艾斯能（利斯的明透皮貼劑） 9.5mg(10cm2)*7貼

應(yīng)該由具有阿爾茨海默病診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開始治療和監(jiān)督。應(yīng)根據(jù)目前的指南做出診斷。建議在護(hù)理者的定期給藥并監(jiān)測(cè)治療下開始利斯的明的治療。 劑量 透皮貼劑規(guī)格：4.6mg(5cm2）；利斯的明在體內(nèi)的釋放量：4．6mg／24小時(shí)；利斯的明含量：9mg；貼劑大?。?cm2 透皮貼劑規(guī)格：9.5mg(10cm2）；利斯的明在體內(nèi)的釋放量：9．5mg／24小時(shí)；利斯的明含量：18mg；貼劑大?。?0cm2 起始劑量 治療的起始劑量為4．6mg／24小時(shí)，每天一次。 維持劑量 至少治療4周后，如果治療醫(yī)生認(rèn)為耐受性良好，劑量應(yīng)由4．6mg／24小時(shí)每天一次増加至9．5mg／24小時(shí)每天一交（毎日推薦有效劑量），若顯示持續(xù)治療使患者獲益：應(yīng)維持此劑量治療。 劑量調(diào)整 9．5mg/24小時(shí)每天一次是推薦的每日有效劑量，若顯示持續(xù)治療使患者獲益．應(yīng)維持此齊量治療。 應(yīng)定期重新評(píng)估利斯的明的臨床獲益。當(dāng)以最佳劑量治療缺乏療效時(shí)，也應(yīng)該考慮停藥。 中斷治療 如果觀察到消化道不良反應(yīng)和／或存在錐體外系癥狀加?。ㄈ缯痤潱?，則應(yīng)暫時(shí)中斷治療，直至不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。如果治療中斷不超過3天，則透皮貼劑可恢復(fù)至相同的劑量。否則．應(yīng)使用4．6mg/24小時(shí)每天一次的劑量重新開始治療。 如重新開始治療期間不良反應(yīng)仍持續(xù)存在，劑量應(yīng)暫時(shí)成至以前耐受良好的劑量水平。 從膠囊轉(zhuǎn)換為透皮貼劑治療 使用利斯的明卡巴拉汀膠囊治療的患者可轉(zhuǎn)換為利斯的明透皮貼劑治療．如下所述 口服利斯的明卡巴拉?。?mg／日治療的患者．可轉(zhuǎn)換為4．6mg／24小時(shí)每天一次透皮貼劑。 口服利斯的明卡巴拉河6－12mg／日治療的患者．可轉(zhuǎn)換為9．5mg／24小時(shí)每天一次透皮貼劑 應(yīng)指導(dǎo)患者或護(hù)理者在末次口服藥物的第二天首次給予透皮貼劑治療。 體重低于50kg的患者：這類患者應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量．這些患者可能發(fā)生更多的不良反應(yīng)且更可能不良反應(yīng)終止治療。應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)這類患者的不良反應(yīng)（如過度惡心或嘔吐），如果出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，則應(yīng)考慮減量（見注意事項(xiàng)） 肝功能損害，由于在輕度至中度肝功能損害的患者中應(yīng)用口服劑型后藥物暴露量升高，應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性遞增推薦劑量，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)橛信R床上顯著肝功能損害的患者能發(fā)生更多劑量依賴性不良反應(yīng)，尚未在嚴(yán)重用肝功能損害的患者中進(jìn)行研究。在這類患者中調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。（見注意事項(xiàng)、藥代動(dòng)力學(xué)） 腎功能損害，存在腎功能損害的患者，無需調(diào)整藥物劑量。（見注意事項(xiàng)、藥代動(dòng)力學(xué)） 給藥方法 利斯的明透皮貼劑應(yīng)每日一次貼于上背或下背、上臂或胸部的清潔、干燥、無毛、無破損的皮膚處，且不會(huì)被貼身衣服摩擦掉落，不推薦選擇大腿或腹部應(yīng)用透皮貼劑，因?yàn)橥钙べN劑用于這些部位時(shí)，刻觀察到利斯的明的生物利用度下降。 透皮貼劑不應(yīng)應(yīng)用于發(fā)紅、發(fā)炎或有傷口的皮膚。