全再樂（氟替美維吸入粉霧劑） (100μg:62.5μg:25μg)*30吸

本品為復方制劑，其活性成份為糠酸氟替卡松、烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅。
活性成份：糠酸氟替卡松
化學名稱：(6,11,16,17)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二亞乙基三胺-17-糠酸甲酯
化學結構式：
分子式：C27H29F3O6S
分子量：538.58
活性成份：烏美溴銨
化學名稱：1-[2-(芐氧基)乙基]-4-(羥基二苯甲基)-1-氮陽離子雙環(huán)[2.2.2]溴辛烷
化學結構式：
分子式：C29H34NO2·Br
分子量：508.5
活性成份：三苯乙酸維蘭特羅
化學名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚
化學結構式：
分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2
分子量：774.8
輔料：乳糖（C12H22O11·H2O）、硬脂酸鎂。

本品僅用于經(jīng)口吸入。
吸入后，患者應用清水漱口，但不要將水咽下，以減少口咽部念珠菌病的風險。
本品應在每天同一時間使用，每日一次，每次一吸。
每日使用本品不要超過1次。
使用的重要限制：本品不適用于減輕急性支氣管痙攣或治療哮喘。
老年患者、腎功能不全患者、輕度、中度或重度肝功能不全患者無需進行劑量調整（參見[藥代動力學]）。
對于中至重度肝功能不全患者，應慎用本品（參見[注意事項]）。

使用和處理說明
當首次使用易納器時，不需要事先進行檢查、不需要任何特殊方式進行準備。易納器可以立即直接使用。按以下說明操作即可。
易納器外盒中所含部分如下圖所示：
易納器裝在鋁箔盒中。只有在您準備吸入一劑藥物時才打開鋁箔盒。當您準備好使用易納器時，將蓋子揭開，打開鋁箔盒。鋁箔盒含有一個干燥劑小袋，用于除濕。丟棄這個干燥劑小袋－不得開啟、食用或吸入干燥劑。
當您從藥盒中取出易納器時，其處于“關閉”的狀態(tài)。只有在您準備吸入一劑藥物時才打開易納器。
請在易納器標簽空白處寫下“丟棄”日期。 “丟棄”日期是首次打開鋁箔盒后6周。在該日期之后，不可再使用該吸入器。
如下是對30劑的易納器（30天劑量）的分步使用說明，其也適用于14劑的易納器（14天劑量）。
1.使用前請閱讀以下內容
如果您在不吸入藥物時打開和關閉易納器蓋，則會損失藥物劑量。損失的劑量將被安全地保存于易納器中，但不能再被使用。
易納器的設計可有效防止意外吸入額外的藥物或者1次吸入雙倍劑量。
2.如何準備用藥
只有在準備吸入藥物時才能打開蓋。請勿搖晃易納器。
按照例圖，向下滑動蓋，直至聽到“咔噠”聲。這時可準備吸入藥物，請確認劑量指示器下降了1個計數(shù)。
如果聽到“咔噠”聲，劑量指示器的計數(shù)沒有遞減，則易納器沒有釋放藥物。請帶著易納器咨詢醫(yī)生。任何時候請勿搖晃易納器。
3.如何吸入藥物
請先將易納器遠離口鼻，并盡量地深呼氣，同時注意不要呼氣到易納器內。
將吸嘴置于上下唇之間，雙唇緊包住吸嘴。使用過程中，請勿用手指堵住通氣孔。
長長地、平穩(wěn)地深吸一口氣，盡可能久地屏住呼吸（至少3-4秒）。
將易納器從口中取出。
緩慢地、輕輕地呼氣。
即使正確地使用易納器，仍有可能品嘗或感受不到藥物。
4. 關閉易納器和漱口
如果您想清潔吸嘴，請在關閉易納器蓋前使用干紙巾擦拭清潔。
請將吸入器蓋向上推到頭，蓋住吸嘴。
請在使用易納器后用水漱口，但請勿將水咽下。
這將減少發(fā)生口腔或咽喉疼痛副作用的可能。

安全性特征概要
本品報告的最常見不良反應是鼻咽炎（7％）、頭痛（5％）和上呼吸道感染（2％）。
不良反應匯總表
本品的安全性信息/數(shù)據(jù)主要基于3項三期臨床研究。
第一項研究以陽性藥物作為對照，包括911例接受本品治療的COPD患者的安全性數(shù)據(jù)，每日一次治療，最長持續(xù)24周，其中210例患者接受本品延長治療至52周（研究CTT116853，F(xiàn)ULFIL）。
第二項研究包括兩組COPD患者的安全性數(shù)據(jù)：一組527例COPD患者接受本品治療，另一組528例COPD患者接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI，100/25μg） 烏美溴銨（UMEC，62.5μg），每日一次治療，最長持續(xù)24周（研究200812）。
第三項研究以兩種陽性藥物作為對照，包括4,151例接受本品治療的COPD患者的安全性數(shù)據(jù)，每日一次治療，持續(xù)52周（研究CTT116855，IMPACT）。
不同研究的同一不良反應發(fā)生率不同時，下文以較高頻率列出。
按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出了這些臨床試驗中監(jiān)測到的不良反應。
