倍力騰（注射用貝利尤單抗） 120mg/支

本品通過(guò)靜脈輸液給藥。
應(yīng)由有管理速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員對(duì)本品進(jìn)行靜脈給藥(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
本品給藥可能會(huì)導(dǎo)致重度或危及生命的超敏反應(yīng)和靜脈輸液反應(yīng)。有報(bào)告患者在靜脈輸液后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)急性超敏反應(yīng)癥狀。還觀察到給予適當(dāng)對(duì)癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應(yīng)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]）。因此，本品應(yīng)在能進(jìn)行相應(yīng)急救處理的環(huán)境中給藥?？紤]到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少在前2次靜脈輸液后接受較長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）的臨床觀察。
應(yīng)當(dāng)告知患者，接受本品治療有發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的超敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)癥狀遲發(fā)或復(fù)發(fā)的可能性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
靜脈給藥方案和給藥方法
推薦的給藥方案為10mg/kg，前3次每2周給藥一次，隨后每4周給藥一次。應(yīng)持續(xù)評(píng)估患者的病情。如果治療6個(gè)月后疾病控制無(wú)改善，應(yīng)考慮中止本品治療。
本品用于靜脈給藥前必須復(fù)溶和稀釋?zhuān)斠簳r(shí)間至少1小時(shí)。不得通過(guò)靜脈推注迅速給藥。若患者發(fā)生輸液反應(yīng)，可減緩輸液速度或中止輸液。若患者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，必須立即停止本品的輸液。
不應(yīng)將本品與其他藥物同時(shí)經(jīng)同一靜脈給藥。尚未開(kāi)展評(píng)價(jià)本品與其他藥物合并用藥的物理或生化相容性研究。
靜脈給藥前的預(yù)防性用藥建議
使用本品進(jìn)行靜脈給藥前，可考慮使用預(yù)防性用藥，包括抗組胺藥（聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥），以預(yù)防輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]）。
配制靜脈給藥溶液
本品用于靜脈給藥，以凍干粉形式包裝于單次給藥瓶中，應(yīng)由專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員使用下述無(wú)菌技術(shù)復(fù)溶和稀釋。建議使用21-25號(hào)針頭刺穿瓶塞進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。
靜脈給藥復(fù)溶指南：
1.從冰箱取出藥瓶，室溫下靜置10-15分鐘，使藥瓶升至室溫。
2.使用無(wú)菌注射用水復(fù)溶本品，復(fù)溶溶液濃度為每ml含80mg貝利尤單抗。
使用1.5ml的無(wú)菌注射用水復(fù)溶藥瓶中120mg貝利尤單抗。
使用4.8ml的無(wú)菌注射用水復(fù)溶藥瓶中400mg貝利尤單抗。
3.無(wú)菌注射用水的水流應(yīng)朝向藥瓶的一側(cè)，以盡量減少泡沫形成。復(fù)溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)藥瓶60秒，每5分鐘一次，直至粉末溶解。切勿搖晃。通常在加入無(wú)菌注射用水后10-15分鐘內(nèi)完成復(fù)溶，但也可能長(zhǎng)達(dá)30分鐘。復(fù)溶后的溶液應(yīng)避光保存。
4.如果使用機(jī)械設(shè)備復(fù)溶本品，轉(zhuǎn)速不應(yīng)超過(guò)500rpm，且藥瓶旋動(dòng)時(shí)間不得超過(guò)30分鐘。
5.復(fù)溶完成后溶液應(yīng)為乳白色、無(wú)色至淡黃色，且無(wú)顆粒。瓶?jī)?nèi)可能會(huì)有小氣泡。
靜脈給藥稀釋指南：