建議每日更換用藥部位以避免潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免在14天內(nèi)在同一部位的皮膚再次用藥，以最大限度地降低皮膚刺激性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)對(duì)患者于護(hù)理者進(jìn)行重要的給藥指導(dǎo)： 在應(yīng)用新貼劑之前，應(yīng)去除前一天的貼劑（見藥物過量）。 應(yīng)在24小時(shí)后更換新貼劑。一次只能應(yīng)用一個(gè)貼劑（見藥物過量）。 用手掌用力按壓貼劑至少30秒．直至貼劑邊緣粘貼結(jié)實(shí)。 如果貼劑脫落．應(yīng)在當(dāng)日貼上新的貼劑，并繼續(xù)在第二日與往常一樣在同一時(shí)間更換貼劑。 貼劑在日常環(huán)境下均可使用．包括洗浴和炎熱天氣。 ?貼劑不應(yīng)長期暴露于任何外部熱源（如過度日曬、桑拿、日光?。?。 不應(yīng)將貼劑切割后使用。 移除透皮貼劑后用肥皂和水清洗雙手。使用后接觸到眼晴或眼睛變紅應(yīng)立即以大量清水沖洗．如癥狀沒有好轉(zhuǎn)應(yīng)咨詢醫(yī)生。

不良反應(yīng)信息來自利斯的明透皮貼劑4.6mg／24小時(shí)、9.5mg／24小時(shí)、13.3mg／24小時(shí)、17.4mg／24小時(shí)規(guī)格產(chǎn)品的全球臨床研究數(shù)據(jù)。13.3mg／24小時(shí)．174mg／24小時(shí)規(guī)格產(chǎn)品尚未在中國上市，沒有這兩個(gè)規(guī)格產(chǎn)品的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)。 接受利斯的明透皮貼劑9．5mg／24小時(shí)治療患者的藥物不良事件的總體發(fā)生率低于接受利斯的明／卡巴拉汀膠囊治療的患者。惡心和眍吐是接受利斯的明／卡巴拉河汀治療患者中最常見的不良事件．利斯的明透皮貼劑17.4mg／24小時(shí)＊與膠囊組的發(fā)生率相似。但是，上述兩類不良事件的發(fā)生率在利斯的明透皮貼劑9.5mg／24小時(shí)治療組均明顯較低。 報(bào)告的最常見的藥物不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，尤其是在藥物劑量調(diào)整期間。 按照下列分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)表1和2中不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行劃分（最常見的不良反應(yīng)置首）： 十分常見（≥10％）；常見（1％～10％，含1％）：偶見（0．19％～1％．含0．19％）；罕見（0．01％－0．1％，含 0．01％）；十分罕見（＜0．019％），包括個(gè)例報(bào)告。 表1隨機(jī)對(duì)照臨床研究中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)，來自2687例阿爾茨海默病患者隨機(jī)分配接受各種劑量利斯的明透皮貼劑（4.6mg／24小時(shí)、9.5mg／24小時(shí)、13.3mg／24小時(shí)、17.4mg／24小時(shí)）治療24－48周 來自上市后自發(fā)性報(bào)告的藥物不良反應(yīng) 基于上市后自發(fā)性報(bào)告，確定了下述其他藥物不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些報(bào)告由規(guī)模未知的人群自愿報(bào)告，不可能始終可靠地評(píng)估其發(fā)生率。 罕見報(bào)告：高血壓、用藥部位過敏．瘙癢、皮疹、紅斑、蕁麻疹、水皰、過敏性皮炎。 十分罕見報(bào)告：心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫．胰腺炎、癇性發(fā)作。帕金森癥狀加重 發(fā)生率未知：肝炎、坐立不安．病態(tài)竇房結(jié)綜合征、肝功能檢測(cè)異常、彌散性皮膚過敏反應(yīng)、錐體外系癥狀、震顫、夢(mèng)魘。 使用利斯的明／卡巴拉汀口服制劑出現(xiàn)的其他藥物不良反應(yīng) 十分罕見：嚴(yán)重嘔吐導(dǎo)致的食管撕裂。 罕見：心絞痛、心肌梗死、十二指腸潰瘍。 常見：意識(shí)障礙。 