百澤安（替雷利珠單抗注射液） 10ml:100mg

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
本品適用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。
本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)本品治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。
尿路上皮癌
本品適用于PD-L1高表達(dá)的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。
本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)本品治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。
非小細(xì)胞肺癌
本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。
本品聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晩期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。
肝細(xì)胞癌
本品適用于至少經(jīng)過(guò)一種全身治療的肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。
本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。
本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)本品治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。
在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中使用本品應(yīng)選擇PD-L1高表達(dá)的患者。PD-L1表達(dá)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測(cè)方法進(jìn)行評(píng)估。
PD-L1表達(dá)是通過(guò)免疫組化法進(jìn)行測(cè)定，PD-L1高表達(dá)定義為：
?如果腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞數(shù)＞1％,則定義為≥25％的腫瘤細(xì)胞或≥25％的免疫細(xì)胞存在PD-L1表達(dá)；
?如果腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞數(shù)≤1％,則定義為≥25％的腫瘤細(xì)胞或所有免疫細(xì)胞(100％) 存在PD-L1表達(dá)。
推薦劑量
本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為200mg,每3周給藥1次。用藥直至疾病 進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
本品與化療聯(lián)用時(shí)，若為同日給藥則先輸注本品。
有可能觀察到非典型療效反應(yīng)(例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的病灶，隨 后腫瘤縮小或新病灶消失)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有初步的疾病進(jìn)展 表現(xiàn)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少 劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請(qǐng)參見(jiàn)表lo有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳 細(xì)指南，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。?
特殊人群
肝功能不全
適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能 不全患者不推薦使用，沒(méi)有對(duì)重度肝功能異?；颊哌M(jìn)行本品的相關(guān)研究。
適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，沒(méi)有對(duì)重度肝功能 異?；颊哌M(jìn)行本品的相關(guān)研究。
腎功能不全
目前本品尚無(wú)針對(duì)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù),重度腎功能不全患者不推薦使用。 輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚無(wú)本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年人群
本品目前在365歲的老年患者中應(yīng)用建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行 劑量調(diào)整。
給藥方法
本品僅供靜脈輸注使用。第一次輸注時(shí)間應(yīng)不短于60分鐘；如果耐受良好，則后續(xù)每 一次輸注時(shí)間應(yīng)不短于30分鐘。輸注時(shí)所采用的輸液管須配有一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白 結(jié)合的輸液管過(guò)濾器（孔徑0.2或0.22pm）。
本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。將本品用注射用氯化鈉溶液 （9mg/ml, 0.9％）稀釋至l~5mg/ml之間的濃度后進(jìn)行靜脈輸注。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：
溶液制備和輸液
?請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
? 藥品從冰箱中取出后，稀釋前可在室溫下（25。。及以下），最長(zhǎng)放置2小時(shí)。
?應(yīng)目視檢查注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種澄清至微乳光、 無(wú)色至淡黃色液體。如觀察到可見(jiàn)顆?；虍惓ｎ伾?，應(yīng)棄用藥物。
? 抽取兩瓶本品注射液（共20ml,含本品200mg）,轉(zhuǎn)移到含有注射用氯化鈉溶液 （9mg/ml, 0.9％）的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為l~5mg/ml。將稀釋液緩慢 翻轉(zhuǎn)混勻。
? 本品不含任何防腐劑。建議從冰箱取出后立即進(jìn)行溶液制備，稀釋后溶液建議立 即使用。如不能立即使用，稀釋液可保存不超過(guò)24小時(shí)，該24小時(shí)包括冷藏條 件下（2~8°C）儲(chǔ)存不超過(guò)20小時(shí)，以及恢復(fù)至室溫（25°C及以下）且完成輸液 不超過(guò)4小時(shí)。
?本品不得冷凍。
?請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。
?本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用的藥物。

本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由本品引起的不良反應(yīng)近似發(fā)生率。由于 臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，因此在不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能 直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特性總結(jié)
單藥治療
本產(chǎn)品單藥治療的安全性信息來(lái)自五項(xiàng)單藥臨床研究（BGB-A317-001 [N=451], BGB-A317-102[N=300] 、 BGB-A317-203[N=70] 、 BGB-A317-204[N=113]）和BGB-A317-208[N=249],共涉及1183例患者。腫瘤類型包括肝細(xì)胞癌（N=317）、尿路上 皮癌（N=152）、非小細(xì)胞肺癌（N=105）、食道癌（N=81）、胃癌（N=78）、經(jīng)典型霍奇金 淋巴瘤（N=70）、結(jié)直腸癌（N=54）、卵巢癌（N=51）、腎細(xì)胞癌（N=37）、黑色素瘤（N=36）、 乳腺癌（N=32）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（N=29）、鼻咽癌（N=27）、膽管癌（N=18）、胰腺癌 （N=1O）、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（N=1O）、肉瘤（N=10）、間皮瘤（N=9）、宮頸癌（N=7）、 及其他患者數(shù)少于7的腫瘤（N=50）。上述五個(gè)研究中745例接受了 200mg每3周1次的 本品治療，355例接受了 5mg/kg每3周1次的本品治療，各有26例分別接受了 2mg/kg或 5mg/kg每2周1次的本品治療，21例接受了 2mg/kg每3周1次的本品治療，7例接受了 10mg/kg每2周1次的本品治療，3例接受了 0.5mg/kg每2周1次的本品治療。本品中位 給藥時(shí)間為17周（范圍：0.6~160.4周），36.0％的患者接受本品治療26個(gè)月，19.9％的患 者接受本品治療212個(gè)月。
接受本品單藥治療的1183例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為63.9％,發(fā)生率210％ 的不良反應(yīng)包括：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹及疲乏。3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為17.3％,發(fā)生率N1％的包括：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、貧血、肺炎（非感染性）及肺部感染。 與化療聯(lián)合治療本產(chǎn)品與化療聯(lián)合一線治療鱗狀及非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的安全性信息來(lái)自三項(xiàng)臨床研究 BGB-A317-307[N=238], BGB-A317-304[N=222]和 BGB-A317-206 非小細(xì)胞肺癌隊(duì) 列[N=37],共涉及497例患者。患者均接受了 200mg每3周1次的本品治療。本品中位給 藥時(shí)間為31.9周（范圍：2.9-7&7周），66.2％的患者接受本品治療個(gè)月，12.7％的患 者接受本品治療二12個(gè)月。
接受本品聯(lián)合治療的497例患者所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.5％,發(fā)生≥20％的不良反應(yīng)包括（研究者判定為與本品相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率）：貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。發(fā)生率22％的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括（研究者判定為與本品相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率）：中性粒細(xì)胞減少癥（15.9％）、 白細(xì)胞減少癥（9.7％）、貧血（6.0％）、血小板減少癥（6.0％）、肺部炎癥（非感染性）（2.8％）和皮疹（2.2％）-
不良反應(yīng)匯總表
表2列出了本品在臨床研究中單藥治療（1183例患者）或與化療聯(lián)合治療（497例患 者）中觀察到的不良反應(yīng)。本品單藥治療已知的不良反應(yīng)，即使可能尚未在本品聯(lián)合化療 的臨床研究中觀察到，仍有可能在本品聯(lián)合化療的治療中出現(xiàn)。以下不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官 分類和發(fā)生頻率列出。頻率定義為：十分常見(jiàn)（≥1/10）;常見(jiàn)（≥/100至＜1/10）；偶見(jiàn)（≥1/1000至＜1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10000至＜1/1000）；十分罕見(jiàn)（＜1/10000）。在各個(gè)頻率 組中，不良反應(yīng)按首選術(shù)語(yǔ)的頻率降序排列。本品與化療聯(lián)合的不良反應(yīng)與本品和化療均 可能有關(guān)。?
