)行代謝，并未進(jìn)行面葡苷酸化經(jīng)口給予[14C]-考比司他后，血漿中99％的循環(huán)放射性來(lái)源于原形考比司他。
體外研究表明恩曲他濱并非人CYP酶的抑制劑。[14C]- 恩曲他濱給藥后，在尿(~86％)和教便14％)中回收了恩曲他濱全部劑量。在尿中以三種公認(rèn)的代謝產(chǎn)物的形式回收了13％的劑量。恩曲他濱的生物轉(zhuǎn)化包括硫醇部分氧化生成3‘-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體(約9％的劑量)以及與葡糖醛酸結(jié)合生成2’0-葡糖苷酸(約4％的劑量)。未鑒別出其他代謝產(chǎn)物。
代謝是人體內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例>80％，體外研究已表明丙酚替諾福韋通過(guò)PBMC (包括淋巴細(xì)胞和其他HIV靶細(xì)胞)及巨噬細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶A以及肝細(xì)胞內(nèi)的羧酸酯酶-1代謝為替諾福韋(主要代謝產(chǎn)物)。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)水解生成替諾福韋了主要代謝產(chǎn)物)，后者經(jīng)磷酸化后形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。在人體臨床研究中，與E/C/F/TDF中245mg口服劑量替諾福韋酯(富馬酸鹽形式)相比，艾考 恩丙替片中10mg口服劑量丙酚替諾福韋所產(chǎn)生的PBMC中二磷酸替諾福韋濃度是前者的4倍以上，且血漿中的替諾福韋濃度比前者低90％以上。
在體外，丙酚替諾福韋不會(huì)由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋由CYP3A4代謝。與中度CYP3A誘導(dǎo)劑探針依非韋侖聯(lián)合用藥時(shí)，丙酚替諾福韋暴露量未受到顯著影響。丙酚替諾福韋給藥后，血漿[14C]放射性表現(xiàn)出受時(shí)間影響的特性，丙酚替諾福韋是最初數(shù)小時(shí)內(nèi)的主要類型，尿酸是其余時(shí)間內(nèi)的主要類型。消除
[14C]艾維雷韋/利托那韋口服給藥后，從糞便中回收了94.8％的劑量，這與艾維雷韋的肝膽排泄情況一致; 從尿中回收了6.7％的給 藥劑量。E/C/FTDF給藥之后艾維雷韋的終末血漿半衰期中位數(shù)大約是12.9小時(shí)。
[14C]考比司他口服給藥后，分別從糞便和尿中回收了86％和8.2％的劑量。E/CF/TDF給藥之后考比司他的終末血漿半衰期中位數(shù)大約是3.5小時(shí)，相關(guān)考比司他暴露產(chǎn)生的艾維雷韋Crogh約是野生型HIV-1病毒經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整的ICgs的10倍。
恩曲他濱主要經(jīng)腎臟排泄，在尿(約86％)和糞便(約14％)中回收了全部劑量。在尿中以三種代謝產(chǎn)物的形式回收了13％的恩曲他濱劑量。恩曲他濱的系統(tǒng)清除率平均為307mL/min?？诜o藥后，思曲他濱的消除半衰期約為10小時(shí)。
丙酚替諾福韋原形腎排泄是次要途徑，在尿中清除的劑量<1％。 丙酚替諾福韋主要代謝為替諾福韋后被清除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位f血漿半衰期分別為0.51和32.37小時(shí)。替諾福韋由腎臟通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方式從體內(nèi)清除。
年齡、性別和種族
對(duì)于經(jīng)考比司他增強(qiáng)的這維雷韋、考比司他、恩曲他濱或丙酚替諾福韋，未發(fā)現(xiàn)因性別和種族產(chǎn)生的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。
艾考恩丙替片2期和3期研究中對(duì)HCV感染患者進(jìn)行的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，在研究覆蓋的年齡范圍內(nèi)(12至82歲)，年齡對(duì)丙酚替諾福韋的暴露量并沒(méi)有臨床相關(guān)影響。
乙肝和/或丙肝病毒合并感染
尚未充分評(píng)估恩曲他濱和丙酚替諾福韋在合并感染乙肝和或丙肝病毒的惠者中的藥代動(dòng)力學(xué)。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析(n=24) 的有限數(shù)據(jù)表明，乙肝和威丙肝病毒感染對(duì)增強(qiáng)型艾維雷韋的暴露量沒(méi)有臨床相關(guān)影響。

生產(chǎn)廠
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吉利德（上海）醫(yī)藥科技有限公司
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