樂(lè)唯欣（注射用鹽酸苯達(dá)莫司?。? 25mg*1瓶

推薦劑量
推薦劑量為每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長(zhǎng)至8個(gè)周期。
劑量延遲、劑量調(diào)整以及重新開始治療：
如果出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性或具有臨床意義的≥2級(jí)非血液學(xué)毒性事件，則應(yīng)延遲本品給藥。一旦非血液學(xué)毒性恢復(fù)至≤1級(jí)的水平和/或血細(xì)胞計(jì)數(shù)改善[嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1x109/L，血小板 ≥75x109/L]，經(jīng)治療醫(yī)生決定可重新使用苯達(dá)莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
腎臟損傷
尚未就腎臟損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度或中度腎損害患者應(yīng)慎用本品。CrCL3倍正常值上限）應(yīng)禁用本品（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝損傷
尚未就肝損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度肝損傷患者應(yīng)慎用本品。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3 倍正常值上限）應(yīng)禁用本品（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
靜脈給藥溶液的配制
本品是一種細(xì)胞毒性藥物。配制時(shí)須遵循適用的特殊處理和處置程序。
?本品僅適用于單次使用。
?在無(wú)菌條件下，每瓶?jī)H添加20ml無(wú)菌注射用水。
?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無(wú)色至淺黃色鹽酸苯達(dá)莫司汀溶液。凍干粉應(yīng)在5分鐘內(nèi)完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至輸液袋內(nèi)。如果觀察到不溶性微粒，則該復(fù)溶溶液不能使用。?在無(wú)菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉(zhuǎn)移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁(yè)/共20頁(yè)射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達(dá)莫司汀的最終濃度范圍應(yīng)為：0.2～0.6mg/ml。轉(zhuǎn)移后，輸液袋中的內(nèi)容物應(yīng)充分混合。
?檢查已含藥的注射器和所準(zhǔn)備的輸液袋，以確保在給藥前無(wú)可見(jiàn)不溶性微粒?；旌先芤簯?yīng)為澄清、無(wú)色至淡黃色溶液。使用無(wú)菌注射用水制備復(fù)溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進(jìn)行稀釋，無(wú)其他相容的稀釋劑。
只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見(jiàn)不溶性微粒以及變色的現(xiàn)象。任何未使用的溶液均需按照醫(yī)院有關(guān)抗腫瘤藥物的規(guī)定處置規(guī)程進(jìn)行廢棄處理。
混合溶液的穩(wěn)定性
本品不含抗菌性防腐劑?；旌先芤簯?yīng)盡可能在臨用時(shí)配制。
采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩(wěn)定貯存24小時(shí)，在室溫以及室內(nèi)光線照射條件下（15～30°C）可穩(wěn)定貯存3小時(shí)。復(fù)溶和稀釋后的溶液必須在上述穩(wěn)定貯存期內(nèi)完成給藥。

在臨床試驗(yàn)中，下列嚴(yán)重不良反應(yīng)與本品相關(guān)，詳見(jiàn)說(shuō)明書的有關(guān)部分。
?骨髓抑制（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?感染（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?腫瘤溶解綜合征（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?皮膚反應(yīng)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?肝毒性（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?其他惡性腫瘤（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
?外滲性損傷（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種變動(dòng)條件下開展的，因此，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，且可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)率。
中國(guó)非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