采用下述約定定義不良反應頻率：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100～<1/10）、偶見（≥1/1000～<1/100）、罕見（≥1/10000～<1/1000）；十分罕見（<1/10000）以及未知（從已有數(shù)據(jù)無法評估）。
部分不良反應的描述
肺炎
在總共1810例重癥COPD患者中（篩選時使用支氣管擴張劑后FEV1占預計值百分數(shù)平均為45％，標準差（SD）為13％），65％的患者在入選FULFIL研究的前一年內出現(xiàn)中度/重度COPD加重，接受本品治療的患者在24周內報告肺炎事件的發(fā)生率（20例患者，2％）高于接受布地奈德/福莫特羅（BUD/FOR）的患者（7例患者，<1％）。
其中1％接受糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅（FF/UMEC/VI）給藥和<1％接受BUD/FOR給藥的患者在24周內發(fā)生了需要入院治療的肺炎。接受本品治療的患者中報告了1例致死性肺炎病例。在接受最長52周治療的430例患者子集中，F(xiàn)F/UMEC/VI組和BUD/FOR組報告的肺炎事件發(fā)生率均為2％。
FF/UMEC/VI組的肺炎發(fā)生率與糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI）治療COPD的臨床研究中的FF/VI組（100/25μg）相當。
在一項為期52周的研究中（IMPACT研究），共有10,355例在過去12個月內有中度或重度急性COPD加重史（篩選時使用支氣管擴張劑后FEV1占預計值百分數(shù)平均為46％；SD為15％）的COPD患者，F(xiàn)F/UMEC/VI組（4,151例）的肺炎發(fā)生率為8％（317例患者），F(xiàn)F/VI組（4,134例）為7％（292例受試者），UMEC/VI組（2,070例）為5％（97例受試者）。
4,151例接受FF/UMEC/VI的患者中有12例發(fā)生致死性肺炎（0.35/100患者-年），4,134例接受FF/VI的患者中有5例（0.17/100患者-年），2,070例接受UMEC/VI的患者中有5例（0.29/100患者-年）。

嚴重哮喘相關事件--住院、氣管插管和死亡
哮喘患者應用本品的安全性和有效性尚不明確。本品不適用于治療哮喘。
在COPD受試者中開展臨床試驗的現(xiàn)有數(shù)據(jù)未表明COPD患者使用長效β2腎上腺素能激動劑（LABA）時死亡風險增加。
不能做為急救藥物使用
沒有臨床數(shù)據(jù)支持使用本品治療急性支氣管痙攣發(fā)作，或治療急性COPD加重（即作為急救治療）。
疾病惡化
為了緩解癥狀增加短效支氣管擴張劑的使用次數(shù)，可能提示疾病控制發(fā)生惡化。如果在本品治療期間出現(xiàn)COPD惡化，則應對患者病情和COPD治療方案重新評估。
在沒有醫(yī)生監(jiān)督下，患者不應該停止本品的治療，因為癥狀可能會在停藥后復發(fā)。
矛盾性支氣管痙攣
使用FF/UMEC/VI可能在給藥后馬上出現(xiàn)喘息和氣促等矛盾性支氣管痙攣癥狀，并可能危及生命。如果出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應立即停止本品的治療。應對患者進行評估，如果必要，應啟動其他替代治療方案。
心血管效應
在毒蕈堿受體拮抗劑和擬交感神經(jīng)藥（包括UMEC/VI）分別給藥后可能出現(xiàn)心血管效應（例如房顫和心動過速等心律失常）。因此，患有不穩(wěn)定或危及生命的心血管疾病的患者應該慎用本品。
肝功能損害患者
對于接受本品治療的中至重度肝功能損害患者，應監(jiān)測全身性糖皮質激素相關不良反應（參見[藥代動力學]）。
糖皮質激素的系統(tǒng)性作用
任何吸入性糖皮質激素都有可能引起系統(tǒng)反應，特別是長期大劑量使用。但與口服糖皮質激素相比，這些作用出現(xiàn)的可能性要小很多。
吸入性糖皮質激素的局部效應
本品含有糠酸氟替卡松。采用經(jīng)口吸入含糠酸氟替卡松藥品治療的受試者曾出現(xiàn)過口腔和咽部白色念珠菌局部感染。出現(xiàn)此類感染時，可在繼續(xù)使用本品治療的情況下采用適當?shù)木植炕蛉恚诜┛拐婢委?，但是有時需要暫停使用本品。建議患者在吸入本品后用清水漱口，但不要將水咽下，以便減少發(fā)生口咽部念珠菌病的風險。
從全身性糖皮質激素治療換用本品的患者
由于哮喘患者從全身使用糖皮質激素換用至吸入性糖皮質激素（ICS）期間或之后曾因為腎上腺功能不全而出現(xiàn)死亡，因此需要對從全身性糖皮質激素換用至ICS的患者進行特殊管理。在停用全身性糖皮質激素后，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能的恢復需要數(shù)月。
既往使用20 mg或以上的強的松（或相當藥物）進行維持治療的患者最為易感，尤其是完全停用全身性糖皮質激素時更是如此。在HPA受到抑制期間，當患者有外創(chuàng)、接受手術、感染（特別是胃腸炎）的情況或其它與重度電解質丟失有關的疾病時，即有可能出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征。