1.葡萄糖注射液與本品不相容。本品僅可使用0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）、0.45％氯化鈉注射液（50％生理鹽水）或乳酸林格氏注射液稀釋至250ml，用于靜脈輸液。根據(jù)患者所需本品復(fù)溶溶液的體積，從含生理鹽水、50％生理鹽水或乳酸林格氏注射液的250ml輸液袋或輸液瓶中抽取相同體積的液體并棄去，隨后將所需體積的本品復(fù)溶溶液加入至輸液袋或輸液瓶中，輕輕倒置輸液袋或輸液瓶以混合溶液。藥瓶中多余的復(fù)溶溶液必須丟棄。
2.給藥前肉眼檢查本品溶液是否有懸浮顆粒物和變色。如果觀察到任何顆粒物或變色，請(qǐng)丟棄本品溶液。
3.如果不立即使用本品復(fù)溶溶液，應(yīng)將其避光保存，并置于2℃-8℃下冷藏。本品經(jīng)生理鹽水、50％生理鹽水或乳酸林格氏注射液稀釋后溶液，可置于2℃-8℃或室溫條件下保存。本品從復(fù)溶到完成輸液的總時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。
4.尚未觀察到本品與聚氯乙烯或聚烯烴袋之間存在不相容性。

安全性特征總結(jié)
3項(xiàng)注冊(cè)前安慰劑對(duì)照靜脈給藥研究、1項(xiàng)安慰劑對(duì)照皮下給藥研究和一項(xiàng)上市后安慰劑對(duì)照靜脈給藥研究評(píng)價(jià)了貝利尤單抗在SLE患者中的安全性。
下表數(shù)據(jù)反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天給藥一次接受本品10mg/kg靜脈給藥(>1小時(shí))，直至52周的情況（有472例患者給藥至少52周），以及556例SLE患者在本品200mg皮下給藥每周一次長(zhǎng)達(dá)52周的情況。所呈現(xiàn)的安全性數(shù)據(jù)包括部分患者在第52周后的數(shù)據(jù)。上市后報(bào)告數(shù)據(jù)也包含在內(nèi)。
此外，多數(shù)患者還接受了以下一種或多種SLE伴隨治療藥物：糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗瘧藥、非甾體類(lèi)抗炎藥。
本品治療組和安慰劑治療組中分別有87％和90％的患者報(bào)告了不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和腹瀉（接受本品聯(lián)合常規(guī)治療的SLE患者發(fā)生率≥5％，高于安慰劑組的≥1％）。本品治療組和安慰劑治療組中分別有7％和8％的患者因不良反應(yīng)中止治療。
不良反應(yīng)列表
藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類(lèi)和頻率分類(lèi)，標(biāo)準(zhǔn)如下：
十分常見(jiàn)（≥1/10）；
常見(jiàn)（≥1/100，＜1/10）；
偶見(jiàn)（≥1/1,000，＜1/100）；
罕見(jiàn)（≥1/10,000，＜1/1,000）；
十分罕見(jiàn)（＜1/10,000）；
未知（無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算）。
在每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度從高到低的順序排列。下表中所列為給藥后觀察到的不良反應(yīng)最高頻率。
* “超敏反應(yīng)”涵蓋一組術(shù)語(yǔ)（包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)），其表現(xiàn)癥狀包括低血壓、血管性水腫、蕁麻疹或其他皮疹、瘙癢和呼吸困難?！办o脈輸液或注射相關(guān)全身反應(yīng)”也涵蓋一組術(shù)語(yǔ)，其表現(xiàn)癥狀包括心動(dòng)過(guò)緩、肌痛、頭痛、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、低血壓、高血壓、頭暈和關(guān)節(jié)痛。由于在所有病例中超敏反應(yīng)與靜脈輸液反應(yīng)的體征和癥狀存在重疊，故無(wú)法進(jìn)行區(qū)分。
特定不良反應(yīng)描述
下文呈現(xiàn)數(shù)據(jù)源自靜脈給藥制劑臨床試驗(yàn)（僅10mg/kg靜脈給藥）和皮下給藥制劑臨床試驗(yàn)的匯總。
輸液反應(yīng)或注射相關(guān)全身反應(yīng)和超敏反應(yīng)：輸液或注射相關(guān)全身反應(yīng)和超敏反應(yīng)通常見(jiàn)于給藥當(dāng)天，但在藥后數(shù)日也可能發(fā)生急性超敏反應(yīng)。有多種藥物過(guò)敏史或嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者，該不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高。
輸液后3天內(nèi)的輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組分別為12％和10％，其中分別有1.2％和0.3％的患者需要永久終止治療。
感染：