接受利斯的明透皮貼劑治療的阿爾茨海默病患者的全球臨床試驗(yàn)信息 阿爾茨海默病患者接受利斯的明透皮貼劑治療后，報(bào)告出現(xiàn)下列不良反應(yīng) 表2一項(xiàng)為期24周，在輕至中度阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的雙盲、安慰剤對(duì)照的利斯的明透皮貼劑臨床試驗(yàn)中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)（在所有利斯的明透皮貼劑組中任一組高于2％發(fā)生率的，均標(biāo)出） 用藥部位反應(yīng)（皮膚刺激） 在雙宣對(duì)照臨床試驗(yàn)中．用藥部位反應(yīng)的嚴(yán)重程度多為輕度到中度。在使用利斯的明透皮貼劑的患者中．用藥部位皮膚反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率≤2．3％，在中國和日本患者中的發(fā)生率分別是4．9％和8．4％。 根據(jù)研究者評(píng)級(jí)皮膚刺激量表單獨(dú)采集皮膚刺激病例，在雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中．觀察到的皮膚刺激病例，大多是輕微或輕度．評(píng)為重度者在利斯的明透皮貼劑治療患者中不超過2．2％，在使用利斯的明透皮貼劑日本患者雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中不超過3．7％。可見注意事項(xiàng)－用藥位反應(yīng)和皮膚反應(yīng)。

藥物誤用和用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致的藥物過量 利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯(cuò)誤可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)：部分患者需要住院治療但很少導(dǎo)致死亡（見藥物過量）。大多數(shù)藥物誤用和用藥錯(cuò)誤的病例與在應(yīng)用新貼劑時(shí)未去除原有貼劑，以及在同一時(shí)間應(yīng)用多塊貼劑有關(guān)。應(yīng)指導(dǎo)患者及其護(hù)理者根據(jù)利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導(dǎo)用藥（見用法用量）。 胃腸道異常 不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常隨劑量増加而增加．尤其是在劑量發(fā)生變化時(shí)。如果停止治療超過3天．應(yīng)重新開始應(yīng)用利斯的明透皮貼劑4．6mg／24小時(shí)治療。開始用藥和／或增加劑量時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)．如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑。如果患者因長時(shí)間嘔吐或腹瀉出現(xiàn)脫水體征或癥狀應(yīng)及時(shí)給予治療，可給予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導(dǎo)致嚴(yán)重后果（見不良反應(yīng)）。 體重下降 爾茨海默病患者在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明卡巴拉汀）時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間．應(yīng)監(jiān)測(cè)患者體重。 心動(dòng)過緩 利斯的明可能會(huì)引起心動(dòng)過緩．這是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的一種風(fēng)險(xiǎn)因素，主要發(fā)生于存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。存在尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議謹(jǐn)慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起QT間期延長和或尖端扭轉(zhuǎn)性室速藥物的患者。 其他膽堿能活性増加的不良反應(yīng) 與其他膽堿能藥物一樣．