思福妥（注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉） 2.5g*1瓶

本品為復(fù)方制劑，其組分為頭孢他啶五水合物（相當(dāng)于頭孢他啶C22H22N6O7S2 2.0g）和阿維巴坦鈉（相當(dāng)于阿維巴坦C7H11N3O6S 0.5g）。
頭孢他啶五水合物
化學(xué)名稱：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內(nèi)鹽五水合物
分子式：C22H32N6O12S2
分子量：636.7
阿維巴坦鈉
化學(xué)名稱：[(2S,5R)-2-氨基甲?；?7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-6-基]硫酸鈉
分子式：C7H10N3O6SNa
分子量：287.23
輔料：無水碳酸鈉。

1. 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）
本品適用于聯(lián)合甲硝唑治療18歲及以上患者中由下列對(duì)本品敏感的革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體和銅綠假單胞菌。
2. 醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（HAP/VAP）
本品適用于治療18歲及以上患者中由下列對(duì)本品敏感的革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。
3. 在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對(duì)本品敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。
本適應(yīng)癥是基于頭孢他啶單獨(dú)用藥的經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系的分析。具有豐富治療感染性疾病經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生方可使用本品用于本適應(yīng)癥的治療。
為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品僅適用于治療確診或高度懷疑由敏感細(xì)菌所致的感染。應(yīng)當(dāng)依據(jù)新的培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇或調(diào)整藥物。在缺乏此類數(shù)據(jù)的情況下，當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和耐藥性分析可能有助于經(jīng)驗(yàn)性選擇治療。

劑量
表1中顯示了估計(jì)肌酐清除率（eCrCL）≥51 mL/min患者中推薦的靜脈給藥劑量1（見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
特殊人群
老年人
老年人無需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能損傷患者
輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量（51mL/min≤eCrCL≤80mL/min）（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
表2中顯示了eCrCL≤50mL/min患者的推薦劑量調(diào)整，對(duì)于腎功能處于變化中的患者，應(yīng)至少每天監(jiān)測(cè)CrCL，并相應(yīng)地調(diào)整本品劑量（見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能損傷患者
肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒童群體
尚未確立在18歲以下兒童及青少年中的有效性和安全性。
給藥方式
靜脈輸注120分鐘，輸液體積為100ml。
給藥前復(fù)溶和稀釋的說明如下：
特殊處置和其他操作注意事項(xiàng)
本品必須用注射用水復(fù)溶，復(fù)溶后的濃縮液應(yīng)立即稀釋使用。復(fù)溶溶液為淡黃色，且無顆粒。
應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的無菌技術(shù)配制溶液和給藥。
1.將注射器針頭插入小瓶，并注射10ml無菌注射用水。
2.抽出針頭，并搖晃小瓶直至溶液澄清。
3.在藥品溶解前不要插入針頭放氣。溶解后再將針頭插入小瓶以釋放內(nèi)部壓力。
4.立即將所配溶液（約12.0ml）全部轉(zhuǎn)移至輸液袋中。根據(jù)頭孢他啶和阿維巴
坦的含量分別為167.3mg/ml和41.8mg/ml，將適當(dāng)體積的溶液轉(zhuǎn)移至輸液袋中可獲得減低的劑量。6.0ml或4.5ml溶液可分別獲得1.25g（1g/0.25 g）或0.94g（0.75g/0.19 g）的劑量。