靜脈和皮下給藥研究中，感染在貝利尤單抗組和安慰劑組的總發(fā)生率均為63％。本品治療患者中發(fā)生率≥3％且高于安慰劑組至少1％的感染包括：上呼吸道病毒感染、支氣管炎和尿路細(xì)菌感染。在貝利尤單抗組和安慰劑組患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率均為5％；其中嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染發(fā)生率分別為0.4％和0％。本品和安慰劑組中分別有0.7％和1.5％的患者發(fā)生感染而導(dǎo)致治療中止。部分感染為重度或致命感染。
白細(xì)胞減少：
白細(xì)胞減少的不良事件發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中分別有3％和2％。
精神疾?。阂钟舻牟涣际录l(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中各為3％。
在注冊(cè)前靜脈給藥臨床研究中，接受貝利尤單抗10mg/kg和安慰劑治療的患者分別有1.2％（8/674）和0.4％（3/675）報(bào)告嚴(yán)重精神疾病事件，分別有0.6％（4/674）和0.3％（2/675）的患者報(bào)告嚴(yán)重抑郁。接受貝利尤單抗10mg/kg和貝利尤單抗1mg/kg治療的受試者中各報(bào)告了1例自殺事件；安慰劑治療患者未報(bào)告該事件。
在貝利尤單抗10mg/kg靜脈給藥的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、上市后研究中，接受貝利尤單抗和安慰劑治療的患者分別有1.0％（20/2002）和0.3％（6/2001）報(bào)告嚴(yán)重精神疾病事件，分別有0.3％（7/2002）和0.1％（1/2001）的患者報(bào)告嚴(yán)重抑郁。在貝利尤單抗組和安慰劑組中，嚴(yán)重自殺想法/行為或無(wú)自殺意圖的自我傷害的總體發(fā)生率分別為0.7％（15/2002）和0.2％（5/2001）。根據(jù)哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評(píng)定量表（C-SSRS），貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有2.4％（48/1974）和2.0％（39/1988）報(bào)告自殺想法或自殺行為。兩組均未報(bào)告自殺。
以上靜脈給藥研究中未排除有精神疾病史的患者。
在排除有精神疾病史患者的皮下給藥臨床研究中，貝利尤單抗組患者有0.2％（1/556）報(bào)告了嚴(yán)重精神病事件，而安慰劑組患者未報(bào)告此類(lèi)事件。兩組均未報(bào)告與嚴(yán)重抑郁相關(guān)的事件或自殺事件。根據(jù)CSSRS，貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有1.3％（7/554）和0.7％（2/277）報(bào)告自殺想法或自殺行為。
胃腸疾?。航邮茇惱葐慰轨o脈輸液治療的肥胖患者（BMI>30kg/m2）中，惡心、嘔吐和腹瀉的報(bào)告率高于安慰劑組，也高于體重正?；颊撸˙MI≥18.5至≤30kg/m2）。肥胖患者中的這些胃腸道事件均非嚴(yán)重事件。
免疫原性：中和抗體和非特異性抗藥抗體（ADA）檢測(cè)的敏感性受所采集樣本是否存在活性藥物的限制。因此，無(wú)法得知研究人群中和抗體和非特異性抗藥抗體的真實(shí)存在情況。在2項(xiàng)全球III期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg貝利尤單抗，其中4例（0.7％）患者持續(xù)存在抗藥抗體；559例患者接受1mg/kg貝利尤單抗，其中27例患者（4.8％）的抗藥抗體檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。
在全球III期研究（BEL110751和BEL110752）抗體持續(xù)陽(yáng)性的受試者中，安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別有1/10（10％）、2/27（7％）和1/4（25％）的受試者在給藥當(dāng)日出現(xiàn)靜脈輸液反應(yīng)；這些靜脈輸液反應(yīng)均為非嚴(yán)重事件，嚴(yán)重程度為輕度至中度。少數(shù)檢測(cè)出ADA的患者報(bào)告了嚴(yán)重/重度不良事件。ADA持續(xù)陽(yáng)性受試者與ADA陰性患者的相應(yīng)靜脈輸液反應(yīng)發(fā)生率相似，后者在安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別為75/552（14％）、78/523（15％）和83/559（15％）。