對于COPD患者，在由全身性糖皮質激素使用轉換到ICS期間， 雖然本品可以控制COPD癥狀，但在推薦治療劑量下，吸入的糖皮質激素水平低于全身性糖皮質激素的正常生理水平，因此在機體出現(xiàn)上述急癥時，不能表現(xiàn)出應對急癥所需的鹽皮質激素樣作用。
在應激或COPD重度加重期間，應告知停用全身性糖皮質激素的患者迅速恢復大劑量的口服糖皮質激素，并聯(lián)系醫(yī)生，以便獲得進一步的指導。此外還應告知此類患者攜帶一張警告卡片，提示其在遇到應激或COPD重度加重期間需要補充全身性的糖皮質激素。
需要口服糖皮質激素的患者在換用本品后，應逐漸停用全身性糖皮質激素。在采用本品治療期間，可通過每日減少2.5 mg，按周遞進的方式減少強的松的服用量。
在停用口服糖皮質激素過程中，應對肺功能（FEV1--- 1秒用力呼氣量）、β受體激動劑的使用和COPD癥狀進行仔細監(jiān)測。此外還應對患者的腎上腺功能不全的癥狀和體征進行觀察，如疲倦、乏力、無力、惡心和嘔吐及低血壓。
患者從全身性糖皮質激素治療換用本品時，此前被全身性糖皮質激素抑制的免疫反應可能會被激活（如鼻炎、結膜炎、濕疹、關節(jié)炎、嗜酸性粒細胞方面的疾病等）。
在停用口服的糖皮質激素期間，雖然呼吸功能會獲得維持甚至改善，但是部分患者可能會出現(xiàn)全身性糖皮質激素戒斷癥狀（如關節(jié)和/或肌肉疼痛、乏力、抑郁）。
腎上腺皮質功能亢進和抑制
吸入性FF會吸收進入體循環(huán)，并產生全身活性。未發(fā)現(xiàn)FF在本品治療劑量下對HPA軸有影響。但是在超過推薦劑量時或與強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑合并給藥時，則可能會導致HPA功能障礙（參見[藥物相互作用]）。
敏感患者在使用ICS后有可能會發(fā)生顯著的全身吸收，因此應注意觀察接受本品治療的患者是否存在全身糖皮質激素效應。當患者術后或應激期間表現(xiàn)出腎上腺反應不足時應對其特殊監(jiān)護。
有少數(shù)對腎上腺皮質亢進和腎上腺抑制（包括腎上腺危象）等全身性糖皮質激素效應敏感的患者有可能會出現(xiàn)此類效應。如果發(fā)生了此類效應，則應考慮使用適當?shù)闹委煛?br />視覺障礙
系統(tǒng)性和局部使用糖皮質激素可能引起視覺障礙。如果患者出現(xiàn)視物模糊或其他視覺障礙等癥狀，應考慮將患者轉診給眼科醫(yī)生，評價可能的原因，原因可能包括白內障、青光眼或罕見疾病，例如中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變（CSCR），使用系統(tǒng)性及外用糖皮質激素后報告過這些反應。
合并癥
本品應慎用于有驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進的患者以及對LABA發(fā)生異常反應的患者。
在肺結核患者或存在慢性或未控制感染的患者中謹慎使用本品 。
抗膽堿能活性
患有窄角型青光眼或尿潴留的患者應該慎用本品。應告知患者急性窄角型青光眼的癥狀和體征，并應告知患者。如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應停用本品，并立即聯(lián)系醫(yī)生。
COPD患者出現(xiàn)肺炎
在接受ICS的COPD患者中觀察到肺炎（包括需要住院治療的肺炎）發(fā)生率升高。有一些證據(jù)表明，隨著糖皮質激素劑量的增加，肺炎風險升高，但這未在所有研究中得到確鑿證實。
尚無確實的臨床證據(jù)證明，在ICS這一類別內，不同產品之間的肺炎風險存在等級差異。
由于肺炎臨床表現(xiàn)與COPD急性加重的癥狀重疊，醫(yī)生應該對COPD患者發(fā)生肺炎的可能性保持警覺。
COPD患者發(fā)生肺炎的風險因素包括目前吸煙、高齡、體重指數(shù)（BMI）低和重度COPD。
低鉀血癥
LABA可能在一些患者中產生明顯的低鉀血癥，這可能產生不良心血管效應。由于血清鉀下降通常是短暫的，不需要予以補充。
在采用本品推薦治療劑量的臨床研究中未觀察到低鉀血癥的臨床相關效應。本品與其他可能導致低鉀血癥的藥品一起使用時應謹慎（參見[藥物相互作用]）。
高血糖
LABA可能在一些患者中產生暫時性高血糖。在采用推薦治療劑量的FF/UMEC/VI臨床研究中，未觀察到對血糖的臨床相關效應。接受FF/UMEC/VI治療的糖尿病患者中，報告過血糖水平升高，對有糖尿病病史的患者處方本品時，應考慮此種可能性。開始本品治療時，應該更密切地監(jiān)測糖尿病患者的血糖。
免疫抑制
與健康者相比，使用免疫系統(tǒng)抑制藥物的患者更易發(fā)生感染。例如，使用糖皮質激素的易感兒童或成人在出現(xiàn)水痘和麻疹后，會出現(xiàn)更嚴重甚至致死性的事件。
對于未患有此類疾病或未接受過適當免疫接種的患兒和成人來說，應特別注意避免感染。
糖皮質激素給藥的劑量、途徑和療程如何影響發(fā)生播散性感染的風險尚不明確?；A疾病和/或既往糖皮質激素的治療對該風險的促進作用也不明確。