注：為了保持藥物的無菌性，藥物溶解前不要將放氣針插進(jìn)瓶內(nèi)。
裝有頭孢他啶/阿維巴坦粉末的小瓶應(yīng)用10ml無菌注射用水復(fù)溶，然后搖晃直至內(nèi)容物溶解。輸液袋可能含有下列成分：注射用氯化鈉溶液（9mg/ml，0.9％）、注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5％）、注射用葡萄糖氯化鈉溶液（葡萄糖25mg/ml，2.5％和氯化鈉4.5mg/ml，0.45％）或乳酸林格氏液。根據(jù)患者的體積要求，可使用100ml 的輸液袋準(zhǔn)備輸液。開始復(fù)溶至靜脈輸液的配制完成之間的總時(shí)間間隔不應(yīng)超過30分鐘。
不得將本品與上所述藥物之外的藥物混合。
每瓶僅供單次使用。
任何未用完的藥品或廢料應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐囊筮M(jìn)行處置。
復(fù)溶后
復(fù)溶后應(yīng)立即使用。
稀釋后
使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已證實(shí)在2~8℃中24小時(shí)，及后續(xù)在25℃以下12小時(shí)內(nèi)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
從微生物學(xué)角度考慮，本品應(yīng)立即使用。如不立即使用，使用者需保證使用之前的保存時(shí)間和條件；除非是在受控且經(jīng)驗(yàn)證的無菌環(huán)境下復(fù)溶/稀釋，否則通常在2~8℃下保存時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。

以下不良反應(yīng)的詳細(xì)討論見注意事項(xiàng)一節(jié)：
?超敏反應(yīng)（見[注意事項(xiàng)]）。
?艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）（見[注意事項(xiàng)]）。
?中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（見[注意事項(xiàng)]）。
臨床研究經(jīng)驗(yàn)
在7項(xiàng)II期和III期臨床試驗(yàn)中，2024例成人患者接受了本品治療。接受本品治療后發(fā)生率≥5％的最常見的不良反應(yīng)為直接Coombs試驗(yàn)陽性、惡心和腹瀉。惡心和腹瀉的程度通常為輕度至中度。
不良反應(yīng)列表
表3報(bào)告了頭孢他啶在單用和/或本品在II期和III期臨床試驗(yàn)中所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。按發(fā)生率和系統(tǒng)器官分類對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了分類。發(fā)生率分類來自不良反應(yīng)和/或潛在有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常值，并且按照下列慣例進(jìn)行定義：
很常見（≥1/10）
常見（≥1/100且< 1/10）
不常見（≥1/1,000且< 1/100）
罕見（≥1/10,000且< 1/1,000)
非常罕見（< 1/10,000）
未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）
在本品的III期臨床試驗(yàn)中，治療組中觀察到了發(fā)生率<1％的焦慮、低鉀血癥、腎結(jié)石不良事件，但無證據(jù)表明與應(yīng)用本品有明顯因果關(guān)系。

超敏反應(yīng)
在接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的患者中，曾報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重或偶爾致命的超敏反應(yīng)（速發(fā)過敏反應(yīng)）或嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。在開始本品治療前，仔細(xì)詢問之前對(duì)頭孢菌素類、青霉素類或碳青霉烯類藥物的超敏反應(yīng)史。已明確β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之間存在交叉過敏，故對(duì)青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。如果在使用本品時(shí)出現(xiàn)過敏，應(yīng)停止用藥。
艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）
幾乎所有全身用抗菌藥（包括本品）均報(bào)告過CDAD，其嚴(yán)重程度可表現(xiàn)為輕度腹瀉至致命性腸炎?？咕幬镏委熆梢鸾Y(jié)腸正常菌群的改變，導(dǎo)致艱難梭菌的過度生長。
艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B促使CDAD的病情惡化。產(chǎn)生劇毒的艱難梭菌株會(huì)引起發(fā)病率和死亡率升高，因?yàn)閷?duì)這些感染抗菌藥物治療可能無效，并有可能需要結(jié)腸切除。對(duì)于在本品給藥期間或之后出現(xiàn)腹瀉的患者應(yīng)考慮此診斷（見[不良反應(yīng)]）。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療之后超過2個(gè)月發(fā)生CDAD的報(bào)道，因此需仔細(xì)詢問病史。
應(yīng)考慮停用本品治療，且進(jìn)行特定的艱難梭菌治療。不能使用抑制消化道蠕動(dòng)的藥品。酌情控制體液和電解質(zhì)水平，補(bǔ)充蛋白質(zhì)攝入，監(jiān)控艱難梭菌的抗菌治療，并在有臨床指征時(shí)進(jìn)行外科評(píng)估。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
接受頭孢他啶治療的患者，特別是有腎功能損傷的患者，曾報(bào)告了癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）、腦病、昏迷、撲翼樣震顫、神經(jīng)肌肉的興奮性和肌陣攣。按照肌酐清除率調(diào)整劑量(見[用法用量]）。
頭孢他啶/阿維巴坦的抗菌譜
頭孢他啶對(duì)大部分革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性低或無活性。如果已知或疑似這些病原菌也與感染過程有關(guān)，應(yīng)與其他抗菌藥物聯(lián)用。
阿維巴坦的抑菌譜中含有抑制許多使頭孢他啶失活的酶，包括Ambler A類β-內(nèi)酰胺酶和C類β-內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦不會(huì)抑制B類酶（金屬β-內(nèi)酰胺酶），并且不能抑制多種D類酶。
非敏感菌
延長給藥時(shí)間可能導(dǎo)致非敏感菌（如腸球菌、真菌）的過度生長，可能需要中斷治療或其他適當(dāng)?shù)拇胧?br />耐藥菌的產(chǎn)生
在未確診或并非高度懷疑細(xì)菌感染的情況下，使用本品可能對(duì)患者無益，還會(huì)增加產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)（見[適應(yīng)癥]）。
腎功能損傷
頭孢他啶和阿維巴坦通過腎臟清除，因此，需按照腎功能損傷的程度降低劑量（見[用法用量]）。偶有報(bào)告腎功能損傷患者，因未降低頭孢他啶的使用劑量，而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括震顫、肌陣攣、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、驚厥、腦病和昏迷。
在腎功能損傷患者中，建議密切監(jiān)測(cè)eCrCL。在某些患者中，根據(jù)血清肌酐估計(jì)的肌酐清除率變化很快，尤其是在治療感染的早期。 基線30mL/min＜CrCL≤50mL/min的cIAI患者中在治療劑量不足時(shí)曾有臨床療效降低一項(xiàng)III期cIAI臨床試驗(yàn)中，與CrCL>50mL/min的患者相比，基線30mL/min＜CrCL≤50mL/min的患者臨床治愈率較低（表4）。與接受美羅培南治療的患者相比，接受本品聯(lián)合甲硝唑治療的患者臨床治愈率降低更顯著。該亞組中，本品治療患者的日劑量比針對(duì)30mL/min＜CrCL≤50 mL/min患者的當(dāng)前推薦劑量低33％。
III期cUTI臨床試驗(yàn)或III期HAP/VAP臨床試驗(yàn)中，在基線中度腎功能損傷（30mL/min＜CrCL≤50 mL/min）患者中未觀察到臨床療效降低。
對(duì)于腎功能處于變化中的患者，應(yīng)至少每天監(jiān)測(cè)CrCL，并相應(yīng)地調(diào)整本品劑量（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。
腎毒性
聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強(qiáng)效利尿劑（如呋塞米），可能會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生不良影響。
對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的干擾
頭孢他啶可干擾檢測(cè)尿糖的銅還原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），導(dǎo)致假陽性結(jié)果。頭孢他啶不會(huì)干擾尿糖的酶檢測(cè)法。