特定不良反應(yīng)描述
本品單藥治療的特定不良反應(yīng)來(lái)自于上述的五項(xiàng)臨床研究共1183例受試者的安全性 信息，與化療聯(lián)合的特定不良反應(yīng)來(lái)自于上述三項(xiàng)臨床研究的497例接受本品與化療聯(lián) 合治療的非小細(xì)胞肺癌患者。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相 關(guān)不良反應(yīng)處理的詳細(xì)指導(dǎo)原則見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品單藥治療的患者中，共28例（2.4％）發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為3 例（0.3％） , 2級(jí)為11例（0.9％） , 3級(jí)為13例（1.1％） , 5級(jí)為1例（0.1％）。至免 疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.9個(gè)月（范圍：0.2~20.8個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為3.4個(gè) 月（范圍：0.1 ~17.4 個(gè)月）。14例（1.2％）患者永久停止本品治療，12例（1.0％）患者 暫停給藥。28例中25例（89.3％）患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為75mg/ 天（范圍：30.0~350mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為0.9個(gè)月（范圍：0.03~22.6 個(gè)月）； 25例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。28例中15例（53.6％） 患者肺炎緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.7個(gè)月（范圍：0.3-8.7個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，40例（&0％）發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎， 其中1級(jí)為12例（2.4％） , 2級(jí)為14例（2.8％） , 3級(jí)為9例（1.8％） , 4級(jí)為2例（0.4％）, 5級(jí)為3例（0.6％）。至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為5.5個(gè)月（范圍：0.1-13.6個(gè)月）。 中位持續(xù)時(shí)間為4.9個(gè)月（范圍：0.3 ~10.9個(gè)月）。14例（2.8％）患者停止本品治療，18 例（3.6％）患者暫停給藥。40例中有32例患者（80.0％）接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，中 位初始劑量為強(qiáng)的松等效劑量67 mg/天（范圍：10~242mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.3 個(gè)月（范圍：0.2-9.7 個(gè)月）。40例中有30例（75.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。40例患者中有17例（42.5％）患者已緩解，至緩解的 中位時(shí)間為2.5個(gè)月（范圍：0.3-10.9個(gè)月）。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受本品單藥治療的患者中共13例（1.1％）發(fā)生了免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，1級(jí)（1例 腹瀉，0.1％） , 2級(jí)（5例結(jié)腸炎，0.4％） , 3級(jí)（共7例，其中4例結(jié)腸炎，3例腹瀉， 0.6％）=至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的中位發(fā)生時(shí)間為2.0個(gè)月（范圍：0.07 -11.7個(gè)月）。 中位持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月（范圍：0.03-29.2 個(gè)月）。有3例（0.3％）患者永久停止本品治 療，有6例（0.5％）患者暫停給藥。13例中11例（84.6％）患者接受全身皮質(zhì)類固醇治療， 其中9例（69.2％）為高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40 mg/天強(qiáng)的松等效劑量），中位起 始劑量為62.5 mg/天（范圍：30.0~312.5mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月（范圍： 0.03-29.7 個(gè)月）。13例中8例（61.5％）患者腹瀉或結(jié)腸炎緩解，至緩解的中位時(shí)間為 0.29個(gè)月（范圍：0.03~5.3個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，6例（1.2％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性結(jié) 腸炎，分別為2級(jí)和3級(jí)各3例（0.6％）。至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的中位發(fā)生時(shí)間為 5.6個(gè)月（范圍：0.2~&5個(gè)月）。有3例（0.6％）患者永久停止本品治療，有2例（0.4％） 患者暫停給藥。6例患者均接受全身皮質(zhì)類固醇治療，初始劑量為強(qiáng)的松等效劑量75 mg/ 天（范圍：40~200mg/天），給藥持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月（范圍：0.1-3.1 個(gè)月）；6例患者 均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量）。6例患者中4例（66.7％） 患者腹瀉或結(jié)腸炎均已緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.4個(gè)月（范圍：0.2-0.7個(gè)月）。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品單藥治療的患者中，共30例（2.5％）發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，其中1級(jí)為1 例（0.1％） 2級(jí)為9例（0.8％） , 3級(jí)為18例（1.5％） , 5級(jí)2例（0.2％）。至免疫相 關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.3-13.1個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為0.9個(gè)月（范 圍：0.03 -16.5 個(gè)月）。7例（0.6％）患者永久停止本品治療，19例（1.6％）患者暫停給 藥。30例中24例（80.0％）患者接受全身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為強(qiáng)的松等效劑 量75.0mg/天（范圍：30.0~200.0mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.0個(gè)月（范圍：0.03~&1 個(gè)月）；30例中21例（70.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。30例中15例（50.0％）患者肝炎緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.6個(gè)月（范圍：0.1~5.7 個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，9例（1.8％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝 炎，其中1級(jí)為1例（0.2％） , 3級(jí)為6例（1.2％） , 4級(jí)和5級(jí)各1例（0.2％）。至免 疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.3~4.3個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為3.2個(gè) 月（范圍：0.1~5.5個(gè)月）。4例（0.8％）患者永久停止本品治療，3例（0.6％）患者暫停 給藥。9例中有7例患者（77.8％）接受全身皮質(zhì)類固醇治療，中位初始劑量為強(qiáng)的松等效 劑量50 mg/天（范圍：20~100mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：0.8~2.9個(gè) 月）。9例患者中有5例（55.6％％ ）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的 松或等效劑量）。9例患者中有6例（66.7％）患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為3.0個(gè)月（范圍：0.1~5.5個(gè)月）。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品單藥治療的患者中，有6例（0.5％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，分別為2 級(jí)3例（0.3％） , 3級(jí)2例（0.2％） , 5級(jí)1例（0.1％） ?至免疫相關(guān)性腎炎發(fā)生的中位 時(shí)間為1.0個(gè)月（范圍：0.1~2.1個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為6.7個(gè)月（范圍：0.3 -9.4 個(gè)月）。 3例（0.3％）患者永久停止本品治療，3例（0.3％）患者暫停給藥。6例中4例患者（66.7％） 接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），中位起始劑量為50.0mg/ 天（范圍：45.0~80.0mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.03-16.0 個(gè)月）。6 例中2例（33.3％）患者腎炎緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.9個(gè)月（范圍：0.9~6.7個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，3例（0.6％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎 炎和腎功能障礙，其中1級(jí)2例（0.4％） , 3級(jí)1例（0.2％） o至免疫相關(guān)性腎炎發(fā)生的 中位時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：2.2~3.5個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為0.4個(gè)月（范圍：0.2-1.4個(gè) 月）。無(wú)患者永久停止本品治療，3例（0.6％）患者暫停給藥。所有3例患者均接受了全 身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為強(qiáng)的松等效劑量88 mg/天（范圍：5~100mg/天），中 位給藥持續(xù)時(shí)間為0.6個(gè)月（范圍：0.1~2.6個(gè)月）。3例患者中有2例（66.7％）接受高劑 量全身皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量）。3例患者均已緩解，至緩解 的中位時(shí)間為0.4個(gè)月（范圍：0.2~1.4個(gè)月）。