以下數(shù)據(jù)反映了一項(xiàng)在中國(guó)開展的單臂研究的安全性結(jié)果，該研究中102例中國(guó)惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了苯達(dá)莫司汀治療。研究人群年齡在27–81歲之間，61％為男性，39％為女性。苯達(dá)莫司汀給藥方案是每21天為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1天及第2天按劑量120mg/m2劑量給藥，可根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生情況下調(diào)劑量，最多給藥8個(gè)周期。研究過(guò)程中，這些患者的實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時(shí)間在90～120分鐘之間，少數(shù)情況下（0.3％）實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間超出了方案規(guī)定的時(shí)間范圍（即未落在60～120分鐘范圍內(nèi)）。共49名（48％）患者在試驗(yàn)中發(fā)生了劑量下調(diào)，其中30名（29％）在第2/3周期下調(diào)劑量。
表1列出了在至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發(fā)生的不良反應(yīng)（無(wú)論嚴(yán)重程度如何）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（25％或更多的患者）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(47％)、中性粒細(xì)胞減少癥(46％)、白細(xì)胞減少癥(45％)、惡心(44％)、血小板計(jì)數(shù)減少(40％)、嘔吐(32％)、貧血(25％)、血小板減少癥(25％)、發(fā)熱(25％)和食欲下降(25％)。最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)(≥25％)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(38％)、中性粒細(xì)胞減少癥(38％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(36％)和白細(xì)胞減少癥(32％)。
表1：中國(guó)NHL臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)（N=102）
按實(shí)驗(yàn)室檢查值和循環(huán)腫瘤細(xì)胞[CirculatingTumorCells,，CTC]分類列表的中國(guó)NHL患者的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率參見(jiàn)表2。發(fā)生率>1％的3級(jí)或4級(jí)具有臨床意義的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（新發(fā)生或較基線惡化）為低鉀血癥（5％）、ALT升高（3％）、AST升高（2％）、膽紅素升高（2％）、高血糖癥（2％）和低鈉血癥（2％）。
表2：中國(guó)NHL臨床試驗(yàn)中血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率
接受苯達(dá)莫司汀治療的中國(guó)患者中28％報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)（無(wú)論因果關(guān)系如何）。發(fā)生率≥4％最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱、呼吸衰竭、肺部感染和感染性肺炎。
非霍奇金淋巴瘤在美國(guó)和加拿大的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
下列數(shù)據(jù)為兩項(xiàng)單臂治療研究中176例惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者暴露于本品的情況。研究人群年齡在31～84歲之間，60％為男性，40％為女性。種族分布為：白種人占89％，黑人占7％，西班牙裔占3％，其他為1％，亞裔<1％。這些患者的治療劑量為：120mg/m2，靜脈注射，每21天為1個(gè)治療周期，治療周期的第1天及第2天給藥，最多給藥8個(gè)周期。
表3列出了至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發(fā)生的不良反應(yīng)（無(wú)論何種嚴(yán)重程度）。最常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)（≥30％）為惡心（75％）、疲乏（57％）、嘔吐（40％）、腹瀉（37％）和發(fā)熱（34％）。最常見(jiàn)的非血液學(xué)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)（≥5％）是疲乏（11％）；發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥（6％）以及肺炎、低血鉀癥和脫水（各5％）。
表3：美國(guó)和加拿大臨床試驗(yàn)中苯達(dá)莫司汀治療NHL患者發(fā)生率≥5％的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（N=176）
*部分患者可能報(bào)告1起以上不良反應(yīng)。
注：每例患者在每一個(gè)首選術(shù)語(yǔ)中只計(jì)數(shù)1次，在每一個(gè)系統(tǒng)器官分類中也僅計(jì)數(shù)1次。
兩項(xiàng)非霍奇金淋巴瘤單組治療研究匯集數(shù)據(jù)中的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常（按實(shí)驗(yàn)室檢查值以及CTC進(jìn)行分類）見(jiàn)表4。兩項(xiàng)非霍奇金淋巴瘤單組治療試驗(yàn)匯集數(shù)據(jù)中，發(fā)生率>1％的3級(jí)或4級(jí)具有臨床意義的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（新發(fā)生或較基線惡化）為高血糖（3％）、肌酸酐升高（2％）、低鈉血癥（2％）以及低鈣血癥（2％）。
