賽維健（注射用雷替曲塞） 2mg

成人：推薦劑量為3mg-m2，用50-250ml0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注，給藥時(shí)間15分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每3周重復(fù)給藥1次。本藥應(yīng)避免與其它藥物混合輸注。
　　增加劑量會(huì)致使危及生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。
　　每次用藥治療前需檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）加肝、腎功能。治療前應(yīng)該白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.0×109/L和血小板計(jì)數(shù)>1.0×1011/L。出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，下一周期用藥需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進(jìn)行后續(xù)治療。出現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性。
　　根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴(yán)重的胃腸道及血液學(xué)毒性等級(jí)，如果此類毒性已完全緩解，推薦按前一周期最嚴(yán)重的胃腸道、血液學(xué)毒性（以下毒性均按WHO標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)）進(jìn)行劑量調(diào)整：
　　劑量減少25％：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）3級(jí)或胃腸道毒性2級(jí)（腹瀉或粘膜炎）；
　　劑量減少50％：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胸減少或者血小板減少）4圾或胃腸道毒性3級(jí)（腹瀉或粘膜炎）。
　　一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。
　　出現(xiàn)4級(jí)胃腸道毒（腹瀉或粘膜炎），或3級(jí)胃腸道毒性伴4級(jí)血液學(xué)毒性時(shí)必須中止治療；同時(shí)迅速給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療，包括靜脈補(bǔ)水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗(yàn)需每6小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對(duì)于此類患者建議停用本藥。
　　腎功能不全：血清肌酐異常者，每次用藥治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酐清除率。對(duì)于因年齡或體重下降等因素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性不好而血清肌酐正常的患者，應(yīng)按相同程序操作。如果肌酐清除率<65ml/min，作如下劑量調(diào)整：
　　肌酐清除率 以3mg/m2的％調(diào)整劑量 給藥間隔
　　>65ml/min 100％ 3周
　　55-65ml/min 75％ 4周
　　25-54ml/min 50％ 4周
　　<25ml/min 停止治療 不適用
　　肝功能不全：對(duì)于輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因?yàn)椴糠炙幬锝?jīng)烘便排出（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)），且這些患者預(yù)后較差，故應(yīng)慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進(jìn)行研究，因此對(duì)于顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用。

（一）國(guó)外臨床試驗(yàn)信息
　　與其他細(xì)胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應(yīng)包括對(duì)胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。
　　胃腸道系統(tǒng)
　　最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心（58％）、嘔吐（37％）、腹瀉（38％）和食欲不振（28％）。較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報(bào)道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。
　　腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級(jí)），可發(fā)生于雷替曲塞給藥后任何時(shí)間，也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級(jí)），且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān)。可停止給藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級(jí)降低劑量（見(jiàn)用法用量）。
　　惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級(jí)），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。
　　造血系統(tǒng)
　　可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22％、18％和5％），可單獨(dú)發(fā)生或同時(shí)發(fā)生，這些反應(yīng)通常為輕到中度（WHO1/2級(jí)），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第3周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級(jí)）白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和WHO4級(jí)的血小板減少，可能會(huì)危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)同時(shí)發(fā)生時(shí)。
　　肝臟
　　常見(jiàn)AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16％和14％），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進(jìn)展無(wú)關(guān)時(shí)，通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀和自限性。其他較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。
　　心血管系統(tǒng)
　　據(jù)報(bào)道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8％和1.8％，而對(duì)照組患者的發(fā)生率分別為1.9％和1.4％。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時(shí)發(fā)生，且治療前超過(guò)三分之—的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。
　　肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)
　　小于2％的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過(guò)強(qiáng)（通常為肌痙攣）等不良反應(yīng)。
　　皮膚、附件和特殊感官
　　皮疹較為常見(jiàn)（發(fā)生率14％），有時(shí)伴有瘙癢，其他較少見(jiàn)的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺(jué)異常和結(jié)膜炎。
　　全身
　　乏力最為常則（發(fā)生率49％）和發(fā)熱（發(fā)生率22％），通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見(jiàn)的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥。
（二）國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)信息
　　在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心，隨機(jī)盲法、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的臨床研究，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)臺(tái)奧沙利鉑（13mg/m2）（21天重復(fù)）與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。本試驗(yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例。
　　國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血，血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等，試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無(wú)明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為I/II度，無(wú)癥狀且可逆。與對(duì)照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無(wú)明顯差別。
　　試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，惡心（57.1％/75.5％，P=0.006）、嘔吐（37.5％/60.8％，P=0.001）的發(fā)生率明顯降低。

1、本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用。接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理。
　　2、與其他細(xì)胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一股狀況差、既往經(jīng)放療者慎用。
　　3、老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù)。
　　4、本藥部分經(jīng)由糞便排（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。
　　5、夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕。
　　6、無(wú)藥液外滲的臨床經(jīng)驗(yàn)，但動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)藥液外滲無(wú)明顯刺激性反應(yīng)。
　　7、雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進(jìn)行。
　　8、此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進(jìn)展患者可能會(huì)對(duì)雷替曲塞產(chǎn)生耐藥。