藥 品 附 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品單藥治療的患者中，共86例（7.3％）發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為24例（2.0％） , 2級(jí)為62例（5.2％）。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.5個(gè)月（范圍：0.7-24.2個(gè)月），基于目前的數(shù)據(jù)，中位持續(xù)時(shí)間未進(jìn)行評(píng)價(jià)（范圍：0.03 -33.7 個(gè)月）。無(wú)患者永 久停止本品治療，4例（0.3％）患者暫停給藥。86例中2例（23％）患者接受全身皮質(zhì)類 固醇治療，起始劑量為10.0mg/天，中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.6個(gè)月（范圍：0.4 -4.8 個(gè)月）, 無(wú)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療。86例中66例（76.7％）患者使用甲狀腺激素替代治療； 19例（22.1％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為2.1個(gè)月（范圍：0.7~7.5個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，57例（11.5％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為30例（6.0％） , 2級(jí)為27例（5.4％）,無(wú)3級(jí)以上事件。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.2個(gè)月（范圍：0.8-13.3個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為3.3個(gè)月（范圍：0.03-13.2個(gè)月）。4例（0.8％）患者永久停止本品治療，16例（3.2％）患者暫停給藥。57 例中35例患者（61.4％）接受了甲狀腺激素替代治療，中位給藥持續(xù)時(shí)間為11.9個(gè)月（范 圍：0.1-13.1 個(gè)月）；其中25例（43.9％）患者接受了持續(xù)甲狀腺激素替代治療。57例患 者中有23例（40.4％）患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.6個(gè)月（范圍：0.03-7.0個(gè)月）。
甲狀腺功能亢進(jìn)
在接受本品單藥治療的患者中，共41例（3.5％）發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級(jí)為26例（2.2％） , 2級(jí)為14例（1.2％） , 3級(jí)為1例（0.1％）。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.6~9.0個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月（范圍：0.3~30.2 個(gè)月）。1例（0.1％）患者永久停止本品治療，2例（0.2％）患者暫停給藥，41例中1例（2.4％）患者接受全身皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為20.0mg/天,給藥持續(xù)時(shí)間為25.0天。41例中有12例（29.3％）
患者使用抗甲狀腺藥物治療。41例中33例（80.5％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間1.4個(gè) 月（范圍：0.3~3.5個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，18例（3.6％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級(jí)為16例（3.2％） , 2級(jí)為2例（0.4％）,無(wú)3級(jí)以上事件。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：2.0~9.0個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：0.5 ~8.3個(gè)月）。無(wú)患者永久停止本品治療，3例（0.6％）患者暫停給藥。無(wú)患者接受抗甲狀腺治療。18例中14例（77.8％）患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：0.7-8.3個(gè)月）。
甲狀腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，共12例（1.0％）發(fā)生甲狀腺炎，其中1級(jí)為9例（0.8％），2級(jí)為3例（0.3％）。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月（范圍：0.7~20.1個(gè)月）。基于目前數(shù) 據(jù)，中位持續(xù)時(shí)間未評(píng)價(jià)（范圍：0.7-16.0 個(gè)月）。2例（0.2％）患者暫停給藥，無(wú)患者 永久停止本品治療。12例中1例（&3％）患者接受全身皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為15.0 mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為1.2個(gè)月。5例（41.7％）患者使用甲狀腺激素替代治療并緩解， 其中4 （33.3％）例緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月（范圍：0.7~2.5個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，4例（0.8％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲 狀腺炎，其中1級(jí)為3例（0.6％） , 3級(jí)為1例（0.2％）。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月 （范圍0.8-4.4個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月（范圍：0.6~7.7 個(gè)月）。無(wú)患者永久停 止本品治療，2例（0.4％）患者暫停本品治療。4例患者中2例（50.0％）患者持續(xù)甲狀腺 激素替代治療，治療持續(xù)時(shí)間分別為5.8 個(gè)月和11.9 個(gè)月。4例患者中3例（75.0％）患 者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月（范圍0.6-2.3個(gè)月）。
腎上腺皮質(zhì)功能不全
在接受本品單藥治療的患者中，有2例（0.2％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不 全，均為2級(jí)并導(dǎo)致暫停本品給藥。首次給藥后至腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生的時(shí)間分別為 2.7個(gè)月和10.4個(gè)月。2例患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量均為7.5mg/天。從事件 發(fā)生到緩解的時(shí)間分別為3.0 和7個(gè)月。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，無(wú)患者發(fā)生免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能 不全。
高血糖癥及I型糖尿病
在接受本品單藥治療的患者中，5例（0.4％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)糖尿?。↖型糖尿?。?或高血糖癥，1級(jí)為1例（0.1％） , 2級(jí)為1例（0.1％） , 3級(jí)為2例（0.2％） , 4級(jí)為1 例（0.1％） o至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.9-10.5個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為0.3 個(gè)月（范圍：0.1-20.2 個(gè)月）。5例患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，1例（0.1％）患者永 準(zhǔn)- 1騙 久停止本品治療，1例（0.1％）患者暫停給藥。1例3級(jí)糖尿病伴發(fā)3級(jí)酮癥患者，至數(shù) 據(jù)截止時(shí)，糖尿病酮癥緩解；1例4級(jí)糖尿病伴發(fā)4級(jí)酮癥的患者，4級(jí)糖尿病及酮癥得到 控制。至數(shù)據(jù)截止日，另2例1級(jí)和2級(jí)高血糖癥患者均已恢復(fù)。至緩解的中位時(shí)間為0.2 個(gè)月（范圍：0.1~1.2個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，4例（0.8％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)糖尿 ?。↖型糖尿?。┗蚋哐前Y，1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)各1例（0.2％） o至發(fā)生的中位時(shí) 間為4.1個(gè)月（范圍：1.0~9.7月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.3~5.6 個(gè)月）。無(wú) 患者永久停止本品治療，2例（0.4％）患者暫停給藥。4例患者中3例（75.0％）接受了持 續(xù)激素替代治療，治療持續(xù)時(shí)間范圍為1.0個(gè)月~5.6個(gè)月。4例中2例（50.0％）患者已緩 解，至緩解的中位時(shí)間為0.6個(gè)月（范圍：0.3~3.7個(gè)月）。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品單藥治療的患者中，共78例（6.6％）發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其 中 1 級(jí) 45 例（3.8％） , 2 級(jí) 23 例（1.9％） , 3 級(jí) 7 例（0.6％） , 4 級(jí) 3 例（0.3％）。無(wú) 患者發(fā)生史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）或中毒性表皮壞死松解癥事 件（Toxic Epidermal Necrolysis, TEN） ?至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.1 個(gè)月（范圍：0.03-27.6個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月（范圍：0.03-30.7 個(gè)月）。5 例（0.4％）患者永久停止本品治療，9例（0.8％）患者暫停給藥。