如果患者有可能被傳染水痘，應采用水痘帶狀皰疹免疫球蛋白（VZIG）進行預防性的治療。如果患者有可能被傳染麻疹，可采用肌肉注射免疫球蛋白（IG）的方式進行預防性治療（VZIG和IG的完整處方信息請見各自的說明書）。如果發(fā)生了水痘，可考慮使用抗病毒藥物治療。
存在活動性或靜止性呼吸道結核感染、全身真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染的患者應慎用ICS。
過敏反應（含速發(fā)過敏反應）
本品給藥后可能會發(fā)生過敏反應，如速發(fā)過敏反應、血管性水腫、皮疹和蕁麻疹。如果發(fā)生此類反應，則應停用本品。有報道對牛奶蛋白重度過敏的患者在吸入含有乳糖的其他干粉劑型的藥物后，發(fā)生過速發(fā)過敏反應。因此，對牛奶蛋白重度過敏的患者不應使用本品，（參見[禁忌]）。
骨密度降低
已觀察到長期使用含ICS的產品出現(xiàn)骨密度（BMD）降低。BMD的小幅改變在骨折等長期后果方面的臨床顯著性意義尚不明確。
對于存在骨礦物質含量降低為主要風險的患者，例如長期臥床、骨質疏松家族史、絕經(jīng)后、吸煙、老年、營養(yǎng)不良或長期使用可減少骨量的藥物（如抗驚厥藥、口服糖皮質激素），應對這些患者進行檢測并使用既定的標準方法進行治療。
因為COPD患者通常存在BMD下降的多種風險因素，因此建議在開始使用本品前對BMD進行評價，隨后定期評價。如果已經(jīng)發(fā)生了BMD的顯著下降，而本品對患者的COPD的治療仍具有重要的醫(yī)學意義，則應該強烈考慮使用治療或預防骨質疏松的藥物。
輔料
本藥品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者不應使用本品。
對駕駛和操作機械能力的影響
本品對駕駛和操作機械的能力無影響，或者影響可忽略。
運動員慎用。需核對世界反興奮劑組織（WADA）的年度禁用成分列表以確定其是否為運動員允許服用藥物。

妊娠期
FF/UMEC/VI用于孕婦的數(shù)據(jù)有限。動物研究顯示在遠高于臨床相關暴露量下具有生殖毒性(參見[藥理毒理] )。
只有當對母親的預期獲益超過對胎兒的潛在危險時，才能考慮對孕婦使用本品。
哺乳期
不清楚FF、UMEC、VI 或其代謝產物是否會分泌到人乳汁中。然而，在人乳中檢測到其他糖皮質激素、毒覃堿受體拮抗劑和β2腎上腺素能激動劑。無法排除對新生兒嬰兒的風險。必須在考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對哺乳婦女的獲益后才可作出停止哺乳或中止本品治療的決定。
生育力
沒有FF/UMEC/VI對人類生育力影響的數(shù)據(jù)。動物研究表明，不會對生育力產生影響(參見[藥理毒理] )。

由于吸入給藥后達到的血漿濃度低，在臨床劑量下預期不太可能出現(xiàn)FF/UMEC/VI介導的臨床顯著藥物相互作用。
與β阻斷劑的相互作用
β2腎上腺素能阻斷劑可能減弱或拮抗β2腎上腺素能激動劑（例如VI）的作用。如果需要使用β阻斷劑，應考慮心臟選擇性β阻斷劑，但同時使用非選擇性的和選擇性β阻斷劑應謹慎。
與CYP3A4抑制劑的相互作用
FF和VI均通過CYP3A4酶介導的廣泛首過代謝迅速清除。 當與強效CYP3A4抑制劑（如，酮康唑、利托那韋、含科比司他cobicistat的藥品）聯(lián)合給藥時應謹慎，因為FF和VI的系統(tǒng)暴露可能增加，導致不良反應的可能性增加。應避免聯(lián)合給藥，除非其獲益大于增加的全身性糖皮質激素引起的不良反應風險，在這種情況下，應監(jiān)測患者是否出現(xiàn)全身性糖皮質激素不良反應。
采用FF/VI（200μg/25μg）和酮康唑（400mg；一種強效CYP3A4抑制劑）在健康受試者中開展了一項重復給藥研究。聯(lián)合給藥使FF的平均0-24小時血藥濃度-時間下曲線下面積（AUC（0-24））和血藥濃度峰值（Cmax）分別增加了36％和33％。FF暴露量的增加使0-24小時加權平均血清皮質醇降低了27％。
聯(lián)合給藥使得VI的平均AUC（0-t）和Cmax分別增加了65％和22％。VI暴露量的增加未導致β2受體激動劑相關的對心率或血鉀的全身效應。
與CYP2D6抑制劑的相互作用/CYP2D6多態(tài)性UMEC是細胞色素P450 2D6（CYP2D6）底物。在缺乏CYP2D6的健康志愿者（弱代謝者）中評估了UMEC的穩(wěn)態(tài)藥代動力學。在為治療劑量的8倍劑量下，未觀察到對UMEC AUC或Cmax的影響。
在增加劑量至16倍的情況下，觀察到UMEC AUC增加約1.3倍，對UMEC Cmax沒有影響。基于這些改變的幅度，預計向存在CYP2D6活性遺傳缺陷的患者（弱代謝者）合并給予FF/UMEC/VI與CYF2D6抑制劑時，不會發(fā)生臨床相關的藥物相互作用（參見[藥代動力學]）。
與P-糖蛋白抑制劑的相互作用
FF、UMEC和VI是P-糖蛋白轉運蛋白（P-gp）底物。在健康志愿者中評估了中度P-gp抑制劑維拉帕米（240 mg，每日一次）對UMEC和VI的穩(wěn)態(tài)藥代動力學的影響。未觀察到維拉帕米對UMEC和VI Cmax的影響。