表4：美國(guó)和加拿大NHL臨床試驗(yàn)中血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率
兩項(xiàng)研究中，接受本品治療的患者中37％報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)（不論何種因果關(guān)系）。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）為發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥及肺炎。在臨床試驗(yàn)期間以及上市后經(jīng)驗(yàn)中所報(bào)告的其他重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為急性腎衰竭、心力衰竭、超敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肺纖維化以及骨髓增生異常綜合征。
臨床試驗(yàn)中報(bào)告的嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、肺炎、腫瘤溶解綜合征以及輸注反應(yīng)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。發(fā)生頻率較低的可能與本品治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括溶血、味覺(jué)障礙/味覺(jué)失調(diào)、非典型性肺炎、膿毒癥、帶狀皰疹、紅斑、皮炎以及皮膚壞死。
上市后經(jīng)驗(yàn)
列不良反應(yīng)是在本品上市后報(bào)告的。由于這些不良反應(yīng)是由樣本量不確定的患者人群自發(fā)報(bào)告的，因此，通常情況下無(wú)法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或確定其與研究藥物暴露之間的因果關(guān)系。
?血液與淋巴系統(tǒng)疾病：全血細(xì)胞減少癥
?心血管疾?。盒姆款潉?dòng)、充血性心力衰竭、心肌梗死、心悸。在全球上市后經(jīng)驗(yàn)中，有一些充血性心力衰竭和心肌梗死致死的報(bào)告。
?全身性疾病及給藥部位疾病：注射部位反應(yīng)（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹），輸注部位反應(yīng)（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹）
?免疫系統(tǒng)疾?。哼^(guò)敏反應(yīng)
?感染與傳染：肺囊蟲肺炎。
?呼吸、胸廓與縱隔疾?。悍窝?br />?皮膚和皮下組織疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。

一般事項(xiàng)
本品是一種細(xì)胞毒性藥物。請(qǐng)遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時(shí)須謹(jǐn)慎小心。建議戴上手套和護(hù)目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時(shí)發(fā)生接觸。如果在稀釋前手套接觸到本品，應(yīng)脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到本品，請(qǐng)立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到本品，請(qǐng)用水徹底沖洗。
應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致惡心和/或嘔吐。患者應(yīng)報(bào)告其惡心及嘔吐癥狀，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。
應(yīng)告知患者，本品可能導(dǎo)致腹瀉?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。
應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致疲乏，一旦出現(xiàn)這種副作用，應(yīng)避免駕駛?cè)魏谓煌üぞ呋虿僮魅魏挝ｋU(xiǎn)工具或機(jī)械。
骨髓抑制
兩項(xiàng)在美國(guó)和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的研究顯示，本品會(huì)導(dǎo)致98％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級(jí)）（參見(jiàn)表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)，其中嗜中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級(jí)血小板減少癥以及機(jī)會(huì)性感染（巨細(xì)胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國(guó)研究報(bào)告顯示，本品會(huì)導(dǎo)致92％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級(jí)）（參見(jiàn)表2）；4例死亡患者均在致命事件發(fā)生過(guò)程中經(jīng)歷骨髓抑制或重度感染。