78例中8例（23.1％） 患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為37.5mg/天（范圍：10.0~183.3mg/天）， 中位給藥持續(xù)時(shí)間為0.2個(gè)月（范圍：0.03-6.2 個(gè)月），10例（12.8％）患者接受高劑量 皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。78例中46例（59.0％）患者緩解，至 緩解的中位時(shí)間為1.1個(gè)月（范圍：0.03~15.1個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，18例（3.6％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮 膚不良反應(yīng)，其中1級(jí)為3例（0.6％） , 2級(jí)為4例（0.8％） , 3級(jí)為11例（2.2％）,無(wú) 4級(jí)和5級(jí)事件。至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：0.1-7.9 個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為1.2個(gè)月（范圍：0.3-9.9 個(gè)月）。1例（0.2％）患者永久停止本 品治療，9例（1.8％）患者暫停給藥。18例患者中有16例（88.9％）患者接受了全身皮質(zhì) 類固醇治療，中位起始劑量為強(qiáng)的松等效劑量45 mg/天（范圍：5~100mg/天），中位給藥 持續(xù)時(shí)間為0.4個(gè)月（范圍：0.03~0.9 個(gè)月）。18例患者中有10例（55.6％）患者接受高 劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量）；18例患者中有14例（77.8％） 患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.9個(gè)月（范圍：0.3~3.8個(gè)月）。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，5例（0.4％）發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺炎，其中4例（0.3％） 患者出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)性胰腺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高，1例（0.1％）患者出現(xiàn)4級(jí) 淀粉酶升高。至免疫相關(guān)性胰腺炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.1個(gè)月（范圍：1.0-10.2個(gè)月）。中位持續(xù) 時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.5~8.4 個(gè)月）。1例患者發(fā)生3級(jí)胰腺炎永久停用本品，胰腺炎 恢復(fù)后伴發(fā)3級(jí)I型糖尿病，接受胰島素治療0.7個(gè)月；另外1例3級(jí)胰腺炎患者伴有4 級(jí)淀粉酶升高，該患者接受全身性皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為30mg/天，持續(xù)時(shí)間為1.4 個(gè)月。兩例3級(jí)及4級(jí)事件均緩解，持續(xù)時(shí)間分別為1.8個(gè)月和7.5個(gè)月。2 （0.1％）例患 者發(fā)生3級(jí)淀粉酶升高，發(fā)生時(shí)間分別為1.0個(gè)月及1.4個(gè)月，兩例患者均未接受全身性皮 質(zhì)類固醇治療而緩解。
1例（0.1％）患者發(fā)生3級(jí)血脂肪酶升高，發(fā)生時(shí)間為第126天，該患者繼續(xù)接受本 品治療，未接受皮質(zhì)類固醇治療。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，無(wú)患者發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺炎。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品單藥治療的患者中，有3例（0.3％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎,1例（0.1％） 1級(jí)，2例（0.2％） 3級(jí)。至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.6個(gè)月（范圍：0.7-3.4 個(gè)月）。3例患者均接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為20mg/天、75mg/天和 80mg/天。3例（03％）患者均永久停用本品。1例（33.3％）患者心肌炎緩解，至緩解中 位時(shí)間為4.0天。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，5例（1.0％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性心 肌炎，其中2級(jí)有3例（0.6％） , 3級(jí)、5級(jí)有1例（0.2％）。至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生 的中位時(shí)間為0.6個(gè)月（范圍：0.5~5.3個(gè)月），中位持續(xù)時(shí)間為6.0個(gè)月（范圍：0.2 -6.8 個(gè)月）。5例患者均永久停止本品治療，5例患者均接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為強(qiáng)的松等效劑量53 mg/天（范圍：30~100mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月（范 圍：1.3~8.2 個(gè)月）。5例中有4例患者（80.0％）接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/ 天強(qiáng)的松或等效劑量）。5例患者中有4例（80.0％）患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為 6.0個(gè)月（范圍：2.1~6.8個(gè)月）。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受本品單藥治療的患者中，有6例（0.5％）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肌炎。分別為1 級(jí)1例（0.1％） , 2級(jí)2例（0.2％） , 3級(jí)1例（0.1％） , 4級(jí)2例（0.2％）。至免疫相 關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月（范圍：0.5~22.3個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為3.4個(gè)月
（范圍：0.8~11.2 個(gè)月）。無(wú)患者永久停止本品治療，3例（0.3％）患者暫停給藥。4例 患者接受皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為50.0mg/天，中位給藥持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè) 月（范圍：0.1~2.0個(gè)月）。6例患者中3例（50.0％）患者肌炎緩解，至緩解中位時(shí)間為 3.2個(gè)月（范圍：0.8~4.3個(gè)月）。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，6例（1.2％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肌 炎，其中2級(jí)為1例（0.2％） , 3級(jí)為3例（0.6％） , 4級(jí)、5級(jí)各為1例（0.2％）。至免 疫相關(guān)性肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.3個(gè)月（范圍：0.5~7.3個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為0.8個(gè) 月（范圍：0.2~2.1個(gè)月）。5例（1.0％ ）患者永久停止本品治療，3例（0.6％）患者暫停 給藥。6例中有5例（83.3％）患者接受全身皮質(zhì)類固醇治療，中位起始劑量為強(qiáng)的松等效 劑量50 mg/天（范圍：25~200mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月（范圍：0.2~2.3個(gè) 月）。6例患者中有4例（66.7％ ）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松 或等效劑量）。6例患者中有5例（83.3％）患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.8個(gè)月（范 圍：0.2~2.1 個(gè)月）。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
小于1％接受本品治療的患者發(fā)生以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
1例2級(jí)風(fēng)濕性多肌痛；
2例2級(jí)，2例3級(jí)關(guān)節(jié)炎；
1例2級(jí)葡萄膜炎；
2例3級(jí)免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)炎癥（包括格林巴利綜合征和自身免疫性腦炎各1例）。
本品未發(fā)生的，但其他抗PD-1/PD-L1抗體報(bào)道的（三1％）免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血管與淋巴管類疾?。貉苎住⑷硌装Y反應(yīng)綜合征；
心臟器官疾?。盒陌祝?br />眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada disease）、角膜炎；
免疫系統(tǒng)疾?。簩?shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病；
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：多發(fā)性肌炎、運(yùn)動(dòng)功能障礙；
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、脫髓鞘、重癥肌無(wú)力、肌 無(wú)力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）；
皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome） ＞中毒 性表皮壞死松解癥（Toxic Epidermal Necrolysis, TEN）、類天皰瘡、大皰性皮炎、剝脫性 皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞 增生性壞死性淋巴結(jié)炎（Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis.又名 Kikuchi lymphadenitis）＞ 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受本品單藥治療的患者中，共70例（5.9％）患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，其中3級(jí)或4 級(jí)有6例（0.5％）。最常報(bào)告的事件為發(fā)熱及輸液反應(yīng)，發(fā)熱35例（3.0％）,輸液反應(yīng) 28例（2.4％） o 5例（0.4％）患者停用替雷利珠單抗治療，其中4例因輸液反應(yīng)引起。16 例（1.4％）出現(xiàn)劑量暫停，其中12例為輸液反應(yīng)。共有22例（31.4％）接受皮質(zhì)類固醇 治療，其中6例接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（1例1級(jí)IRR, 3例2級(jí)IRR, 2例3級(jí)IRR） □ 70例患者中67例（95.7％）在觀察或?qū)ΠY治療后IRR緩解。