在使用利斯的明透皮貼劑時(shí)，對(duì)下列患者應(yīng)慎重： 病態(tài)竇房結(jié)綜合征或傳導(dǎo)阻滯（竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）患者（見不良反應(yīng)）。 活動(dòng)性胃潰病或十二指歷潰病患者?；蚱湟赘谢颊?。因?yàn)槲杆岱置趯?huì)增多。 尿路梗阻和癲癇的易感患者因?yàn)閿M膽堿藥物可能會(huì)誘發(fā)或加重這些疾病。 既往有哮或阻塞性肺疾病病史患者。 同其他破藥物一樣，利斯的明／卡巴拉汀可誘導(dǎo)或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明卡巴拉汀沿的有認(rèn)知功能障礙的帕金森患者中（該適應(yīng)癥尚未在中國獲批），發(fā)現(xiàn)帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發(fā)生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。 作為一膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明／卡巴拉汀有可能増加珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 用藥部位和皮膚反應(yīng) 利斯的透貼劑的皮膚用藥部位可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常是輕至中度反應(yīng)（見不良反座）。這些反應(yīng)自身并非對(duì)藥物過敏的標(biāo)表現(xiàn)。但是，利斯的明透皮貼劑可導(dǎo)致過敏性接觸性皮炎。 如果用藥部位皮膚反應(yīng)面積超過貼劑大小，或存在局部反應(yīng)加重的跡象（如紅斑、水腫丘疹、水皰等增加），或者在去除貼劑后48小時(shí)癥狀無明顯改善．則應(yīng)懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見禁忌）。 如果患者應(yīng)用利斯的明透皮貼劑治療時(shí)．出現(xiàn)提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應(yīng)，但如果患者仍需要利斯的明／卡巴拉汀治療時(shí)，可在過敏試驗(yàn)陰性及嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)的前提下轉(zhuǎn)換為口服艾斯能膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對(duì)利斯的明／卡巴拉汀過敏的患者可能不能應(yīng)用利斯的明／卡巴拉汀的任何劑型。 已有上市后個(gè)例報(bào)告稱患者應(yīng)用利斯的明／卡巴拉河后出現(xiàn)彌散性皮膚過敏反應(yīng)（與用藥途徑（口服、經(jīng)皮）無關(guān)）。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見禁忌）。應(yīng)對(duì)患者及護(hù)理者進(jìn)行相應(yīng)指導(dǎo)。 特殊人群 體重低于50kg的患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)，同時(shí)更可能由于不良反應(yīng)而停藥。應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量．并監(jiān)測(cè)這類患者的不良反應(yīng)（如過度惡心或嘔吐）：如果出現(xiàn)此類不良反應(yīng)．則應(yīng)考慮減量（見用法用量）。 肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良事件應(yīng)該于密切隨訪條件下．按照患者個(gè)體耐受性進(jìn)行推薦劑量遞增。尚未進(jìn)行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進(jìn)行貼劑劑量遞増時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。（見用法用量）和（藥代動(dòng)力學(xué)）。 駕駛和機(jī)器操作 阿爾茨海默病可能會(huì)逐漸導(dǎo)致患者的駕駛能力和機(jī)器操作能力損傷。利斯的明卡巴拉江可誘發(fā)頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和増加劑量時(shí)。因此，對(duì)于接受利斯的明／巴拉河治療的癡呆患者，治療醫(yī)師應(yīng)常規(guī)評(píng)估其持續(xù)駕駛和操作復(fù)雜機(jī)器的能力。