觀察到UMEC AUC增加約1.4倍，對VI AUC沒有影響。基于這些改變的幅度，預計合并給予FF/UMEC/VI與P-gp抑制劑時，不會發(fā)生臨床相關的藥物相互作用。未開展特定的P-gp抑制劑與FF相互作用的臨床藥理學研究。
其他長效抗毒蕈堿藥和長效β2腎上腺素能激動劑
尚未研究本品與其他長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）或長效β2腎上腺素能激動劑（LABA）合并給藥，也不推薦該合并給藥，因為這可能增強不良反應（參見[不良反應]和[藥物過量]）。
與單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥的相互作用 和其他β2受體激動劑類似，接受單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥或已知可延長QTc間期的藥物治療的患者及在此類藥物停藥后2周內使用維蘭特羅時應非常謹慎，這是因為此類藥物可能會增強腎上腺素能激動劑對心血管系統(tǒng)的影響。已知可延長QTc間期的藥物會增加發(fā)生室性心律失常的風險。
抗膽堿能藥物
與抗膽堿能藥物合用時，有可能會發(fā)生疊加作用。因此應該避免本品與其他含有抗膽堿能制劑的藥物同時使用，以避免抗膽堿能不良反應增加（見[注意事項]）。
低鉀血癥
使用甲基黃嘌呤衍生物、類固醇或非保鉀利尿劑進行伴隨低鉀血癥治療可能會增強β2腎上腺素能激動劑的低鉀血癥效應，因此應謹慎（參見[注意事項]）。

全球臨床試驗數(shù)據(jù)：
本品臨床有效性基于5項全球三期臨床研究， 研究FULFIL、研究IMPACT、研究200812、研究200109和研究200110。
在2項陽性對照研究和1項單一非劣效性研究中，對臨床診斷為COPD的患者每日一次給予本品進行治療，并評估其有效性和安全性。這3項研究均為多中心、隨機、雙盲研究，要求患者有癥狀，CAT評分≥10，在入組研究前接受為期至少3個月的COPD維持治療。
心臟電生理學
未進行全面QT間期（TQT）研究以評價FF/UMEC/VI對QT間期的影響，但FF/VI和UMEC/VI的TQT研究未顯示臨床劑量的FF、UMEC和VI對QT間期的臨床相關影響。
在911例暴露于FF/UMEC/VI最長24周的COPD受試者，或暴露最長52周的210例受試者子集中，對中心讀取的心電圖進行的審查未觀察到對QTc間期產生有臨床意義的影響。
研究FULFIL
此項為期24周的研究（N = 1,810），在一組受試者（n = 430）中延長至52周，且在該研究中，將本品與BUD/FOR（400μg/12μg）每日兩次給藥，進行比較。在篩選時，使用支氣管擴張劑后測定FEV1占預計值百分比平均為45％，65％的患者在過去一年中報告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。
研究IMPACT
此項為期52周的研究（N = 10,355），將本品與FF/VI （100μg/25μg）和UMEC/VI（62.5μg/25μg）進行比較。在篩選時，使用支氣管擴張劑后測定FEV1占預計值百分數(shù)平均為46％，99％以上的患者在過去一年中報告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。
在研究入組時，F(xiàn)ULFIL和IMPACT研究中報告最多使用的COPD治療藥物是ICS LABA LAMA（分別為28％，34％），ICS LABA（分別為29％，26％），LAMA LABA（分別為10％，8％）和LAMA（分別為9％，7％）。這些患者也可能合用其他COPD藥物（例如化痰劑或白三烯受體拮抗劑）。
研究200812
此項為期24周的非劣效性研究（N = 1,055），比較了本品作為每日一次單個吸入器治療與FF/VI（100μg/25μg） UMEC（62.5μg）兩個吸入裝置每日一次合并給藥，入組受試者為在前12個月中有中度或重度急性加重病史的患者。
肺功能
FULFIL研究在治療的第一天即明顯表現(xiàn)出本品的支氣管擴張效應，并且在24周的治療期間保持不變（FEV1與基線相比，平均變化在第1天為90-222 mL，在第24周為160-339 mL）。本品顯著改善了肺功能（第24周時FEV1谷值較基線平均變化； p <0.001，見表1），并且在繼續(xù)治療至第52周的亞組患者中的效應維持改善。
表1. FULFIL研究中的肺功能
在IMPACT研究中，與FF/VI和UMEC/VI治療組相比，F(xiàn)F/UMEC/VI組在52周的時間內顯著改善了肺功能（p <0.001，見表2）。
在研究200812中，與FF/VI UMEC相比，本品相對于在兩個吸入器中合并給藥，在第24周時FEV1谷值相對于基線的改善非劣效。預先定義的非劣效界值為50 mL。
COPD急性加重
IMPACT研究中，在52周給藥期間，與FF/VI（發(fā)生率；1.07/患者-年）相比，本品使中度/重度急性加重的年發(fā)生率顯著降低了15％（p <0.001，95％ CI：10，20）（發(fā)生率：0.91/患者-年），與UMEC/VI相比（發(fā)生率：1.21/患者-年），本品年發(fā)生率顯著降低了25％（95％ CI：19，30）（發(fā)生率：0.91/患者-年）。FULFIL研究中，根據(jù)24周的數(shù)據(jù)，與BUD/FOR相比，本品使中度/重度急性加重的年發(fā)生率顯著降低了35％（p = 0.002，95％ CI：14，51）。