在接受本品與化療聯(lián)用的非小細(xì)胞肺癌患者中，共12例（2.4％）患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)， 均為1級(jí)和2級(jí)，無(wú)3級(jí)及以上。無(wú)患者永久停止本品治療。所有患者均已緩解。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢 測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理 方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA 發(fā)生率時(shí)應(yīng)慎重。
在接受本品0.5至10mg/kg （每2周1次或每3周1次）或200mg （每3周1次）治 療的患者中，采用電化學(xué)發(fā)光（ECL）免疫分析法檢測(cè)血清中是否存在ADA。觀察到治療 期間出現(xiàn)的ADA的發(fā)生率為19.4％ （1549例可評(píng)價(jià)患者中有301例）。對(duì)ADA陽(yáng)性患者 的血清進(jìn)一步采用競(jìng)爭(zhēng)性ECL配體結(jié)合測(cè)定法進(jìn)行本品的中和抗體（Nab）檢測(cè)，其中15 例（1.0％）患者檢測(cè)為陽(yáng)性。在1188例接受推薦劑量（200mg每3周1次）治療的可評(píng) 價(jià)患者中，238例（20.0％）患者檢測(cè)到治療期間出現(xiàn)的ADA, 15例（1.3％）患者檢測(cè)到 中和抗體?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)分析未見(jiàn)ADA對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良 反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不 良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來(lái)處理。整體 而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)須暫停給藥。對(duì)于 4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)須永久停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。對(duì)于3級(jí)和4 級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予l~2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑 量及其他治療，直至改善到口級(jí)。皮質(zhì)類固醇須在至少一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸減量直至停藥， 快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無(wú) 改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相 關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級(jí)（除外內(nèi)分泌疾病），以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能 降至WlOmg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
已經(jīng)在本品治療中觀察到了免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學(xué) 改變（例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)）。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、 肺功能、動(dòng)脈血氧飽和度等檢查進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對(duì) 于2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)或復(fù)發(fā)性2級(jí)免疫相關(guān) 性肺炎的應(yīng)永久停止本品治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便， 并排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)性病因。出現(xiàn)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停本 品治療。4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)永久停止本品治療（參見(jiàn)[用法 用量]）。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期（每 個(gè)月）監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的 病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。對(duì)于非肝細(xì)胞癌患者：2級(jí)免疫 相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停本品治療。3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止本品治療。對(duì)于 肝細(xì)胞癌患者:應(yīng)根據(jù)治療過(guò)程中出現(xiàn)的免疫相關(guān)肝炎的嚴(yán)重程度并參考基線AST或ALT 水平進(jìn)行暫停給藥、永久停藥或恢復(fù)給藥，具體參考表1 （參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期（每 個(gè)月）監(jiān)測(cè)患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加 腎功能檢測(cè)頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酹升高的患者無(wú)臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病 因。2級(jí)或3級(jí)血肌酹升高應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)血肌酹升高應(yīng)永久停止本品治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報(bào)告，包活甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功 能減退及甲狀腺炎（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨 床癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開(kāi) 始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根 據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì) 類固醇治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可 根據(jù)臨床需要重新開(kāi)始本品治療。對(duì)于4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停 止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟▍⒁?jiàn)[用法用量]）。
垂體炎
應(yīng)對(duì)垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全）, 并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估垂體相關(guān)的激素水平，必要時(shí)進(jìn)行功能試驗(yàn)，考慮垂體MRI 檢查和自身免疫性抗體檢查。發(fā)生癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨 床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)垂體 炎時(shí)必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指 征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見(jiàn)[用法用量]）。
腎上腺功能不全
接受本品治療的患者報(bào)告了腎上腺功能不全（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對(duì)腎上腺功能 不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估腎上腺功能相關(guān)的激素水 平，必要時(shí)進(jìn)行功能試驗(yàn)。發(fā)生癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨 床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級(jí)腎上腺功能不全時(shí)必須永久停止本品治療。 根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見(jiàn)[用法用量]）。
高血糖癥及I型糖尿病