出現(xiàn)治療相關(guān)的骨髓抑制時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在臨床試驗(yàn)中，會(huì)每周檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，大多數(shù)情況下，血液學(xué)指標(biāo)的最低水平出現(xiàn)在開始治療后第3周。當(dāng)發(fā)生骨髓抑制時(shí)，如果在下一個(gè)治療周期的第一天血液學(xué)參數(shù)未能恢復(fù)達(dá)標(biāo)，則可能須延遲給藥。在開始下一個(gè)治療周期之前，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)≥1×109/L，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥75×109/L。（參見(jiàn)[用法用量]）
應(yīng)告知患者，本品可能會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)。告知患者，一旦出現(xiàn)呼吸急促、顯著疲乏、出血、發(fā)熱以及其他感染征狀，應(yīng)立即報(bào)告。
感染
臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中都有成年和兒科患者報(bào)告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者更易于發(fā)生感染。對(duì)于那些接受本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，如果出現(xiàn)感染的癥狀或體征，建議其就醫(yī)。
使用本品治療的患者有感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應(yīng)針對(duì)感染和感染復(fù)發(fā)采取合適的措施（包括臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療）。
輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生輸注反應(yīng)較常見(jiàn)。癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢和皮疹。罕見(jiàn)的情況下，可發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)以及類過(guò)敏反應(yīng)，尤其在第2個(gè)治療周期及隨后治療中更易出現(xiàn)。給藥時(shí)需進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)重度反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥。第一個(gè)治療周期后應(yīng)詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)輸注反應(yīng)的癥狀。發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)停藥。對(duì)于此前曾發(fā)生1級(jí)或2級(jí)輸注反應(yīng)的患者，在隨后治療周期中為防止出現(xiàn)重度過(guò)敏反應(yīng)可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質(zhì)激素。對(duì)于發(fā)生3級(jí)或4級(jí)輸注反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮停藥。對(duì)于3級(jí)輸注反應(yīng)，如臨床上合適，在考慮獲益、風(fēng)險(xiǎn)和支持性護(hù)理措施后，可考慮停藥。
應(yīng)告知患者使用本品治療期間可能發(fā)生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或惡化的皮疹或瘙癢，應(yīng)立即報(bào)告。
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗(yàn)過(guò)程中和上市后已有與本品治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征病例報(bào)告。通常在第一個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生，不進(jìn)行干預(yù)時(shí)可導(dǎo)致急性腎衰竭及死亡。預(yù)防措施包括：保持適當(dāng)?shù)捏w液容量；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開始治療時(shí)，使用別嘌呤醇。但是，當(dāng)本品和別嘌呤醇合并給藥時(shí)，有可能增加重度皮膚毒性的風(fēng)險(xiǎn)
皮膚反應(yīng)
臨床試驗(yàn)和上市后安全性報(bào)告中有致死和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)事件發(fā)生，包括毒性皮膚反應(yīng)[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。本品單藥使用、聯(lián)合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時(shí)均有發(fā)生。發(fā)生皮膚反應(yīng)后，如果繼續(xù)接受本品治療時(shí)，反應(yīng)可能進(jìn)展，嚴(yán)重程度可能升高。對(duì)發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。如果為重度或進(jìn)展性反應(yīng)，停止或中止本品治療。如果發(fā)生皮疹或瘙癢，建議患者立即報(bào)告。
肝臟毒性
已有與本品治療相關(guān)的致死和嚴(yán)重肝損傷病例報(bào)告。一些患者中，聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在開始治療的前三個(gè)月內(nèi)。苯達(dá)莫司汀治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。告知患者發(fā)生肝功能異常和嚴(yán)重肝毒性的可能性。如果出現(xiàn)肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生。