未對(duì)利斯的明透皮貼劑進(jìn)行專門的藥物相互作用研究。 利斯的明卡巴拉汀主要通過酯酶的水解作用進(jìn)行代謝。通過主要細(xì)胞色素酶P450同工酶代謝很少．因此預(yù)計(jì)不會(huì)與通過這些酶代謝的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，因預(yù)期藥物相互作用而不建議聯(lián)合使用的藥物 甲氧氯普胺 鑒于可能出現(xiàn)的錐體外系相加效應(yīng)．不建議聯(lián)合使用甲氧氯普胺和利斯的明／卡巴拉汀作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物。 作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物 鑒于利斯的明／卡巴拉河汀的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，利斯的明／卡巴拉汀不應(yīng)與其它擬膽堿藥物聯(lián)合應(yīng)用．因?yàn)榭赡苡邢嗉有?yīng)。利斯的明卡巴拉河還可能干擾抗膽堿藥物的活性（例如：奧昔布寧、托特羅定） 琥珀酰膽堿型肌松劑 作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間，利斯的明／卡巴拉汀可以增強(qiáng)琥珀酰膽堿型肌劑的作用。 需考慮的已觀察到的相互作用 β－阻斷劑 已在多種B－阻斷劑（包括阿替済爾）和利斯的明／卡巴拉河的聯(lián)合用藥中報(bào)告了相加效應(yīng)導(dǎo)致的心動(dòng)過緩（可導(dǎo)致暈厥）。預(yù)計(jì)心臟選擇性β－阻斷劑的風(fēng)險(xiǎn)最大，但在使用其他B－阻斷的患者中也有過此類報(bào)告。 與尼古丁的相互作用 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在阿爾茨海默病患者（n＝75名吸煙者．549名非吸煙者）中．劑量最高為12m9天的利斯的明卡巴拉河汀膠囊ロ服給藥后，使用尼古丁可使利斯的明卡巴拉口服清除率增加23％。 與常見合用藥物的相互作用 在健康受試者中進(jìn)行的研究表明，未發(fā)現(xiàn)利斯的明／卡巴拉河與地高辛，華法林、安定或氯西汀發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。利斯的明卡巴拉汀給藥并不影響華法林誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間增加。地高辛和利斯的明／卡巴拉河合用后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟傳導(dǎo)產(chǎn)生不良影響。 利斯的明／卡巴拉汀與常用處方藥物合用時(shí)并沒有改變利斯的明／卡巴拉汀的藥物動(dòng)力學(xué)或出現(xiàn)有臨床意義的不良事件增加，如抑酸藥、止吐藥、降糖藥、中樞性降壓藥、鈣離子拮抗劑、肌肉收縮藥、抗心絞痛藥物、非甾體抗炎藥、雄激素、止痛藥、苯二氮卓類藥物和抗組胺藥。

癥狀 大多數(shù)意外藥物過量的病例沒有出現(xiàn)任何臨床體征或癥狀，幾乎所有患者與持續(xù)應(yīng)用利斯的明／卡巴拉汀治療相關(guān)。出現(xiàn)的癥狀包括：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛．頭暈、震顏、頭痛、嗜睡、心動(dòng)過緩，意識(shí)模糊、多汗、高血壓、幻覺和不適。膽堿酯醇抑制劑過量可導(dǎo)致膽堿能危象，其特點(diǎn)為嚴(yán)重惡心、眍吐、流涎、出汗、心動(dòng)過緩、低血壓、呼吸抑制、驚厥?？赡艹霈F(xiàn)肌肉無力，如涉及呼吸肌則可能導(dǎo)致死亡。根據(jù)已知的肥堿酯酶抑制劑對(duì)心率的迷走神經(jīng)作用，也可能會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩和/或暈厥。 上市后報(bào)告顯示（在臨床試驗(yàn)中少見）由于誤用/用藥錯(cuò)誤（同一時(shí)間應(yīng)用多塊貼劑）導(dǎo)致了透皮貼劑藥物過量。利斯的明藥物過量有極少量的致死案例報(bào)道．且其與使用利斯的明的關(guān)系尚不明確藥物過量的癥狀和預(yù)后因人而異．