接受本品治療的患者報(bào)告了 I型糖尿病（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）和高血糖癥。應(yīng)對(duì)患者 的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級(jí)高 血糖癥或I型糖尿病患者應(yīng)暫停本品治療,4級(jí)高血糖癥或I型糖尿病患者必須永久停止本 品治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。對(duì) 1級(jí)或2級(jí)皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)皮 疹時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮疹、確診史蒂 文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome）或中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermal Necrolysis, TEN）時(shí)應(yīng)永久停止本品治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對(duì)心肌 炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病 因或排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停本品治療， 并給予皮質(zhì)類固醇治療。心肌炎恢復(fù)至0~1級(jí)后能否重新開(kāi)始本品治療的安全性尚不明確。 發(fā)生3級(jí)或4級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心 肌酶譜、心功能等（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胰腺炎及免疫相關(guān)性脂肪酶升高的報(bào)告（參見(jiàn) [不良反應(yīng)]）。應(yīng)對(duì)血淀粉酶和脂肪酶（治療開(kāi)始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估 具有指征時(shí)）及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血淀粉酶升高或 脂肪酶升高、2級(jí)或3級(jí)胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級(jí)胰腺炎或任何級(jí)別復(fù)發(fā)的 胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止本品治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性血小板減少癥
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無(wú)出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿 等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血小板減少時(shí)，應(yīng)該暫停用藥， 給予對(duì)癥支持治療，直至改善至0~1級(jí)，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可 重新開(kāi)始本品治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
外周神經(jīng)毒性
發(fā)生2級(jí)外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停本品治療，3級(jí)或4級(jí)外周神經(jīng)毒性必須永久停止本品 治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
重癥肌無(wú)力
發(fā)生2級(jí)重癥肌無(wú)力應(yīng)暫停本品治療，給予口服毗噪斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑 量，并考慮開(kāi)始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級(jí)或4級(jí)重癥肌無(wú)力必須永久停止本品治療，開(kāi)
勺P 始皮質(zhì)類固醇治療，監(jiān)測(cè)癥狀、肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或 靜脈用丙種球蛋白等治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)
此外，其他接受本品治療的患者較小可能發(fā)生的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
如果同時(shí)發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測(cè)是否發(fā)生了伏格特-小柳-原 田綜合征，須全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。
對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。 根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療。 對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（除外內(nèi)分泌疾病）和任何4級(jí)免疫相關(guān)性不良 反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見(jiàn)[用法用量]）o 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥
在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中,在治療開(kāi)始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）, 均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急 性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾?。╒OD）和需要皮質(zhì) 類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要 評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
輸液反應(yīng)
在使用本品治療時(shí)可能會(huì)觀察到輸液反應(yīng)，癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、瘙癢癥、血 管性水腫、低血壓、頭痛、支氣管痙攣、尊麻疹、皮疹、嘔吐、肌痛、頭暈或高血壓?？?能發(fā)生罕見(jiàn)的危及生命的反應(yīng)。因此在輸液期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)這些癥狀和體征。 出現(xiàn)2級(jí)輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。 如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?（參見(jiàn)[用法用量]）。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
基于本品可能出現(xiàn)疲乏等不良反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]），因此，建議患者在駕駛或 操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒(méi)有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī) 巴
藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

妊娠期
尚無(wú)妊娠女性使用本品治療的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒 毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。已知人IgG4會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)屏障，作為一種IgG4,本品可能會(huì) 經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治 療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影 響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議 哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少5個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效避孕措施。
生育力
尚無(wú)本品對(duì)生育力潛在影響的研究數(shù)據(jù)，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
在一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的單臂、多中心、II期研究（BGB-A317-203）中評(píng)估了本品單藥用 于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的療效和安全性。入組患者為經(jīng)中心病 理組織學(xué)確認(rèn)的、既往自體干細(xì)胞移植（ASCT）治療無(wú)效或疾病進(jìn)展、或接受過(guò)至少兩 線系統(tǒng)治療且不適合自體干細(xì)胞移植的cHL患者?；颊弑仨氂兄辽僖粋€(gè)可測(cè)量病灶，定義 為最長(zhǎng)徑＞1.5cm的結(jié)節(jié)病灶，或最長(zhǎng)徑＞lcm的結(jié)外病灶；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài) 評(píng)分（ECOGPS）為0或1,并有足夠的器官功能（包括肝臟、腎臟、骨髓、心肺功能等）。 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、間質(zhì)性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治療的嚴(yán)重急性或慢性 感染的患者、首次研究藥物給藥前100天內(nèi)曾進(jìn)行自體干細(xì)胞移植或首次研究藥物給藥前 4周內(nèi)接受過(guò)任何抗腫瘤治療的患者均被排除。
患者接受本品固定劑量200mg每3周一次靜脈給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的 毒性，治療期間不允許升高或降低劑量，允許劑量延遲。腫瘤影像學(xué)評(píng)估采用增強(qiáng)CT和PET-CT,增強(qiáng)CT檢查時(shí)間為篩選期、第12、18、30、42、57周以及之后的每15周；PET-CT 檢查時(shí)間為篩選期、第12、24、42、57周以及之后的每30周。
入組的70例患者均為中國(guó)患者。全分析人群（FAS）定義為：挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；對(duì)于未接受自體干細(xì)胞移植的受試者則要求：第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。1）對(duì)于難治患 者，指接受N2個(gè)周期化療未達(dá)到部分緩解（PR）；或者接受34個(gè)周期化療未達(dá)完全緩解（CR）；如最佳療效或結(jié)束原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（PD）則化療周期數(shù)不作要求。2）對(duì)于復(fù)發(fā) 患者，要求復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過(guò)二線化療。符合上述FAS定義的患者共65人。