直接抗球蛋白試驗(yàn)（DAGT或Coombs試驗(yàn)）血清轉(zhuǎn)換及溶血性貧血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。使用頭孢他啶/阿維巴坦可能導(dǎo)致直接抗球蛋白試驗(yàn)（DAGT或Coombs試驗(yàn)）結(jié)果陽性，這可能會(huì)干擾交叉配血和/或可能引起藥源性免疫溶血性貧血（見[不良反應(yīng)]）。盡管在臨床試驗(yàn)中接受本品的患者中DAGT血清轉(zhuǎn)換很常見（在III期研究中，基線Coombs試驗(yàn)陰性和至少一次后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果為陰性的患者的血清轉(zhuǎn)換估計(jì)范圍為3.2％~20.8％），治療期間DAGT結(jié)果轉(zhuǎn)為陽性的患者中沒有證據(jù)顯示存在溶血。然而，不能排除溶血性貧血的出現(xiàn)與本品治療有關(guān)的可能性。應(yīng)在本品治療過程中或治療后出現(xiàn)貧血的患者中研究這種可能性。
控制鈉飲食
每支總共含有6.44 mmol鈉（約148 mg），相當(dāng)于WHO建議的每日鈉最大攝入量的7.4％。本品的最大日劑量相當(dāng)于WHO建議的每日鈉最大攝入量的22.2％。對(duì)接受控制鈉飲食的患者使用本品時(shí)需考慮這一點(diǎn)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
服用本品可能出現(xiàn)不良反應(yīng)（如頭暈），這可能影響駕駛和使用機(jī)器的能力（見[不良反應(yīng)]）。

在體外，阿維巴坦對(duì)細(xì)胞色素P450酶無明顯的抑制作用。臨床相關(guān)濃度的阿維巴坦和頭孢他啶在體外對(duì)細(xì)胞色素P450無誘導(dǎo)作用。在臨床相關(guān)的暴露范圍內(nèi)，阿維巴坦和頭孢他啶不會(huì)抑制主要的腎臟或肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此認(rèn)為可能通過這些機(jī)制引起的相互作用很小。
在體外，人肝微粒體中臨床相關(guān)濃度的阿維巴坦不會(huì)抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。在體外人肝細(xì)胞中阿維巴坦無誘導(dǎo)CYP1A2/2B6/2C9和3A4的能力。超過臨床相關(guān)暴露量的極高濃度阿維巴坦對(duì)CYP2E1有輕微的誘導(dǎo)能力。在人肝細(xì)胞中單獨(dú)評(píng)估了頭孢他啶，結(jié)果顯示頭孢他啶對(duì)CYP1A1/2、CYP2B6和CYP3A4/5的活性或mRNA的表達(dá)無誘導(dǎo)能力。
臨床相關(guān)濃度的頭孢他啶或阿維巴坦均不是下列肝臟或腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑：
MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。根據(jù)表達(dá)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的人胚胎腎細(xì)胞中的結(jié)果，阿維巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4 或OCT2的底物，而是人OAT1和OAT3腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。在體外，丙磺舒可通過抑制OAT1和OAT3抑制56-70％阿維巴坦的攝取。頭孢他啶不會(huì)抑制OAT1和OAT3介導(dǎo)的阿維巴坦轉(zhuǎn)運(yùn)。尚不清楚強(qiáng)效OAT抑制劑對(duì)阿維巴坦藥代動(dòng)力學(xué)的臨床影響。不建議同時(shí)使用本品和丙磺舒。
人體臨床試驗(yàn)證實(shí)頭孢他啶和阿維巴坦之間無相互作用，頭孢他啶/阿維巴坦和甲硝唑也無相互作用。
頭孢他啶給藥可能導(dǎo)致某些檢查方法的尿中葡萄糖呈現(xiàn)假陽性反應(yīng)。建議采用葡萄糖氧化酶介導(dǎo)的酶促反應(yīng)檢測(cè)葡萄糖。
其他形式的相互作用
聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強(qiáng)效利尿劑（如呋塞米），可能會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生不良影響（見[注意事項(xiàng)]）。 在體外，氯霉素對(duì)頭孢他啶和其他頭孢菌素類藥物有拮抗作用。此結(jié)果的臨床相關(guān)性未知，但由于在體內(nèi)可能存在拮抗作用，因而應(yīng)避免聯(lián)合使用。

孕婦
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚未在孕婦中進(jìn)行具有充分且良好對(duì)照的本品、頭孢他啶或阿維巴坦研究。大鼠中頭孢他啶和阿維巴坦給藥劑量為人用臨床推薦劑量的40和9倍時(shí)未引起致畸性。兔中本品暴露量為人用臨床劑量所引起暴露量的2倍時(shí)未影響胚胎-胎仔發(fā)育。