結(jié)果的嚴(yán)重程度和藥物過量的程度無可預(yù)見。 治療 由于貼劑中利斯的明的血漿半衰期大約為3.4小時(shí)，乙酰膽堿酯酶抑制作用大約為9小時(shí)。若發(fā)生無癥狀的藥物過量．應(yīng)立即去除所有利斯的明透皮貼劑，并在以后的24小時(shí)不再應(yīng)用貼劑，在伴惡心和嘔吐的藥物過量情況下，可考慮應(yīng)用止吐藥。必要時(shí)，對(duì)其他不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療。 對(duì)于大量藥物過量，可應(yīng)用阿托品。推薦硫酸阿托品起始劑量為0.03mg/kg靜脈輸注，然后根據(jù)患者臨床反應(yīng)決定后續(xù)劑量，不推薦將東茛菪堿作為解毒劑。

作用機(jī)制和藥效學(xué)（PD） 藥物治療類別：腦選擇性膽堿酯酶抑制劑：ATC－編碼：NO6DA03 癡呆（如阿爾茨海默?。┑牟±韺W(xué)改變涉及膽堿能神經(jīng)通路，從基底前腦到大腦皮質(zhì)和海馬。已知這些通路與注意力、學(xué)習(xí)．記憶和其他認(rèn)知過程相關(guān)。利期的明卡巴拉河是一種氨基甲酸酯型的腦選擇性乙酰和丁酰膽堿酯酶抑制劑。認(rèn)為其作用機(jī)制是減緩經(jīng)功能完整的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的降解．從而有助于膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。來自動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)表 明．利斯的明卡巴拉汀可選擇性的增加大腦皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿的表達(dá)。因此，本品可能對(duì)膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知缺陷有改善作用；而阿爾茨海默病與膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知缺陷有關(guān)。除此之外．已有證據(jù)表明，抑制膽堿酯酶可減緩淀粉樣β－前體蛋白（APP）片段的形成，因此也減緩了淀粉樣斑塊的形成。而淀粉樣斑塊是阿爾茨海狀病的主要病理學(xué)特征之ー。 利斯的明卡巴拉汀通過形成能使靶目標(biāo)酶暫時(shí)失活的共價(jià)復(fù)合體而與該酶進(jìn)行相互作用。在健康青年男性中，口服3．0mg利斯的明卡巴拉汀可在服藥后第一個(gè)1．5小時(shí)內(nèi)降低腦脊液（CSF）中乙酰膽堿酯酶（AchE）活性近40％。在最大抑制作用后大約9小時(shí)，該酶的活性恢復(fù)至基線水平。在健康年輕受試者中，腦脊液中丁酰膽堿酯酶（ BUCHE）活性可被暫時(shí)抑制，在3．6小時(shí)后與基線值沒有差異。在阿爾茨海黙病患者腦脊液中．利斯的明／卡巴拉河對(duì)CSF中乙酰膽堿酯酶的抑制作用呈劑量依賴性，最大劑量可達(dá)6mg2次／舊，為試驗(yàn)中的最大劑量。利斯的明卡巴拉河對(duì)阿爾茨海默病患者腦脊液中丁酰膽堿酯酶活性的抑制作用與其對(duì)乙酖堿帝く酶的抑制作用相似：在6mg2次／日給藥后．其活性較基線水平改變超過60％，該項(xiàng)研究的最長時(shí)間為12個(gè)月，利斯的明卡巴拉汀對(duì)腦脊液中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的抱制作用直得到維持。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利斯的明卡巴拉河對(duì)腦脊液中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯商的抑制程度與阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。但是，只有膪脊液中酰膽堿酯酶抑制與速度、注意力和記憶相關(guān)子測(cè)驗(yàn)具有明顯和持續(xù)相關(guān)性。 非臨床安全性數(shù)據(jù) 急性毒性 小鼠的估計(jì)口服半數(shù)致死量（LD50）為56mg原藥kg（雄性）和13．8mg原藥小9（性）。大鼠的估計(jì)口服半數(shù)致死量（LD50）為8．1mg原藥/kg（雄性）和13．8mg原藥／kg（雌性）。 