在接受貝利尤單抗治療的患者中，產(chǎn)生抗藥抗體的情況相對(duì)少見(jiàn)，另外由于抗藥抗體陽(yáng)性受試者的人數(shù)較少，故無(wú)法就免疫原性對(duì)貝利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響作出定論。

本品尚未在下列患者組中進(jìn)行研究，因此不推薦本品用于以下患者：
-重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡
重度活動(dòng)性狼瘡腎炎
HIV
乙型肝炎或丙型肝炎感染
低丙球蛋白血癥（IgG<400mg/dl）或IgA缺乏（IgA<10mg/dl）
重要器官移植或造血干細(xì)胞/細(xì)胞/骨髓移植或腎移植史。
死亡
在靜脈給藥臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段，本品治療組報(bào)告的死亡人數(shù)多于安慰劑組。在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2133例患者中共有14例患者在安慰劑對(duì)照、雙盲治療階段死亡：安慰劑、本品1mg/kg、本品4mg/kg以及本品10mg/kg治療組的死亡人數(shù)分別為3/675例（0.4％）、5/673例（0.7％）、0/111例（0％）和6/674例（0.9％）。沒(méi)有出現(xiàn)占主導(dǎo)地位的單一的致死原因。病因包括感染、心血管疾病和自殺。
在本品皮下給藥的對(duì)照試驗(yàn)中（N=836），共有5例患者在安慰劑對(duì)照、雙盲治療階段死亡（安慰劑治療組和本品治療組的死亡率分別為0.7％[2/280例]和0.5％[3/556例]）。感染是最常見(jiàn)的死亡原因。
重度感染
本品的作用機(jī)制可能增加感染（包括機(jī)會(huì)性感染）的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在接受免疫抑制劑（包括本品）治療的SLE患者中已有重度感染（包括致死病例）的報(bào)道（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在有重度或慢性感染或反復(fù)感染病史患者中，醫(yī)師應(yīng)特別謹(jǐn)慎使用本品。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受本品治療期間發(fā)生感染的患者，并仔細(xì)考慮中斷包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療，直到感染得到緩解?；顒?dòng)性或潛伏性結(jié)核患者中應(yīng)用本品的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。
進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）
JC（John Cunningham）病毒相關(guān)的PML所導(dǎo)致神經(jīng)功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療的SLE患者中有相關(guān)報(bào)告。PML的風(fēng)險(xiǎn)因素包括免疫抑制劑治療和免疫功能損害。有臨床指征時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)表現(xiàn)出新發(fā)或惡化神經(jīng)病學(xué)體征和癥狀的患者進(jìn)行PML診斷并咨詢神經(jīng)學(xué)家或其他相關(guān)專(zhuān)家。在確診PML的患者中，考慮停止包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療。
靜脈輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)
本品給藥可能會(huì)導(dǎo)致超敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)，且這些反應(yīng)可能為重度的或致命的。如果出現(xiàn)重度反應(yīng)，必須中斷本品給藥，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟ㄒ?jiàn)[用法用量]）。前兩次輸液超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最大；但在每次輸液時(shí)都應(yīng)考慮此種風(fēng)險(xiǎn)。既往有多種藥物過(guò)敏史或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病史患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高。
可在本品輸液前給予預(yù)防性用藥，包括抗組胺藥，聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥。尚未知預(yù)防性用藥是否可降低輸液反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度。