尚不清楚在目標(biāo)人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。在普通人群中重大出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4％，臨床認(rèn)可的妊娠流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)為15-20％。由于動(dòng)物生殖研究的結(jié)果并非總能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，所以本品只有在明確需要的時(shí)候才能在妊娠期使用。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)見(藥理毒理]
哺乳期婦女
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
頭孢他啶可少量進(jìn)入人乳汁中。盡管研究表明阿維巴坦可分泌到大鼠乳汁中，但尚不清楚其是否也進(jìn)到人乳汁中。尚無信息表明頭孢他啶和阿維巴坦影響母乳哺養(yǎng)嬰兒或母乳產(chǎn)量。
母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康獲益須結(jié)合產(chǎn)婦對(duì)本品的臨床需求及本品或產(chǎn)婦基礎(chǔ)疾病對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在副作用綜合考慮。
數(shù)據(jù)
一項(xiàng)出生前和出生后研究中，大鼠接受高達(dá)825mg/kg天阿維巴坦(11倍人體暴露量[AUC]) IV給藥后觀察到，仔鼠中的阿維巴坦暴露量相比母鼠較微小。在出生后第7天(PND7)，從仔鼠和乳汁中均檢出阿維巴坦。
生育力
尚未研究頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)人生育力的影響。尚無頭孢他啶動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，阿維巴坦對(duì)生育力無有害作用。

在II和III期臨床試驗(yàn)中(2024 例) ,本品治療組>65歲患者占32.7％ (661/2024例)，其中≥75 歲占15.5％ (314/2024例) 。
在II和III期cIAI臨床試驗(yàn)整合分析中,本品治療組265歲患者占19.6％( 168/857例)，其中>75歲占7.1％ (61/857 例)。2個(gè)治療組的不良事件發(fā)生率相似且在年齡較大患者(265歲)中較高。在- -項(xiàng)名為RECLAIM的全球cIA1試驗(yàn)中，改良意向性治療(MITT)人群中本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為74.8％ (89/119例)和76.4％ (94/123 例) ,臨床可評(píng)價(jià)(CE)人群中本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為89.9％ (80/89 例)和87.2％ (75/86 例)。在一項(xiàng)名為RECLAIM 3的亞太地區(qū)cIAI試驗(yàn)中，本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者在治愈訪視(TOC)時(shí)，CE人群臨床治愈率分別為93.8％ (30/32 例)和92.9％ (39/42 例)。
III期cUTI臨床試驗(yàn)中，本品治療組≥65歲患者占30.7％ (157/511 例)，其中≥75歲占15.3％ (78/511 例) . 2個(gè)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似且在年齡較大患者(≥65歲)中較低。在IlI期cUTI臨床試驗(yàn)的≥65歲患者中，本品治療組和多利培南組的第5天癥狀消退率分別為66,1％ (82/124 例)和56.6％ (77/136例)。在治愈檢查(TOC)訪視時(shí)，2組中≥65歲患者的合并有效率(微生物學(xué)治愈率和癥狀緩解率)分別為58.1％ (72/124 例)和58.8％ (80/136 例)
III期HAP/VAP臨床試驗(yàn)中，本品治療組≥65歲患者占54.1％ (236/436 例)，其中≥75歲占29.6％ (129/436例)?！?5歲患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與<65歲患者相似.2個(gè)治療組≥65歲患者的28天全因死亡率相似(本品組和美羅培南組分別為12.7％[29/229例]和11.3％ [26/230例])。
頭孢他啶和阿維巴坦主要通過腎臟排泄，故腎功能減退惠者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能更高。由于老年患者的腎功能減退可能性較大，故在劑量選擇時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。相對(duì)于年輕健康受試者，單次給予老年健康受試者相同劑量阿維巴坦時(shí)的暴露量高17％，這可能與老年受試者的腎功能減退有關(guān)。應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整老年患者的劑量(見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]).