重復(fù)給藥毒性 在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型豬中進(jìn)行的口服和局部重復(fù)給藥毒性研究表明，盡有藥理學(xué)作用增加相關(guān)影響。未發(fā)現(xiàn)靶器官毒性。動(dòng)物研究中口服和局部給藥劑量由于所用動(dòng)物模型對(duì)藥物敏感而受到限制。 致突變性 在體外試驗(yàn)中．未發(fā)現(xiàn)利斯的明卡巴拉河會(huì)導(dǎo)致基因突變和主要DNA損傷。在體外檢測(cè)染色體損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)，在非常高的濃度下，染色體畸變的細(xì)胞數(shù)量會(huì)少量增加。但是，由于在更為相關(guān)的體內(nèi)微核試驗(yàn)（評(píng)估染色體損傷）中未發(fā)現(xiàn)致染色體斷裂的證據(jù)．因此體外檢查結(jié)果更可能是假陽性觀察結(jié)果。主要的代謝物NAP226－90沒有表現(xiàn)出澘在的遺傳毒性。 致癌性 在小鼠口服和局部用藥研究以及大鼠口服研究中．最大耐受劑量無致癌性。利斯的明／卡巴拉汀及其代謝物的暴露量大致相當(dāng)于人類利斯的明卡巴拉汀膠囊和貼劑最大劑量的暴露量。 生殖毒性 經(jīng)口給予妊娠大鼠和家兔利斯的明卡巴拉汀的研究未發(fā)現(xiàn)利斯的明卡巴拉汀具有潛在致畸性。沒有證據(jù)表明利斯的明卡巴拉汀對(duì)大鼠的生育、生殖或胎兒宮內(nèi)或產(chǎn)后生長發(fā)育有不良影響（見孕婦及哺乳期婦女用藥潛在的育齡期，妊娠，哺乳和生育）。未專門進(jìn)行妊娠動(dòng)物經(jīng)皮給藥研究。 局部耐受性 利斯的明透皮貼劑無光毒性，被認(rèn)為是非感光劑。在一些其他皮膚毒性研究中．僅觀察到對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物（包括對(duì)照組）的皮膚有輕度的刺激作用。這提示利斯的明透皮貼劑可能會(huì)導(dǎo)致患者輕度的紅斑利斯的明對(duì)家兔的研究中被識(shí)別出存在渚在的輕度眼部刺激。

吸收 利斯的明透皮貼劑中利斯的明卡巴拉汀吸收緩慢。在首次給藥后0．5－1小時(shí)的滯后時(shí)間后，可在血漿中檢測(cè)到利斯的明／卡巴拉汀。利斯的明卡巴拉汀血藥濃度緩慢升高．一般在8小時(shí)接近峰值．而峰值（Cmax）常在稍后出現(xiàn)（10－16小時(shí)）。達(dá)到峰值后．血藥濃度在給藥24小時(shí)的剩余時(shí)間內(nèi)緩慢下降。對(duì)于多次給藥（如穩(wěn)態(tài)時(shí)）．在用新賄劑替換舊貼劑后．血藥濃度會(huì)在開始40分鐘（平均值）內(nèi)緩慢下降，直到自新貼劑吸收的藥物超過體內(nèi)藥物的清除，然后血藥濃度開始升高．大約在8小時(shí)達(dá)到新的峰值。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，谷值大約是峰值的50％。這與口服給藥不同，后者兩次給藥間期其血藥濃度可降至0（見圖1和2）。利斯的明透皮貼劑所有規(guī)格（尺寸）（研究范圍：利斯的明透皮貼劑4．6mg／24小時(shí)至14mg／24小時(shí)）均存在該血藥濃度的經(jīng)時(shí)特點(diǎn)。雖然不如口服劑型明顯，但隨著貼劑劑量的增加．利斯的明暴露量（Cmax和AUC）還 是會(huì)高于劑量比例增加。從利斯的明透皮貼劑4．6mg／24小時(shí)至利斯的明透皮貼劑17.4mg／24小時(shí)，利斯的明透皮貼劑9．5mg／24小時(shí)、13．3mg／24小時(shí)和17．4mg／24小時(shí)相對(duì)最低劑量貼劑4．6mg（24小時(shí)的AUC分別為2．6、4．9和7．8倍。利斯的明透皮貼劑的波動(dòng)系數(shù)（FI）（即峰值和谷值濃度的相對(duì)差異（ Cmax－Cmin／Cavg）范圍為05707這表明，貼劑比口服劑型的谷值和峰使度波動(dòng)的程度要小F1＝3.96（口服6mg/天）－6.24（口服12mg／天），根據(jù)房室模型推算：對(duì)于一般患者，利斯的明透皮貼劑17492417.4mg/24小時(shí)的暴露程度等同于口服藥物量9-10mg 2次／日（即18－20mg/日）；而利斯的明透皮貼劑9．5mg/24小時(shí)的暴露程度等同于口服藥物量為6mg 2次／日（即2mg/日）。 