在臨床研究中，大約有0.9％的患者有嚴(yán)重輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)，其中包括過(guò)敏反應(yīng)、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、血管性水腫和呼吸困難。前2次輸液的輸液反應(yīng)發(fā)生率更頻繁，后續(xù)趨于減少（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。已有患者在輸液后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)急性超敏反應(yīng)癥狀的報(bào)告。還觀察到給予初步適當(dāng)對(duì)癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應(yīng)（見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。因此，本品應(yīng)在能即刻處理這類(lèi)反應(yīng)的環(huán)境中給藥。
考慮到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少在前2次輸液后接受較長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）的臨床觀察。應(yīng)告知患者超敏反應(yīng)可能在輸液當(dāng)天或輸液后數(shù)天發(fā)生，并使患者了解可能出現(xiàn)的體征和癥狀以及復(fù)發(fā)的可能性。應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何這些癥狀時(shí)立即就醫(yī)（見(jiàn)[用法用量]）。
還觀察到延遲型、非急性超敏反應(yīng)，癥狀包括皮疹、惡心、疲勞、肌痛、頭痛和面部水腫等。
抑郁和自殺想法或行為
靜脈和皮下給藥的對(duì)照臨床研究表明，接受貝利尤單抗治療的患者中精神疾病（抑郁、自殺想法和行為）的報(bào)告頻率更高，其中10mg/kg和1mg/kg組各有1例患者報(bào)告1例自殺事件（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在貝利尤單抗治療前，醫(yī)師應(yīng)在考慮患者的病史和當(dāng)前精神狀態(tài)的情況下仔細(xì)評(píng)估抑郁和自殺風(fēng)險(xiǎn)，并在治療期間持續(xù)監(jiān)測(cè)患者。
醫(yī)師應(yīng)建議患者（適當(dāng)時(shí)包括護(hù)理人員），如果其出現(xiàn)新的精神疾病癥狀或原有精神疾病癥狀?lèi)夯?，其?yīng)該與醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員聯(lián)系。如果患者出現(xiàn)此類(lèi)癥狀，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估繼續(xù)接受貝利尤單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病
免疫調(diào)節(jié)藥物（包括貝利尤單抗）可能會(huì)增加惡性腫瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。在有惡性腫瘤既往史的患者中或在新發(fā)惡性腫瘤患者中應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用或繼續(xù)使用本品。除已完全切除或充分治療的皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸癌患者外，尚未在過(guò)去5年內(nèi)患有惡性腫瘤的患者中開(kāi)展研究。
免疫接種
不應(yīng)在本品給藥前30天內(nèi)或給藥期間接種活疫苗，因?yàn)槟壳吧形创_定其臨床安全性。目前在接受本品治療患者中，尚無(wú)因個(gè)體接種活疫苗而繼發(fā)感染的相關(guān)數(shù)據(jù)。
由于其作用機(jī)制，貝利尤單抗可能會(huì)干擾免疫接種的應(yīng)答。然而，在評(píng)價(jià)對(duì)23價(jià)肺炎球菌疫苗的應(yīng)答的小規(guī)模研究中，與接種時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的患者相比，接受本品的SLE患者對(duì)不同血清型的總體免疫應(yīng)答相似。尚無(wú)充足數(shù)據(jù)能得出針對(duì)其他疫苗應(yīng)答的結(jié)論。