其他惡性腫瘤
有報(bào)告顯示，個(gè)別接受本品治療的患者發(fā)生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細(xì)胞白血病以及支氣管癌。
外滲性損傷
在上市后監(jiān)測(cè)中有本品外滲的報(bào)告，導(dǎo)致患者因?yàn)榧t斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進(jìn)行本品輸注前，應(yīng)確保靜脈輸液通路良好，并在使用本品后，監(jiān)測(cè)靜脈輸注部位是否出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。
胚胎-胎兒毒性
本品用于孕婦時(shí)可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害。小鼠及大鼠在器官發(fā)育期間單次腹腔內(nèi)給予苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致胚胎吸收增加，骨骼及內(nèi)臟畸形以及胎兒體重降低。（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

尚未進(jìn)行有關(guān)本品與其他藥物正式的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。
苯達(dá)莫司汀的活性代謝物γ-羥基-苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基-苯達(dá)莫司汀(M4)均經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450CYP1A2形成。CYP1A2的抑制劑（如氟伏沙明、環(huán)丙沙星）有可能提高苯達(dá)莫司汀的血藥濃度，并降低苯達(dá)莫司汀活性代謝物的血藥濃度。CYP1A2的誘導(dǎo)劑（如奧美拉唑、吸煙）則有可能降低苯達(dá)莫司汀血藥濃度，并升高其活性代謝物的血藥濃度。如果需要與CYP1A2抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥，應(yīng)謹(jǐn)慎，或考慮使用其他替代藥物治療。
尚未對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在苯達(dá)莫司汀分布過(guò)程中的作用進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和/或其他流出載體可能具有轉(zhuǎn)運(yùn)苯達(dá)莫司汀的作用。
體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀不太可能通過(guò)人CYP同工酶CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5抑制代謝，或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶底物的代謝。

在中國(guó)開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床研究
一項(xiàng)在中國(guó)惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的單臂研究對(duì)本品的有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，102例利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療期間或治療之后發(fā)生疾病進(jìn)展的中國(guó)患者接受治療。治療方案為苯達(dá)莫司汀單藥治療，靜脈輸注，給藥劑量120mg/m2，每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，患者最多治療8個(gè)周期。研究過(guò)程中，這些患者的實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時(shí)間在90～120分鐘之間，少數(shù)情況下（0.3％）實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間超出了方案規(guī)定的持續(xù)時(shí)間（即未落在60～120分鐘范圍內(nèi)）。
中位年齡為53歲，61％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態(tài)評(píng)分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤(59％)、彌漫性小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(24％)以及邊緣帶淋巴瘤(17％)。全部102名患者都接受過(guò)既往化療（包括烷化劑治療），同時(shí)還都接受過(guò)利妥昔單抗治療。
有效性是基于盲態(tài)的獨(dú)立審核委員會(huì)（IRC）的評(píng)估，包括整體緩解率（完全緩解 部分緩解）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DR）的概述見(jiàn)表5。
表5：非霍奇金淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)*
在美國(guó)和加拿大開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床試驗(yàn)