在一項(xiàng)直接比較貼劑和口服給藥的單劑量研究中：應(yīng)用貼劑后，利斯的明／卡巴拉汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（校正至劑量／體重（kg）的個(gè)體間差異為43％（Cmax）和49％（AUC0-24h）：而口服膠囊則分別為74％和103％。與此類似．在阿爾茨海默病患者重復(fù)給藥的穩(wěn)態(tài)研究中，利斯的明透皮貼劑受試者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異要低于口服膠囊。在應(yīng)用利斯的明透皮貼劑后．受試者個(gè)體差異至多為45％（Cmx）和43％（AUC0-24n）而口服劑型分別為71％和73％。在阿爾波海默病患者中、穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量（利斯的明和代謝物NAP－22690）與體重相關(guān)。與體重為65kg的患者相比，體重35kg患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度大約是其2倍：而對(duì)于體重100kg的患者，血藥濃度大約為其一半。體重對(duì)藥物暴露量的影響表明，在上調(diào)藥物劑期間應(yīng)對(duì)體重非常低的患者給予格外關(guān)注（見用法用量）。 利斯的明經(jīng)皮給藥后24小時(shí)期間．可以很好地經(jīng)貼劑釋放藥物，大約50％的載藥量可以從透皮貼劑釋放。 會(huì)、當(dāng)貼劑用在上背部、胸部或上臂時(shí)，利斯的明（和代謝物NAP26690）的暴露量（ AUC）。如果不能應(yīng)用于這3個(gè)部位，可用于其他2個(gè)部位（腹部和大腿）：但用藥者應(yīng)明白，貼劑用在這些部位時(shí)，血漿中利斯的明暴露量降低大約20－30％。 在阿爾茨海默病患者中．未發(fā)現(xiàn)利斯的明／卡巴拉河及其代謝物NAP226－90有相關(guān)性的蓄積；但貼劑治療后，第2天的血藥濃度要高于第1天。 分布 利斯的明卡巴粒河與血漿蛋自結(jié)合能力較弱（約40％），該藥易于通過血腦屏障，表觀分布容積為1.8－2.7L/kg。 代謝 利斯的明／卡巴拉汀代謝廣泛，主要通過膽堿酯酶介導(dǎo)的水解作用進(jìn)行，代謝成為去氨甲?；拇x物。在體外，代謝物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用很?。ǎ?0％）。基于體外試驗(yàn)，預(yù)期不會(huì)與被下列細(xì)胞色素同工酶代謝的藥物發(fā)生藥物動(dòng)力學(xué)相互作用：CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4／5，CYP2E1，CYP2C9，CYP2C8，CYP2C19，或CYP2B6。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，主要細(xì)胞色素P450同工酶很少參與利斯的明卡巴拉汀的代謝。應(yīng)用利斯的明透皮貼劑后，代謝物－母體AUC比大約為0．7，而口服時(shí)為3．5。這表明．經(jīng)皮給藥后代謝較少。在應(yīng)用貼劑后，NAP226－90形成較少推測(cè)是由于不經(jīng)過系統(tǒng)前代謝（肝臟首過）。 排泄 尿中僅存微量利斯的明／卡巴拉汀藥物原型：其代謝產(chǎn)物的腎臟排泄是主要消除途徑。在給予14C－利斯的明后，24小時(shí)內(nèi)絕大部分經(jīng)腎迅速排泄．并在24小時(shí)內(nèi)基本清除（＞90％）。經(jīng)糞便排泄的藥物小于給藥量的1％。貼劑去除后的血漿表觀清除半衰期約為3小時(shí)腎清除率為2．1至2．8升/小時(shí)。 老年受試者 在應(yīng)用利斯的明透皮貼劑的阿爾茨海默病患者中．年齡對(duì)利斯的明的暴露量無影響。 肝功能損害受試者 未在肝功能損害受試者中進(jìn)行利斯的明透皮貼劑研究。在口服利斯的明／卡巴拉河后，與健康受試者比較，輕至中度肝功能損害受試者的Cmax高大約60％，AUC高2倍多。單次口服3mg或多次口服6mg每日兩次，利斯的明／卡巴拉汀平均ロ服清除率在輕度（n＝7，Chid－Pugh分?jǐn)?shù)5－6）和中度（n＝3，Chid－Pugh分?jǐn)?shù)7－9）肝功能損害患者（n＝10，活檢證實(shí)的）中比健康個(gè)體（n＝10）大約低60－65％。 腎功能損害受試者 未在腎功能損害受試者中進(jìn)行利斯的明透皮貼劑研究?；谌后w數(shù)據(jù)的分析表明．肌酐清除率對(duì)利斯的明及其代謝物的穩(wěn)態(tài)濃度沒有明確的影響。