有限的數(shù)據(jù)表明，在免疫接種后給予本品，不會(huì)影響保護(hù)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生的能力。在一項(xiàng)子研究中，發(fā)現(xiàn)既往接受破傷風(fēng)、肺炎球菌或流感疫苗接種的一個(gè)小型患者組在本品治療后維持了保護(hù)性滴度。
與B細(xì)胞靶向治療或環(huán)磷酰胺合并用藥
尚未研究本品與其他B細(xì)胞靶向治療或靜脈用環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用的情況。本品與其他B細(xì)胞靶向治療或環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
鈉含量
本品每劑含鈉量少于1mmol（23mg），即基本上“無(wú)鈉”。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
尚未開(kāi)展本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響方面的研究。

育齡期女性和女性避孕
有生育能力的女性應(yīng)在本品治療期間和結(jié)束治療后至少4個(gè)月采取有效避孕措施。
妊娠期用藥
妊娠女性應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限(見(jiàn)[藥理毒理] )。
妊娠期間不應(yīng)使用本品，除非經(jīng)證明對(duì)胎兒的潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期用藥
尚不清楚本品是否可分泌至人乳或攝入后是否可全身吸收。
由于母體抗體(IgG) 可分泌至乳汁中，因此應(yīng)在綜合考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的獲益以及母親接受治療的獲益后，再?zèng)Q定是否中止母乳喂養(yǎng)或者中止本品治療(見(jiàn)[藥理毒理] )。
生育力
目前沒(méi)有本品對(duì)人類(lèi)生育力影響的數(shù)據(jù)(見(jiàn)[藥理毒理] )。

國(guó)外靜脈制劑III期研究：BEL110751和BEL110752
在2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了本品的療效，研究人群為符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的1684例SLE患者?；颊呋加谢顒?dòng)性SLE疾病，定義為篩選期SELENA-SLEDAI評(píng)分≥6分和抗核抗體（ANA）檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性（ANA滴度≥1:80和/或抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性[≥30 IU/mL]）。這2項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)相似，BEL110751為76周研究，BEL110752為52周研究，2項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)均為第52周。
重度活動(dòng)性狼瘡腎炎患者和重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）狼瘡的患者均被排除。
BEL110751主要在北美和西歐地區(qū)開(kāi)展?；A(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)用藥包括皮質(zhì)類(lèi)固醇（76％；>7.5 mg/天占46％）、免疫抑制劑（56％）和抗瘧藥（63％）。
BEL110752在南美、東歐、亞洲和澳大利亞開(kāi)展?；A(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)用藥包括皮質(zhì)類(lèi)固醇（96％；>7.5mg/天占69％）、免疫抑制劑（42％）和抗瘧藥（67％）。
基線時(shí)，52％的患者具有較高疾病活動(dòng)度（SELENA SLEDAI評(píng)分≥10），59％的患者有皮膚黏膜累及、60％有肌肉骨骼累及、16％有血液系統(tǒng)累及、11％有腎臟累及、9％有血管累及（基線時(shí)BILAG為A或B）。
主要療效終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)SRI（SLE應(yīng)答指數(shù)），該終點(diǎn)將應(yīng)答定義為與基線相比，第52周時(shí)滿足下列各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：
SELENA-SLEDAI評(píng)分下降≥4分，以及
未出現(xiàn)新的英國(guó)狼瘡評(píng)估小組（BILAG）A級(jí)器官評(píng)分，或小于2個(gè)新的BILAG B級(jí)器官評(píng)分，以及