在100例利妥昔單抗或含利妥昔單抗治療方案治療期間或治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中，完成了一項(xiàng)單臂研究對(duì)本品的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如果患者在利妥昔單抗首次給藥（單藥治療）或末次給藥（維持方案或聯(lián)合治療）后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，則將其納入本研究。所有患者均接受本品治療，每21天1個(gè)治療周期，各周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈注射給藥?；颊咦疃嘀委?個(gè)周期。
患者中位年齡為60歲，65％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態(tài)評(píng)分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤（62％）、彌漫性小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（21％）以及邊緣帶淋巴瘤（16％）。99％的患者此前曾接受化療，91％的患者此前曾接受烷化劑治療，97％的患者在首次給予（單藥治療）或末次給予（維持方案或聯(lián)合治療）利妥昔單抗后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。
基于盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）的判定結(jié)果確定療效，包括整體緩解率（完全緩解 未證實(shí)完全緩解 部分緩解）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DR）的匯總見(jiàn)表6。
表6：非霍奇金淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)*

藥理作用
苯達(dá)莫司汀是一個(gè)含有類嘌呤苯并咪唑環(huán)的雙功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成親電的堿性基團(tuán)，可與富電子的親核基團(tuán)形成共價(jià)鍵，造成DNA鏈間交聯(lián)。這種雙功能的共價(jià)聯(lián)結(jié)可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。苯達(dá)莫司汀對(duì)靜止期和分裂期細(xì)胞均有活性。苯達(dá)莫司汀確切的作用機(jī)制尚不清楚。
毒理研究
遺傳毒性
苯達(dá)莫司汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。
生殖毒性
小鼠在器官形成期單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀210mg/m2（70mg/kg），導(dǎo)致吸收胎增加、胎仔骨骼和內(nèi)臟畸形率增加（露腦、腭裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔體重降低，該劑量未見(jiàn)母體毒性，未對(duì)更低劑量進(jìn)行研究。小鼠于妊娠第7～11天多次腹腔注射苯達(dá)莫司汀，75mg/m2（25mg/kg）及以上劑量導(dǎo)致吸收胎增加，112.5mg/m2（37.5mg/kg）及以上劑量畸形率增加，結(jié)果與單次腹腔注射給藥類似。大鼠于妊娠第4、7、9、11或13天時(shí)單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀120mg/m2（20mg/kg）及以上劑量，導(dǎo)致胚胎和胎仔死亡，表現(xiàn)為吸收胎增加和活胎減少，外部畸形[尾部、頭部和外部器官疝出（臍疝））和內(nèi)部畸形（腎積水和腦積水）顯著增加。
致癌性
苯達(dá)莫司汀對(duì)小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯達(dá)莫司汀37.5mg/m2/天（12.5mg/kg/天）、75mg/m2/天（25mg/kg/天）連續(xù)4天，發(fā)生腹膜肉瘤；經(jīng)口給予苯達(dá)莫司汀187.5mg/m2/天（62.5mg/kg/天）連續(xù)4天，發(fā)生乳腺癌和肺腺瘤。

吸收
單次靜脈輸注鹽酸苯達(dá)莫司汀后，通常于輸注結(jié)束時(shí)達(dá)到Cmax。未針對(duì)苯達(dá)莫司汀的比例化劑量反應(yīng)進(jìn)行研究。根據(jù)成人NHL患者中開展的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)果，苯達(dá)莫司汀Cmax的升高將增加惡心的發(fā)生。
分布
體外試驗(yàn)顯示，苯達(dá)莫司汀與人血清、血漿蛋白的結(jié)合率為94～96％，在1～50μg/ml時(shí)具有濃度依賴性。研究數(shù)據(jù)顯示，苯達(dá)莫司汀不太可能取代高蛋白結(jié)合藥物或?yàn)楦叩鞍捉Y(jié)合藥物所取代。在10～100μg/ml時(shí)，苯達(dá)莫司汀在人血中的全血/血藥濃度比為0.84～0.86，提示苯達(dá)莫司汀在人紅細(xì)胞中自由分布。
在一項(xiàng)物料平衡研究中，血漿放射性水平比苯達(dá)莫司汀、γ-羥基苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基苯達(dá)莫司汀(M4)的血藥濃度持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。這表明存在苯達(dá)莫司汀衍生物（通過(guò)放射性同位素標(biāo)記檢測(cè)），可被迅速清除，比苯達(dá)莫司汀及其活性代謝物具有更長(zhǎng)的半衰期。
苯達(dá)莫司汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）約為20～25L?？偡派湫缘钠骄€(wěn)態(tài)分布容積約為50L，表明苯達(dá)莫司汀和總放射性均未廣泛分布于組織中。
代謝