復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染
全球RECLAIM研究:
在2項(xiàng)相同的隨機(jī)、多中心、多國、雙盲研究中（RECLAIM 1和RECLAIM 2，合稱RECLAIM），共1058例復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染成人患者（定義為需要手術(shù)干預(yù)，且從空腔臟器延伸到腹膜間隙的感染）隨機(jī)入組并接受治療，比較頭孢他啶/阿維巴坦（2000 mg頭孢他啶和500 mg阿維巴坦）聯(lián)合甲硝唑（500 mg）每8小時(shí)一次120分鐘靜脈輸注給藥，與美羅培南（1000 mg）每8小時(shí)一次30分鐘靜脈輸注給藥。治療持續(xù)時(shí)間為5~14天。MITT人群包括符合cIAI疾病定義并接受至少1次研究藥物給藥的所有患者。CE人群包括有適當(dāng)cIAI診斷的患者，排除菌種預(yù)期一般對(duì)兩種研究藥物無反應(yīng)的患者（如鮑曼不動(dòng)桿菌或窄食單胞菌屬）和/或發(fā)生影響療效評(píng)估的重要方案違背的患者。
主要療效終點(diǎn)是治愈檢查（TOC）訪視時(shí)的臨床療效，以CE和MITT患者作為協(xié)同主要分析人群，見下表5。
下表6針對(duì)需氧型革蘭陰性菌，按病原菌總結(jié)了微生物學(xué)改良意向性治療（mMITT）人群在TOC時(shí)的臨床治愈率。
亞太地區(qū)RECLAIM3研究：
在3個(gè)亞洲國家（中國、韓國和越南）進(jìn)行了一項(xiàng)多國、多中心、雙盲的III期臨床研究（RECLAIM3）以評(píng)價(jià)頭孢他啶-阿維巴坦（CAZ-AVI）加甲硝唑?qū)φ彰懒_培南治療住院成人患者的復(fù)雜性內(nèi)腹腔感染（cIAI）的療效、安全性和耐受性。共432例成人cIAI住院患者在研究中接受隨機(jī)分組并接受治療?；颊呷巳汉脱芯吭O(shè)計(jì)的關(guān)鍵方面與RECLAIM相同，只是其主要療效終點(diǎn)，僅指在CE人群中TOC訪視時(shí)的臨床療效（見下表7）。
下表8顯示微生物學(xué)改良意向性治療（mMITT）人群中，針對(duì)需氧型革蘭陰性菌按病原菌總結(jié)的TOC時(shí)臨床治愈率。
表8按常見（兩組總頻數(shù)≥7）基線革蘭陰性菌分析TOC時(shí)臨床治愈率（RECLAIM3研究，mMITT分析集）
RECLAIM3研究中國數(shù)據(jù)：
共270例患者在中國入組。中國亞集主要療效結(jié)果與主研究人群的結(jié)果一致，在TOC時(shí)CE分析集的中國亞集中，TOC時(shí)CAZ-AVI聯(lián)合甲硝唑組和美羅培南組的臨床治愈率分別為98.0％和96.6％（差異1.5％；95％ CI：-3.88至6.84）（見下表9）。
醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎
全球REPROVE研究：
在1項(xiàng)III期雙盲對(duì)照研究中（REPROVE），共808例醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎成人患者（35％為VAP）隨機(jī)分組并接受了治療，研究將頭孢他啶-阿維巴坦（2000 mg/500mg）每8小時(shí)一次靜脈給藥120分鐘與美羅培南1g每8小時(shí)一次靜脈給藥30分鐘進(jìn)行了比較。治療持續(xù)時(shí)間為7~14天。臨床改良意向性治療（cMITT）人群包括符合最低疾病標(biāo)準(zhǔn)，至少接受一次研究治療給藥，以及正確獲得的基線呼吸道或血液培養(yǎng)證實(shí)革蘭陰性病原菌的患者，排除菌種預(yù)期對(duì)兩種研究藥物無反應(yīng)的革蘭陰性單一微生物感染患者（例如不動(dòng)桿菌屬或窄食單胞菌屬）。cMITT還包括基線時(shí)沒有從呼吸道或血培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)致病病原菌的患者。TOC時(shí)的CE分析集是cMITT分析集中的臨床可評(píng)價(jià)子集。
主要療效終點(diǎn)是cMITT和TOC時(shí)的CE兩個(gè)協(xié)同主要分析人群中，TOC訪視時(shí)的臨床治愈率，見表10。