IMPACT研究中，與FF/VI相比（14.8％；95 ％ CI：9.3，19.9）以及與UMEC/VI（16.0％；95％ CI：9.4，22.1）相比，本品延長了首次中度/重度急性加重發(fā)生的時間并且顯著降低了中度/重度急性加重的風險（p <0.001，以首次急性加重的時間進行評估）。FULFIL研究中，與BUD/FOR相比本品在24周內顯著降低了中度/重度急性加重的風險（33％；p = 0.004， 95％ CI：12，48）。
IMPACT研究中，與FF/VI相比，本品治療使COPD重度急性加重（即需要住院治療或導致死亡）的年發(fā)生率降低了13％（p = 0.064，95％ CI：-1，24）。與UMEC/VI相比，使用本品治療使重度急性加重的年發(fā)生率顯著降低了34％（p <0.001，95％ CI：22，44）。
健康相關的生活質量
FULFIL（第24周）研究中，與BUD/FOR相比，本品顯著改善了生活質量（以圣喬治呼吸問卷SGRQ總分進行評估，-2.2單位；p <0.001，95％ CI：-3.5，-1.0）。IMPACT（第52周）研究中，與FF/VI（-1.8單位；95％ CI：-2.4，-1.1）和UMEC/VI（-1.8單位；95％ CI：-2.6，-1.0）相比，本品也顯著改善了生活質量。
FULFIL研究中，在第24周接受本品治療的患者中，與 BUD/FOR相比，SGRQ總分具有臨床意義改善的患者比例分別為50％和41％，緩解與無緩解的優(yōu)勢比為1.41（95％ CI：1.16，1.70）。IMPACT研究中，在第52周本品與FF/VI和UMEC/VI相比， SGRQ總分具有顯著臨床意義改善的患者比例分別為42％、34％和34％；與FF/VI相比，優(yōu)勢比為1.41（95％ CI：1.29，1.55）；與UMEC/VI相比，優(yōu)勢比為1.41（95％ CI：1.26，1.57）。所有治療比較均具有統(tǒng)計學意義（p <0.001）。
FULFIL研究中， 24周時接受本品治療的患者CAT評分有緩解者（定義為基線以下2個單位或更低）的比例顯著高于BUD/FOR組（53％ vs 45％；優(yōu)勢比為1.44；p <0.001，95％ CI：1.19，1.75）。IMPACT研究中，與FF/VI相比，本品在第52周CAT評分有緩解者的患者比例顯著高于FF/VI組（42％ vs 37％；優(yōu)勢比 1.24；p<0.001，95％ CI：1.14，1.36）和UMEC/VI（42％ vs 36％；優(yōu)勢比1.28；p<0.001，95％ CI：1.15，1.43）。
癥狀緩解
使用呼吸困難指數(shù)焦點評分（TDI）評估在FULFIL研究中第24周和在IMPACT研究中第52周（患者子集，n = 5,058）患者的呼吸困難情況。FULFIL研究中，根據(jù)TDI，本品有緩解者（定義為至少1個單位）比例顯著高于BUD/FOR（61％ vs 51％；優(yōu)勢比 1.61；p <0.001，95％ CI：1.33，1.95）。IMPACT研究中，本品有緩解者比例也顯著高于FF/VI（36％vs29％；優(yōu)勢比 1.36；p <0.001，95％ CI：1.19，1.55）和UMEC/VI（36％ vs 30％；優(yōu)勢比 1.33；p <0.001，95％ CI：1.13，1.57）。
FULFIL研究中，按照E-RS：COPD總分評估，與BUD/FOR相比，本品改善了COPD的日常癥狀（基線下降≥2個單位）。21-24周期間在使用本品治療的患者中，有緩解者的比例顯著高于BUD/FOR（47％vs37％；優(yōu)勢比 1.59；p <0.001，95％ CI：1.30，1.94）。
急救藥物的使用
FULFIL研究中，在第1-24周之間本品治療組使用急救藥物的情況顯著低于BUD/FOR（治療差異：每天減少0.2次；p <0.001，95％ CI：-0.3，-0.1）。IMPACT研究中，與FF/VI和UMEC/VI相比，本品治療組使用急救藥物（每天的次數(shù)）的情況在每4周時間段評估中顯著降低 （p <0.001）。在第49-52周，與FF/VI相比，治療差異減少0.28次（95％ CI：-0.37，-0.19），與UMEC/VI相比，治療差異減少0.30次（95％ CI：-0.41，-0.19）。
夜間憋醒
IMPACT研究中，在第49周至第52周，就COPD引起的夜間憋醒的平均次數(shù)而言，本品低于FF/VI（-0.05；p = 0.005，95％ CI：-0.08，-0.01）和UMEC/VI（-0.10；p <0.001，95％ CI：-0.14，-0.05），并具有統(tǒng)計學意義。本品相對于UMEC/VI，在所有其他時間點均觀察到顯著減少（p <0.001）；相對于FF/VI，除了兩個時間點以外的所有時間點，均觀察到顯著減少（p≤0.021）。