體外研究數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀主要經(jīng)水解單羥基（HP1）和二羥苯達(dá)莫司汀（HP2）代謝，生成細(xì)胞毒性很低的代謝物。苯達(dá)莫司汀經(jīng)CYP1A2主要形成兩種次要的活性代謝物M3和M4。但上述兩種代謝物的血藥濃度分別僅為母體化合物的1/10和1/100，提示細(xì)胞毒性主要是由苯達(dá)莫司汀引起。
人體物料平衡研究結(jié)果確證，苯達(dá)莫司汀可通過(guò)水解、氧化和結(jié)合途徑被廣泛代謝。
采用人肝臟微粒體進(jìn)行的體外研究表明，苯達(dá)莫司汀并不能對(duì)CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5產(chǎn)生抑制作用。在原始培養(yǎng)人肝細(xì)胞中苯達(dá)莫司汀不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶的代謝。
排泄和消除
在癌癥患者中，靜脈輸注[14C]鹽酸苯達(dá)莫司汀后，總放射性的平均回收率約為劑量的76％。在尿液中回收了約50％，在糞便中回收了約25％。已確認(rèn)尿液排泄是苯達(dá)莫司汀相對(duì)次要的清除途徑，在尿液中以苯達(dá)莫司汀形式回收約3.3％，以M3和M4在形式回收不到1％以HP2形式回收不到5％。
苯達(dá)莫司汀的人體清除率約為700ml/分鐘。按120mg/m2劑量，以1小時(shí)為輸液時(shí)間單次靜脈輸注苯達(dá)莫司汀后，患者的中位半衰期（t1/2）約為40分鐘。M3及M4的平均表觀終末清除t1/2分別約為3小時(shí)和30分鐘。按每個(gè)28天治療周期的第1天及第2天給藥的方案給予苯達(dá)莫司汀時(shí)，預(yù)期不會(huì)造成苯達(dá)莫司汀的血漿蓄積。
腎臟損害
在接受120mg/m2治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腎臟損害（肌酐清除率為30～80ml/分鐘，N=31）對(duì)苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。未在肌酐清除率<30ml/分鐘的患者中開展研究。
應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度或中度腎臟損害的患者應(yīng)慎用。肌酐清除率<40ml/分鐘的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。
肝損傷
在接受120mg/m2治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕度肝損傷（總膽紅素≤正常值上限，AST≥正常值上限～2.5倍正常值上限，和/或ALP≥正常值上限～5.0倍正常值上限，N=26）對(duì)苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。未就中度或重度肝損傷患者進(jìn)行研究。
應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度肝損傷的患者應(yīng)慎用。中度（AST或ALT2.5～10倍正常值上限，總膽紅素1.5～3倍正常值上限）或重度（總膽紅素>3倍正常值上限）肝損傷的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。
年齡的影響
對(duì)31～84歲患者的苯達(dá)莫司汀暴露情況（以血藥濃度時(shí)間曲線下面積[AUC]以及峰濃度[Cmax]衡量）進(jìn)行了研究。在年齡<65歲患者以及≥65歲患者之間，苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)（AUC和Cmax）沒(méi)有顯著差異。
性別的影響
男性與女性患者之間的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)相似。
種族的影響
尚不明確種族是否對(duì)苯達(dá)莫司汀的安全性和有效性產(chǎn)生影響。
對(duì)15名以120mg/m2劑量水平進(jìn)行靜脈輸注的中國(guó)受試者的苯達(dá)莫司汀藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行研究，實(shí)際輸注時(shí)間中位數(shù)為105分鐘（70～120分鐘）。整個(gè)輸注給藥期間，血漿苯達(dá)莫司汀濃度持續(xù)升高，在輸注中點(diǎn)和結(jié)束時(shí)達(dá)到最大值，隨后以多相方式下降。濃度-時(shí)間曲線和獲得的苯達(dá)莫司汀全身暴露量（平均血漿AUC0-∞）與非中國(guó)人群相當(dāng)。苯達(dá)莫司汀的平均血漿清除率為392ml/min/m2，平均Vss為13.6L/m2，表明苯達(dá)莫司汀的血漿清除率較高，并不會(huì)輕易分布至細(xì)胞外隙。亦觀察到M3和M4的循環(huán)水平，但濃度遠(yuǎn)低于母體苯達(dá)莫司汀?？傮w而言，中國(guó)患者中苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征與已知的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)特征一致。
基于交叉比較研究，按相同劑量給藥時(shí)，日本受試者（n=6）的平均暴露量較非日本受試者高40％。日本受試者接受本品治療時(shí)安全性以及療效方面的差異顯著性尚未確定。
心臟電生理學(xué)
共53名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的患者在第1個(gè)治療周期的第1天，靜脈輸注劑量為375mg/m2的利妥昔單抗，隨后靜脈輸注劑量為90mg/m2/日的苯達(dá)莫司汀30分鐘，考察苯達(dá)莫司汀對(duì)QTc間期的影響。在輸注后1小時(shí)內(nèi)，未檢出平均變化大于20毫秒的情況。未評(píng)估1小時(shí)后對(duì)QT間期有延遲影響的可能性。