FAS人群中，患者中位年齡為31歲（范圍：18至69歲）,其中39例患者（60％） 為男性患者?；€時(shí)，患者ECOG評(píng)分分別為0 （72.3％）或1 （27.7％）。距離初次診斷 的中位時(shí)間為25.1個(gè)月，既往治療線數(shù)的中位數(shù)為3線（范圍：2至11）,既往治療線數(shù) >3個(gè)的占64.6％。20％的患者既往接受過(guò)自體干細(xì)胞移植，30.8％的患者既往接受過(guò)放療， 4.6％的患者接受過(guò)維布妥昔單抗治療。最常見(jiàn)的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型58.5％,臨床分期 以III、IV期為主，占83％o 36.9％的患者基線時(shí)存在B癥狀，最常見(jiàn)癥狀為發(fā)熱，47例患 者存在肺部或縱隔病灶，10.8％的患者有巨大腫塊，19例患者基線存在淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)。
本研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）,定義為最 佳療效為CR和PR的患者百分率，由IRC根據(jù)Lugano 2014標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。次要療 效終點(diǎn)包括由IRC評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）,完全緩解率（CRR） 和至疾病緩解時(shí)間（TTR）。
65例患者中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，最后1例入組受試者至少隨訪12個(gè)月。其關(guān)鍵有 效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)這一分析集中的主要療效數(shù)據(jù)，見(jiàn)表3。
局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌
在一項(xiàng)單臂、多中心、II期研究（BGB-A317-204）中評(píng)價(jià)了本品單藥用于治療含鉗化 療治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的有 效性和安全性。共入組113例患者接受200mg本品每3周1次靜脈給藥，直至發(fā)生疾病進(jìn) 展、不可耐受的毒性或由于其他原因撤銷同意書(shū)。入組患者必須有至少一個(gè)由研究者評(píng)估 符合RECIST 1.1版定義的可測(cè)量病灶;患者既往接受至少一種含鉗方案治療且不適合手術(shù) 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或疾病復(fù)發(fā)，包括既往采用含 鉗方案進(jìn)行新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的患者。既往用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的系 統(tǒng)性治療方案不能超過(guò)兩線。有活動(dòng)性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能 復(fù)發(fā)的患者，需接受皮質(zhì)類固醇（強(qiáng)的松或同等藥物劑量＞10mg/天）或其他免疫抑制劑 治療的患者，存在活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移、HIV感染和活動(dòng)性乙肝或丙肝的患者均被排除。PD-L1
表達(dá)狀態(tài)使用Ventana PD-L1 （SP263）抗體通過(guò)免疫組化法在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定。PD-L1 高表達(dá)的受試者方可入選。PD-L1高表達(dá)的定義是：
? 如果腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞數(shù)＞1％,則定義為≥25％的腫瘤細(xì)胞或≥25％的免疫細(xì)胞存
在PD-L1表達(dá)。
?如果腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞數(shù)≤1％,則定義為≥25％的腫瘤細(xì)胞或所有免疫細(xì)胞（100％） 存在PD-L1表達(dá)。
根據(jù)臨床試驗(yàn)方案定義的有效性可評(píng)價(jià)人群為基線時(shí)由IRC根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)估 具有可測(cè)量病灶的患者（104例），且排除了 3例鈾類化療不耐受的患者。符合該有效性 可評(píng)價(jià)人群的患者共101例。患者的中位年齡為62.0歲（范圍：36-81歲）。其中75例為 男性（74.3％） , 98例來(lái)自中國(guó)（97.0％）。51.5％的患者基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為1。 75.2％的患者發(fā)生內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移，其中24.8％的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。24.8％的患者僅發(fā)生淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移。從初次診斷尿路上皮癌至入組研究的中位時(shí)間為17.7個(gè)月（范圍：2.9-125.7個(gè) 月）。原發(fā)性腫瘤的最常見(jiàn)部位為膀胱（45例，44.6％）,其次為腎盂（29例，28.7％） 和輸尿管（20例，19.8％）-所有患者均為尿路上皮移行細(xì)胞癌，79.2％為高級(jí)別尿路上皮 癌。所有患者的疾病在基線時(shí)均為晚期（IV期）。所有患者均接受過(guò)至少1個(gè)含鉗類藥物 的治療方案。入組前的末次治療結(jié)束時(shí)間至入組研究的中位時(shí)間為4.0個(gè)月（范S： 0.7-42.8 月）。末次治療的目的17.8％為針對(duì)疾病進(jìn)行的新輔助或輔助治療,65.3％為一線治療,16.8％ 為二線治療。
該研究從首次用藥起每9周（±1周）進(jìn)行一次腫瘤狀態(tài)的影像學(xué)評(píng)估。由IRC根據(jù) RECIST 1.1版，同時(shí)由研究者根據(jù)RECIST 1.1版和irRECIST進(jìn)行腫瘤評(píng)估。
主要有效性終點(diǎn)是由IRC根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)估的基線期有可測(cè)量病灶的受試者的總 體緩解率（ORR）,次要療效終點(diǎn)包括由IRC評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,緩解持續(xù)時(shí) 間（DOR）,疾病控制率（DCR）,以及由研究者評(píng)估的總體緩解率（ORR）,無(wú)進(jìn)展生 存期（PFS）,緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和疾病控制率（DCR）。最后1例入組受試者至少 隨訪12個(gè)月。關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表4。
基于研究者評(píng)估基線期有可測(cè)量病灶的受試者，排除3例鉗類化療不耐受的受試者， 共110例，研究者評(píng)價(jià)的ORR為24.5％ (95％ CI: 16.84, 33.67),包括5例CR及22例 PR 患者。DCR 為 42.7％ (95％ CI: 33.34, 52.52),中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(95％ CI: 10.41, NE) o 中位 PFS 為 2.2 個(gè)月(95％ CI: 2.07, 4.04) , 6 個(gè)月的 PFS 率為 33.6％ (95％ CI: 24.88, 42.53) , 12 個(gè)月的 PFS 率為 25.0％ (95％ CI: 17.21, 33.46)。中位 OS 為 10.1 個(gè)月(95％ CI: 7.46,13.01) , 6 個(gè)月的 OS 率為 66.5％ (95％ CI: 56.75,74.59) , 12 個(gè)月的 OS 率為 42.8％ (95％ CI: 33.26,51.92)。
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
局部晩期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、III期臨床研究（BGB-A317-307）中評(píng)價(jià)了替雷利珠單抗 聯(lián)合化療用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。研究入組360例未 經(jīng)治療的無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)或放療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，按照1： 1： 1隨機(jī)分配并接受替雷利珠單抗200mg聯(lián)合紫杉醇175mg/m2及卡鉗AUC 5mg/ml/min （A組，n=120）或替雷利珠單抗200mg聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）100mg/m2及 卡鈕 AUC 5mg/ml/min （B 組，n=119）或紫杉醇 175mg/m2及卡鉗 AUC 5mg/ml/min （C 組， n=121） o以上治療靜脈輸注每3周1次。經(jīng)過(guò)4~6個(gè)周期（具體周期數(shù)由研究者決定） 后,A組和B組繼續(xù)接受替雷利珠單抗200mg每3周1次治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的 毒性，出現(xiàn)疾病進(jìn)展但經(jīng)研究者評(píng)價(jià)仍可臨床獲益的患者可繼續(xù)接受替雷利珠單抗治療； C組患者疾病進(jìn)展后可交叉接受替雷利珠單抗200mg每3周1次治療。
360例患者中，中位年齡62.0歲，64.7％為65歲以下；91.7％為男性；23.6％美國(guó)東部 腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOGPS）為0分，76.4％為1分；33.9％為HIB期，66.1％為 IV期；16.4％既往無(wú)吸煙史；40％程序性死亡受體-配體1 （PD-L1）表達(dá)＜1％, 25.3％ PD-L1 表達(dá)21％且＜49％, 34.7％ PD-L1表達(dá)250％； 8.1％既往接受抗腫瘤手術(shù)，4.4％既往接受抗 腫瘤放射治療，8.1％既往接受抗腫瘤化學(xué)治療。三組基線年齡、性別、ECOG評(píng)分、分期、 既往吸煙史、PD-L1表達(dá)、既往抗腫瘤治療史具有可比性。
主要研究終點(diǎn)為由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,次要終點(diǎn)包 括由IRC評(píng)估的客觀緩解率（ORR）、由IRC評(píng)估的持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）等。替雷利珠 單抗聯(lián)合紫杉醇及卡鉗的關(guān)鍵性有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表5, Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1。由 于注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相同適應(yīng)癥尚未獲批，因此表5及圖1僅提供 BGB-A317-307研究中替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及卡鉗（A組），紫杉醇及卡鉗（C組） 數(shù)據(jù)。?