200109和200110臨床研究
在兩項為期12周的安慰劑對照研究中，給臨床診斷為COPD的成人患者使用FF/VI（100μg/25μg） UMEC（62.5μg）每日一次治療，其主要終點第85天的FEV1谷值與安慰劑 FF/VI組數(shù)據(jù)相比出現(xiàn)了有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，研究200109 （124 mL；p < 0.001，95％ CI：93, 154），研究200110 （122 mL；p<0.001，95％ CI：91, 152）。
中國臨床試驗數(shù)據(jù)：
中國參與了2項全球三期臨床研究，分別為研究FULFIL和研究IMPACT。
研究FULFIL
共有來自8個研究中心的61例受試者被納入意向性治療人群中（中國亞組）。在中國亞組中于第24周時觀測到本品與BUD/FOR相比FEV1谷值出現(xiàn)改善（治療差異為195 mL，p = 0.003）。另外，本品在中國亞組中于第24周時觀測到SGRQ總評分與BUD/FOR組相比顯示出數(shù)值上的改善（改善幅度為-5.3個單位，p = 0.140）。
研究IMPACT
共有來自41個研究中心的 535例受試者隨機入組（中國亞組）。與FF/VI相比， 接受本品治療的中國患者顯示出中度/重度急性加重年發(fā)生率（主要終點）數(shù)值上的下降 (下降16％， p=0.227) 。 與UMEC/VI相比，接受本品治療的中國患者顯示出中度/重度急性加重年發(fā)生率相似 (0.81 vs. 0.80)。
至首次中度/重度急性加重時間在中國亞組的分析顯示， 與FF/VI和UMEC/VI相比，接受本品的治療降低了中國患者中度/重度急性加重風險分別為 16.4％ （p=0.218） 和11.0％(p=0.516)。
在52周研究過程中的所有時間點，在中國亞組中觀察到本品與FF/VI和UMEC/VI相比，F(xiàn)EV1谷值相對于基線的變化得到改善（與FF/VI相比所有p<0.001， 與UMEC/VI相比大部分p<0.05）。

藥理作用
本品為糠酸氟替卡松、烏美澳銨、維蘭特羅組成的復方制劑。
糠酸氟替卡松是一一種合 成的三氯化糖皮質激素，具有抗炎活性?？匪岱婵ㄋ筛纳艭OPD癥狀的確切作用機制尚不清楚。炎癥是COPD的重要發(fā)病機制。糖皮質激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應所涉及的多種細胞(例如，肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞)和炎性介質(例如，組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子)?？匪岱婵ㄋ稍隗w外和體內均有抗炎作用，包括激活糖皮質激素反應成分、抑制NFKB等促炎轉錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導的肺嗜酸性粒細胞增多。
烏美溴銨是長效毒簞堿受體拮抗劑，主要通過競爭性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌上M3型毒蕈堿受體的結合而發(fā)揮支氣管擴張作用。
維蘭特羅是選擇性長效Br腎上腺素受體激動劑(LABA) ，對細胞內腦非酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉化為3‘,5‘環(huán)磷酸腺苷(CAMP)，從而升高CAMP水平、松弛支氣管平滑肌并抑制細胞(尤其是肥大細胞)釋放速發(fā)型超敏反應介質。
遺傳毒性
糠酸氟替卡松Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。
烏美溴銨 Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體內大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
維蘭特羅Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎(SHE）細胞試驗、大鼠程序外 DNA 合成試驗、體內大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗結果不明確。
生殖毒性
糠酸氟替卡松和維蘭特羅
妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅（按μg/m2計算，分別相當于單藥臨床最大推薦吸入劑量(MRHDID) 100μg和25μg的9倍和40倍)，或聯(lián)合吸入糠酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見結構畸形。
糠酸氟替卡松
雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松高達29μg/kg/d和91μg/kg/d（按AUC 計算，分別約為成人 MRHDID 的8倍和21倍），未見對生育力的不良影響。
妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松高達91μg/kg/d 和 8 μg/kg/d （按μg/m2計算，分別約為 MRHDID 的9倍和2倍），未見致畸性，但大鼠可見發(fā)育遲緩，兔在母體毒性劑量水平可見流產增加。
母鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松高達27μg/kg/d (按μg/m2計算，約為 MRHDID 的3倍)，未見對子代發(fā)育的不良影響。
烏美溴銨
雄性和雌性大鼠皮下注射烏美溴銨高達180 μg/kg/d 或吸入烏美溴銨高達294 μg/kg/d （按 AUC 計算，分別約為成人 MRHDID 的100倍和50倍），未見對生育力的不良影響。
妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入烏美溴銨高達278 μg/kg/d 和皮下注射烏美溴銨高達180 μg/kg/d （按AUC計算，分別約為 MRHDID 的50倍和200倍），未見明顯致畸性。
母鼠于妊娠晚期和哺乳期皮下注射烏美溴銨高達60 μg/kg/d（按 AUC 計算，約為MRHDID 的26倍），未見對子代發(fā)育的不良影響，在180 μg/kg/d （按 AUC 計算，約為 MRHDID 的61倍）劑量下，母鼠體重增長和攝食量降低，幼仔斷乳前體重降低。
維蘭特羅
雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅高達31500 μg/kg/d 和 37100 μg/kg/d （按 AUC 計算，約為 MRHDID 的5490倍）未見對生育力的不良影響。
妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入維蘭特羅高達33700 μg/kg/d （按μg/m2計算，約為 MRHDID 的13000倍）和5740μg/kg/d（按 AUC 計算，約為 MRHDID 的1000倍），大鼠在最高劑量下，兔在591 μg/kg/d （按 AUC 計算，約為 MRHDID 的 160倍）劑量下均未見致畸性。
妊娠兔吸入維蘭特羅5740 μg/kg/d 或皮下注射維蘭特羅 300 μg/kg/d （按 AUC 計算，相當于MRHDID 的1000倍）可導致胎仔骨骼畸形，包括頸椎椎體和掌骨骨化減少或缺失。兔吸入維蘭特羅，還可導致與其他β2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如腭裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉障礙。
母鼠于妊娠晚期和哺乳期經(jīng)口給予維蘭特羅1000μg/kg/d (按體表面積μg/m2計算，約為 MRHDID 的3900倍)，未見對子代發(fā)育的不良影響。
大鼠哺乳期皮下注射烏美溴銨，在約為 MRHDID 的25倍劑量下，2/54幼仔可檢測到量化水平的烏美溴銨，提示烏美溴銨可泌入大鼠乳汁。
致癌性
糠酸氟替卡松
在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松高達9μg/kg/d 和19μg/kg/d（按μg/m2計算，約與成人 MRHDID 相當）未見給藥相關的腫瘤發(fā)生率增加。
烏美溴銨
在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠分別吸入給予烏美溴銨高達137和295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（按 AUC 計算，分別約為成人 MRHDID 的20倍和25/20倍）未見與治療相關的腫瘤發(fā)生率增加。
維蘭特羅
在2年致癌性試驗中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d （按 AUC 計算，約為成人MRHDID 的8750倍），雌性小鼠可見卵巢小管基質腺癌發(fā)生率顯著增高，在615 μg/kg/d 劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變（按 AUC 計算，約為成人 MRHDID 的 530倍）；大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4 μg/kg/d 劑量下（按 AUC 計算，約為成人 MRHDID 的45倍），雌性大鼠可見卵巢系膜平滑肌瘤發(fā)生率顯著增高，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5 μg/kg/d 劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變（按 AUC 計算，約為成人 MRHDID 的2倍）。上述嚙齒類動物腫瘤與以往報道的其他β腎上腺素受體激動劑誘導的腫瘤相似，與人相關性尚不明確。