（一）國(guó)外臨床試驗(yàn)
　　雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行了4項(xiàng)關(guān)鍵的有效性試驗(yàn)研究：1項(xiàng)在177例患者（試驗(yàn)002）中進(jìn)行的II期無(wú)對(duì)照研究，3項(xiàng)分別在439例（試驗(yàn)003）、427例（試驗(yàn)0010）和495例（試驗(yàn)0012）患者中進(jìn)行的雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的III期對(duì)照研究。其中3項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，2項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣在生存期方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著性差異（p=0.01）并支持聯(lián)合使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣。根據(jù)所有臨床試驗(yàn)中的客觀緩解率結(jié)果來(lái)看，單用雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣相似。
　　下表為4項(xiàng)研究中心療效結(jié)果的總結(jié)。
TTP=腫瘤進(jìn)展時(shí)間，CF=亞葉酸鈣
　　所有患者均為晚期結(jié)直腸癌一線治療患者，因此無(wú)法獲得使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣無(wú)效而使用雷替曲塞作為二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性數(shù)據(jù)。
　　0010試驗(yàn)中中位生存期為9.7個(gè)月，小于氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組中位生存期（12.7個(gè)月），產(chǎn)生這種結(jié)集的混雜但非決定性的可能因素為：
　　1．試驗(yàn)中的雷替曲塞高劑量組（4mg/m2）的早期中止導(dǎo)致在推薦的臨床試驗(yàn)中對(duì)雷替曲塞用藥更為慎重。
　　2．與雷替曲塞治療相比，北美地區(qū)對(duì)氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥方案更為經(jīng)驗(yàn)。
　　3．氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥與雷替曲塞的用藥周期不同，與雷替曲塞組比較，更高比例的患者在進(jìn)展期以外繼續(xù)使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)臺(tái)治療。
　　在0010試驗(yàn)和00120試驗(yàn)中，雷替曲塞組患者的中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組患者。值得注意的是，與氟尿嘧啶加亞葉酸鈣的4或5周治療方案比較，對(duì)于3周治療方案的雷替曲塞組患者的疾病評(píng)估更為頻繁，從而使雷替曲塞組患者更早得到觀察，并更經(jīng)常地為早期臨床進(jìn)展的評(píng)估提供機(jī)會(huì)。
　　（二）國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)
　　在國(guó)內(nèi)采用多中心、隨機(jī)盲法、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的方法，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性并與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療相比較。
　　本試驗(yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例；FAS集和PP集均為203例，試驗(yàn)組103例。
　　結(jié)果顯示試驗(yàn)組相對(duì)照組腫瘤客觀有效率（按WHO實(shí)體瘤近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)CR PR）分別為29.1％和17.0％。其中初治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為28.8％和20.8％（P=0.3368）復(fù)治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為29.4％和12.8％。
　　國(guó)內(nèi)上述聯(lián)合用藥的臨床研究結(jié)果僅提供了該聯(lián)合方案初步臨床安全有效信息，目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)晚期結(jié)直腸癌患者單用本品的臨床研究資料，結(jié)合國(guó)外大型本品單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果考慮，可基本提示本品單藥的臨床安全性和有效性，申報(bào)單位承諾上市后進(jìn)行本品單藥用于不能耐受或不適合5-Fu/亞葉酸鈣冶療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究。

藥理作用：
　　雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸臺(tái)酶（TS）。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使霉性增加。
　　毒理研究：
　　急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量日可導(dǎo)致中毒死亡。
　　重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個(gè)月及6個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)。
　　主要靶器官為胃腸道、骨髓和睪丸。在犬中進(jìn)行了相同的試驗(yàn)研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄積現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀察到了心血管變化（心動(dòng)過(guò)緩），該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。
　　遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames）、E．coli或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中，雷替曲塞無(wú)誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鏈DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說(shuō)明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。
　　生殖毒性：試驗(yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。
　　致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

國(guó)外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，藥物濃度與時(shí)間呈三室模型。注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰，然后迅速下降，之后進(jìn)入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進(jìn)行計(jì)算：
　　CL、CLr和Vss均為按實(shí)際體重校正后的結(jié)果。
　　表解：Cmax：血藥濃度峰值
　　AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積
　　CL：清除率
　　CLr：腎清除率（n=9）
　　Vss：穩(wěn)態(tài)分布容積
　　t1/2β：第二相半衰期
　　t1/2γ：消除半衰期
　　表中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為變異系數(shù)（CV％）。
　　最初分布相（α）的t1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時(shí)間短，這項(xiàng)測(cè)定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長(zhǎng)半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。
　　雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6～3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。
　　在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的C max與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無(wú)明顯藥物蓄積。除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（400％—50％）。10天約15％雷替曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標(biāo)識(shí)的雷督曲塞約一半沒(méi)有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測(cè)到微量放射標(biāo)記。
　　性別、年齡對(duì)雷替曲塞藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響，兒童藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究。初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25％。輕到中度的腎功能不全（Cr：25～65mI/min）者血漿清除率明顯下降（約50％）。