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、III期臨床研究（BGB-A317-304）中評(píng)價(jià)了替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。研究入組334例未經(jīng)系統(tǒng)化療的無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)或放療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，排除了 EGFR敏感突變或 ALK基因重排患者，按照2： 1隨機(jī)分配并接受替雷利珠單抗200 mg聯(lián)合培美 曲塞 500 mg/m2 及卡AUC 5 mg/ml/min 或順75 mg/m2 （A 組，n=223）或培 美曲塞 500 mg/m2及卡AUC 5 mg/ml/min 或順^0 75 mg/m2 （B 組，n=lll）。 順鉗或卡鉗的選擇由研究者決定。以上治療靜脈輸注每3周1次。經(jīng)過(guò)4~6個(gè)周 期（具體周期數(shù)由研究者決定）后，A組繼續(xù)接受替雷利珠單抗200 mg聯(lián)合培 美曲塞500 mg/n?每3周1次治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，出現(xiàn)疾病進(jìn) 展但經(jīng)研究者評(píng)估仍可臨床獲益的患者可繼續(xù)接受替雷利珠單抗治療；B組繼續(xù) 接受培美曲塞500 mg/m2每3周1次治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，患者 疾病進(jìn)展后可選擇性交叉接受替雷利珠單抗200 mg每3周1次治療。
監(jiān)
334例患者中，中位年齡61.0歲，71.0％為65歲以下；74.0％為男性；23.4％美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）為0分，76.6％為1分;18.3％為HIB期，81.7％為IV期；26.6％ALK基因重排狀態(tài)未知，73.4％不伴有ALK基因重排；36.2％既往無(wú)吸煙史；43.1％程序性死亡受體-配體1 （PD-L1）表達(dá)＜1％，24.0％ PD-L1表達(dá)乞1％且別9％, 32.9％ PD-L1表達(dá)250％； 10.8％既往接受抗腫瘤手術(shù)，8.1％既往接受抗腫瘤放射治療，6.9％既往接受抗腫瘤藥物治療。兩組基線年齡、性別、ECOG評(píng)分、分期、既往吸煙史、PD-L1表達(dá)、既往抗腫瘤治療史具有可比性。
主要研究終點(diǎn)為由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）, 次要終點(diǎn)包括由IRC評(píng)估的客觀緩解率（ORR）、由IRC評(píng)估的持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）等。關(guān)鍵性有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表6, Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖。
肝細(xì)胞癌
在一項(xiàng)全球開(kāi)展的單臂、多中心、開(kāi)放性，II期研究(BGB-A317-208)中 評(píng)估了本品單藥用于治療既往接受過(guò)至少一種全身治療的不可切除的肝細(xì)胞癌 (HCC)的療效和安全性。入組患者為組織學(xué)檢查證實(shí)為巴塞羅那臨床肝癌分期 (BCLC) C期或不適合局部區(qū)域治療或在局部區(qū)域治療后復(fù)發(fā)且尚無(wú)治愈療法 的BCLCB期的HCC,肝臟功能為Child-Pugh A級(jí)?；顒?dòng)性自身免疫性疾病或 需要全身免疫抑制治療的患者被排除。
患者接受替雷利珠單抗固定劑量200mg每3周一次靜脈給藥，直至出現(xiàn)疾 病進(jìn)展或不可接受的毒性。如研究者認(rèn)為患者受益，患者可于疾病進(jìn)展后繼續(xù)替 雷利珠單抗治療。腫瘤影像學(xué)評(píng)估檢查時(shí)間為篩選期、第6、12、18周以及之后 的每9周。
理 入組的249例患者中，49％為中國(guó)患者,51％為歐洲患者。全分析人群（FAS）定義為：至少接受了一劑替雷利珠單抗治療的患者。符合上述FAS定義的患者 共249人。
FAS人群中，患者中位年齡為62歲（范圍：28至90歲），其中217例患 者（87.1％）為男性患者?；€時(shí)，患者ECOG評(píng)分分別為0（51.8％）或1（48.2％）。 所有患者均接受過(guò)全身抗癌治療，其中138例（55.4％）患者接受過(guò)1種全身治 療，111例（44.6％）患者接受過(guò)至少2種全身治療。63.9％的患者有病毒性肝炎 病史；51.4％的患者有乙肝病史；14.5％的患者有丙肝病史。90.4％的患者為BCLC 分期C期；80.3％的患者有肝外轉(zhuǎn)移。
本研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）, 定義為最佳療效為CR和PR的患者百分率，由IRC根據(jù)RECIST 1.1版進(jìn)行療 效評(píng)估。次要療效終點(diǎn)包括：總生存期、由研究者評(píng)估的ORR、由研究者或IRC 評(píng)估的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、 臨床獲益率（CBR） o
研究中位隨訪時(shí)間為12.4個(gè)月。其關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)這一分析集中的 主要療效數(shù)據(jù)，見(jiàn)表7。

藥理作用
本品為人源化重組抗PD-1單克隆抗體。T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體 PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的 PD-1配體上調(diào)，通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫 監(jiān)視。本品與人重組PD-1結(jié)合的EC50為0.12nM, Ko值為1.45XW10M (PD-1 低密度)、1.10X10 nM (PD-1高密度)，抑制PD-1與PD-L1結(jié)合的IC50約為 0.5nM,抑制 PD-1 與 PD-L2 結(jié)合的 IC50 約為 0.4~0.6nM。
毒理研究
遺傳毒性
本品尚未進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。
生殖毒性
本品未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。
本品在食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，雌、雄動(dòng)物生殖器官均未見(jiàn)肉眼可見(jiàn)的 病變或組織病理學(xué)改變。
通過(guò)保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來(lái)維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能 之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性， 導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予本品有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增 加。基于本品的作用機(jī)制，胎仔暴露于本品可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常 免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。
致癌性
本品尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。
其它毒性
文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中抑制PD-1信號(hào)可加重感染和炎癥反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠較野生型小鼠存活率明顯下降，同時(shí)細(xì)菌增 殖和炎癥反應(yīng)增加。PD-1基因敲除小鼠感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后存 活率下降。

本品的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于三項(xiàng)臨床研究（BGB-A317-001 , BGB-A317-102和BGB-A317-203）的798例晚期惡性腫瘤患者的群體藥代動(dòng)力 學(xué)分析，及128例晚期惡性腫瘤患者的非房室模型藥代動(dòng)力學(xué)分析。上述患者每 兩周接受0.5、2、5或l0mg/kg,或每三周接受2或5mg/kg,或每三周接受200mg 本品。單次靜脈輸注本品后，在0.5mg/kg至10mg/kg劑量范圍內(nèi)，藥物暴露量 （Cmax和AUC0 一 14d）隨劑量成比例增加。
吸收
本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。
分布
中國(guó)晚期實(shí)體瘤患者（n=19）單次靜脈輸注本品200mg后，本品的平均分布容積（土SD）為 4.41±1.04L。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為5.24L。
消除
中國(guó)晚期實(shí)體瘤患者（n=20）單次靜脈輸注本品200mg后，本品的平均清 除率（土SD）為 0.247±0.0918L/天，平均半衰期（土SD）為 13.3±2.95 天。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品清除率為0.164L/天，個(gè)體間變異為32.2％，終末半衰期約為26天。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)
兒童與青少年
本品尚無(wú)兒童及青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
腎損害
本品尚未開(kāi)展直接評(píng)價(jià)腎功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度或中度腎損害未對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著 影響。本品在重度腎損害患者中尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)。
肝損害
本品尚未開(kāi)展直接評(píng)價(jià)肝功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析