醫(yī)師全面評(píng)分（PGA）無(wú)惡化（增加＜0.30分）
SLE應(yīng)答指數(shù)反映在無(wú)任何器官系統(tǒng)或患者整體狀況惡化的情況下SLE疾病活動(dòng)度的改善。
在這兩項(xiàng)研究中，貝利尤單抗10mg/kg組中獲得SRI應(yīng)答（如主要終點(diǎn)所定義的）的SLE患者比例顯著高于安慰劑組。對(duì)終點(diǎn)各組成部分進(jìn)行治療組間比較，其應(yīng)答率趨勢(shì)與SRI一致（表1）
在2項(xiàng)研究的匯總分析中，基線時(shí)接受潑尼松（或等效藥物）治療劑量>7.5mg/天，在第40周至第52周，平均潑尼松劑量相對(duì)于基線降低至少25％至≤7.5mg/天的患者，貝利尤單抗組為17.9％，安慰劑組為12.3％（p＝0.0451）。
根據(jù)改良的SELENA SLEDAI SLE發(fā)作指數(shù)定義SLE發(fā)作。在匯總分析中，治療至首次發(fā)作的中位時(shí)間，貝利尤單抗組較安慰劑組顯著延長(zhǎng)（分別為110天與84天，風(fēng)險(xiǎn)比＝0.84，p＝0.012）。52周觀察期間，貝利尤單抗組有15.6％的患者出現(xiàn)重度發(fā)作，安慰劑組為23.7％（觀察到的治療差異= -8.1％；風(fēng)險(xiǎn)比＝0.64，p＝0.0011）。
匯總分析中，根據(jù)FACIT疲勞量表測(cè)量，貝利尤單抗組的疲勞改善情況優(yōu)于安慰劑組。第52周時(shí)貝利尤單抗組相對(duì)于基線的評(píng)分變化均值顯著高于安慰劑組（分別為4.70與2.46，p＝0.0006）。
為探索SRI應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素而進(jìn)行的邏輯回歸分析表明，具有明顯疾病活動(dòng)的患者獲益最大，包括SELENA SLEDAI≥10分、或需要激素控制疾病、或低補(bǔ)體的患者。
事后分析確認(rèn)了高應(yīng)答亞組，例如基線時(shí)低補(bǔ)體及抗-dsDNA抗體陽(yáng)性的患者，見(jiàn)表2。這些患者中，64.5％的基線SELENA SLEDAI評(píng)分≥10分。
東北亞研究BEL113750
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)（貝利尤單抗組和安慰劑組按照2:1比例分配）、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了貝利尤單抗與安慰劑在東北亞地區(qū)（中國(guó)、韓國(guó)、日本）的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物標(biāo)志物效應(yīng)。
研究設(shè)計(jì)和招募人群與前述2項(xiàng)全球III期研究BEL110752和BEL110751相似，但BEL113750的入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SLE疾病活動(dòng)程度要求更高（在BEL110751和BEL110752中SELENA-SLEDAI評(píng)分≥6，在BEL113750中SELENA-SLEDAI評(píng)分≥8）。
總共有707例活動(dòng)性SLE受試者被隨機(jī)。根據(jù)下述指標(biāo)將受試者進(jìn)行隨機(jī)化分層：SELENA-SLEDAI（≤9 vs.≥10）、補(bǔ)體水平（低C3和/或C4 vs. 無(wú)C3或C4降低）和患者來(lái)源國(guó)家（中國(guó)、日本或韓國(guó)）。
用于療效分析的MITT人群中包含677例受試者。大多數(shù)受試者來(lái)自中國(guó)（n＝517，76.4％）；其余受試者來(lái)自日本（n＝60，8.9％）和韓國(guó)（n＝100，14.8％）。貝利尤單抗10mg/kg組中第52周時(shí)獲得SRI應(yīng)答（如主要終點(diǎn)所定義的）的受試者比例顯著高于安慰劑組（表3）。
本品在四個(gè)次要療效終點(diǎn)較安慰劑組均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證明了本品的臨床獲益（表4）：
第52周時(shí)SELENA SLEDAI相對(duì)基線下降≥4分的受試者的百分比；
第52周時(shí)具a有SLE應(yīng)答指數(shù)（SRI）7應(yīng)答的受試者的百分比；
基線時(shí)接受潑尼松劑量>7.5mg/天的受試者在52周期間每日潑尼松劑量≤7.5mg/天和/或潑尼松劑量相對(duì)于基線降低50％的天數(shù)；
52周內(nèi)至首次重度SFI發(fā)作的時(shí)間。
該臨床試驗(yàn)所觀察到的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性數(shù)據(jù)與全球試驗(yàn)一致。