此外，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南治療組的第28天全因死亡率（cMITT人群）分別是8.4％（30/356）和7.3％（27/370）。
表11和12針對(duì)需氧型革蘭陰性菌，按病原菌總結(jié)了mMITT人群在TOC時(shí)的臨床治愈率和微生物學(xué)有效率。
REPROVE研究中國數(shù)據(jù)
表13和表14分別總結(jié)了中國亞集TOC訪視時(shí)CE人群和cMITT人群的臨床治愈率。本研究沒有為中國子集設(shè)計(jì)正式的統(tǒng)計(jì)顯著性比較，對(duì)于cMITT和CE分析集，盡管中國子集中觀察到的差異略微更大，結(jié)果與全球結(jié)果一致,置信區(qū)間（CI）大部分重疊。

藥理作用
1)作用機(jī)制
頭孢他定與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合后可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞裂解和死亡。阿維巴坦是-種非β -內(nèi)酰胺類β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，與酶形成不易水解的共價(jià)加合物后起作用。阿維巴坦可抑制AmblerA類和C類β -內(nèi)酰肢酶道和某些D類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、KPC和0XA-48碳青霉烯酶，以及AmpC酶。阿維巴坦不會(huì)抑制B類酶(金屬β -內(nèi)酰胺酶),并且不能抑制多種D類酶。
2)耐藥性
可能影響頭孢他啶/阿維巴坦的細(xì)菌耐藥機(jī)制包括突變性或獲得性青霉素結(jié)合蛋白外膜通透性降低、主動(dòng)外排機(jī)制以及β ~內(nèi)酰胺酶對(duì)阿維巴坦的抑制作用耐受而導(dǎo)致頭孢他啶水解。
遺傳毒性：
在多項(xiàng)體外和體內(nèi)試驗(yàn)中分別評(píng)估了頭孢他啶和阿維巴坦的致突變性。頭孢他啶在Ames試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。阿維巴坦在Ames試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
頭孢他啶
小鼠和大鼠給藥劑量高達(dá)人用劑量40倍的生殖研究中，未見頭孢他啶對(duì)胎仔的 毒性。
阿維巴坦
大鼠給予阿維巴坦1000 mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人臨床推薦使用劑量20倍），結(jié)果未見影響大鼠生育力。雌性大鼠在交配前兩周靜脈給予阿維巴坦500mg/kg及更高劑量，結(jié)果可見劑量依賴性的早期妊娠影響，如著床前和著床后丟失輕度增加以及產(chǎn)仔數(shù)量下降。
阿維巴坦在大鼠或兔未見致畸作用。大鼠受孕6~17天靜脈給予阿維巴坦0、250、500和1000 mg/kg/天，結(jié)果顯示劑量高達(dá)1000 mg/kg/天（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用劑量的9倍左右）時(shí)未見胚胎-胎仔毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，靜脈輸注阿維巴坦高達(dá)825 mg/kg/天（以AUC計(jì)為人體暴露量的11倍）對(duì)仔鼠的生長和存活率未見影響。在雌性離乳仔鼠中觀察到腎盂和輸尿管擴(kuò)張發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高，但與腎實(shí)質(zhì)或腎功能病理性改變無關(guān)，且腎盂擴(kuò)張持續(xù)至雌性離乳仔鼠成為成年大鼠后。
兔妊娠第6~19天靜脈給予阿維巴坦0、100、300和1000mg/kg/天，結(jié)果顯示100mg/kg/天劑量（以AUC計(jì)為人體暴露量的2倍）對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育未見影響。更高劑量可導(dǎo)致著床后丟失增加、平均胎仔體重降低多骨骨化延遲以及其他異常。