其他特殊患者人群
對(duì)照臨床試驗(yàn)中入組的男性患者或65歲以上患者數(shù)量較少，無(wú)法就性別或年齡對(duì)臨床結(jié)果的影響作出有意義的結(jié)論。

藥理作用
貝利尤單抗是針對(duì)可溶性人B淋巴細(xì)胞刺激因子蛋白(BLyS,也稱(chēng)為BAFF和TNFSF13B)的特異性人lgG1λ單克隆抗體，可阻斷可溶性BLyS (一種B細(xì)胞存活因子)與其B細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。貝利尤單抗可抑制B細(xì)胞(包括自體反應(yīng)性B細(xì)胞)的存活，抑制B細(xì)胞分化為產(chǎn)免疫球蛋白漿細(xì)胞。
毒理研究
生殖毒性
妊娠食蟹猴生殖毒性研究：
在妊娠GD20-22天至計(jì)劃剖腹產(chǎn)GD150或分娩當(dāng)天，妊娠食蟹猴每2周一次靜脈注射貝利尤單抗5、150mg/kg（以AUC計(jì)算暴露量約為靜脈給藥10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍），最長(zhǎng)達(dá)21周，未見(jiàn)本品對(duì)猴的母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性。
給藥相關(guān)毒性可見(jiàn)母體不成熟和成熟B細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，胎仔或幼仔的脾臟和淋巴結(jié)中淋巴組織B淋巴細(xì)胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平減少。
治療相關(guān)發(fā)現(xiàn)僅限于母猴和幼猴的預(yù)期可逆性B細(xì)胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在產(chǎn)后停止貝利尤單抗給藥，大約1年后B細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)，幼猴在3月齡時(shí)恢復(fù)；胎內(nèi)暴露于貝利尤單抗的幼猴，其IgM水平在6月齡時(shí)恢復(fù)。
貝利尤單抗可透過(guò)胎盤(pán)，GD150在胎仔臍帶血和羊水中可檢測(cè)到貝利尤單抗。
尚未在動(dòng)物研究中評(píng)價(jià)貝利尤單抗對(duì)雌、雄動(dòng)物生育力的影響。
尚未開(kāi)展長(zhǎng)期動(dòng)物研究評(píng)價(jià)貝利尤單抗的潛在致癌性。

下面列出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基于2項(xiàng)靜脈制劑III期研究(BEL110751和BEL110752)中563例接受貝利尤單抗10mg/kg患者的群體參數(shù)估計(jì)值。
吸收
本品通過(guò)靜脈輸液給藥。通常在靜脈輸液結(jié)束時(shí)或結(jié)束后不久觀察到貝利尤單抗血清峰濃度。采用群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的典型參數(shù)值模擬濃度時(shí)間曲線，基于模擬結(jié)果，血清峰濃度為313ug/ml (范圍: 173-573μg/ml)。
分布
貝利尤單抗向組織分布的穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss) 大約為5升。
生物轉(zhuǎn)化
貝利尤單抗是一種蛋白質(zhì)，預(yù)期代謝途徑是通過(guò)廣泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和單一的氨基酸。未開(kāi)展典型的生物轉(zhuǎn)化研究。
消除
貝利尤單抗血清濃度以雙指數(shù)方式下降，分布半衰期為1.75天，終末半衰期為19.4天。系統(tǒng)清除率為215ml/天(范圍: 69-622ml/天)。

未開(kāi)封藥瓶
冰箱內(nèi)冷藏（2°C~8°C）保存。請(qǐng)勿凍存，置于原包裝內(nèi)避光貯藏，有效期為60個(gè)月
復(fù)溶溶液
采用注射用水復(fù)溶后，如果不立即使用復(fù)溶后溶液，應(yīng)避光保存，并在2°C~8°C冰箱中儲(chǔ)存。本品從復(fù)溶到完全輸液的總時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。
復(fù)溶并稀釋后的溶液
以0.9％（9mg/ml）氯化鈉注射液，0.45％（4.5mg/ml）氯化鈉注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀釋后的本品溶液，應(yīng)在2°C~8°C或室溫（15°C~25°C）條件下儲(chǔ)存。本品從復(fù)溶到完成輸液的總時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。