億珂（伊布替尼膠囊） 140mg*90粒

活性成份：伊布替尼
化學(xué)名稱：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}
丙-2-烯-1-酮
分子式：C25H24N6O2
分子量：440.50
輔料：微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、明膠空心膠囊

用法
本品應(yīng)口服給藥，每日一次，每天的用藥時(shí)間大致固定。應(yīng)用水送服整粒膠囊。請(qǐng)勿打開、弄
破或咀嚼膠囊。
推薦用量
套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）
本品治療MCL的推薦劑量為560mg（4粒140mg的膠囊），每日一次直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受
的毒性。
慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）
本品治療CLL/SLL的推薦劑量為420mg（3粒140mg的膠囊），每日一次直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可
接受的毒性。
本品與利妥昔單抗聯(lián)合用藥時(shí)，如果在同一天給藥，建議在利妥昔單抗給藥前給予本品。
出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整
出現(xiàn)任何≥ 3級(jí)非血液學(xué)毒性、≥3級(jí)伴感染或發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥或者4級(jí)血液學(xué)毒性時(shí)
，應(yīng)中斷本品治療。待毒性癥狀消退至1級(jí)或基線水平（恢復(fù)）時(shí)，可以起始劑量重新開始本
品治療。如果該毒性再次發(fā)生，應(yīng)將劑量減少一粒膠囊（每日140 mg）。如有需要，可以考慮
再減少140mg劑量。如果在兩次劑量降低后該毒性仍然存在或再次發(fā)生，應(yīng)停用本品。
劑量調(diào)整建議描述如下：
與P450 3A（CYP3A）酶抑制劑同時(shí)給藥時(shí)的劑量調(diào)整
與中效和強(qiáng)效CYP3A抑制劑同時(shí)使用時(shí)，伊布替尼的暴露量增加，需調(diào)整伊布替尼的劑量。
a 監(jiān)測(cè)伊布替尼的不良反應(yīng)，根據(jù)建議中斷治療或調(diào)整劑量，參見（用法用量）中的出現(xiàn)不良
反應(yīng)的劑量調(diào)整。
b 更高劑量的泊沙康唑（泊沙康唑混懸劑200mg每日三次或400mg每日兩次，泊沙康唑靜脈注射
300mg每日一次，泊沙康唑緩釋片300mg每日一次）。
停用CYP3A抑制劑后，恢復(fù)本品之前的給藥劑量（參見用法用量和藥物相互作用）
肝損傷患者用藥時(shí)的劑量調(diào)整
輕度肝損傷患者（Child-Pugh A級(jí)）的推薦劑量是每天140mg（1粒膠囊）。中度或重度肝損傷
患者（Child-PughB級(jí)和C級(jí)）應(yīng)避免使用本品（參見用法用量中的特殊人群用藥和藥代動(dòng)力學(xué)
）。
漏服劑量
如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，可以在當(dāng)天盡快服用，第二天繼續(xù)在正常計(jì)劃時(shí)間服藥。請(qǐng)勿額
外服用本品以彌補(bǔ)漏服劑量。
特殊人群用藥
肝損傷
伊布替尼在肝臟中代謝。一項(xiàng)肝損傷研究的數(shù)據(jù)顯示伊布替尼的暴露量增加。與肝功能正常的
患者相比，輕度（Child-Pugh A級(jí)）、中度（Child-Pugh B級(jí)）和重度（Child-PughC級(jí)）肝
損傷患者在伊布替尼單次給藥后的AUC分別增加2.7倍、8.2倍和9.8倍。
尚未在Child-Pugh評(píng)分的輕至重度肝損傷的癌癥患者中評(píng)估本品的安全性。
監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)本品毒性體征，并且根據(jù)需要調(diào)整劑量。不建議中度或重度肝損傷患者
（Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)）服用本品（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。
育齡女性和男性
妊娠試驗(yàn)
有生育能力的女性開始本品治療前應(yīng)確認(rèn)其妊娠狀態(tài)。
避孕
女性
建議有生育能力的女性在服用本品期間以及終止本品治療后1個(gè)月內(nèi)避免懷孕。有生育能力的
女性使用本品期間必須采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性還必須額外使用一種屏
障避孕法。如果在懷孕期間服用本品或服用本品期間懷孕，應(yīng)明確告知患者本品可能對(duì)胎兒造
成危害。接受本品治療后安全懷孕的時(shí)間尚不清楚。
男性
建議男性在服用本品期間以及結(jié)束治療后3個(gè)月內(nèi)避免生育。
血漿置換
本品治療之前和治療期間，華氏巨球蛋白血癥患者可能通過血漿置換治療高粘血癥。不需要對(duì)
本品進(jìn)行劑量調(diào)整。

以下不良反應(yīng)的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見說明書注意事項(xiàng)。
● 出血
● 感染
● 血細(xì)胞減少
● 間質(zhì)性肺疾病
● 房顫
● 白細(xì)胞淤滯
● 高血壓
● 繼發(fā)惡性腫瘤
● 腫瘤溶解綜合征
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)的實(shí)施條件大不相同，所以在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件發(fā)生率不
能直接與另一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中
觀察到的不良事件發(fā)生率。
套細(xì)胞淋巴瘤
下面描述的數(shù)據(jù)反映了在MCL患者中的2期臨床試驗(yàn)（PCYC-1104-CA）和3期臨床試驗(yàn)（MCL-
3001）中本品的暴露情況。
MCL患者最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是腹瀉、出血（如青腫）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、惡心
、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。
最常見的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)（≥5％）是中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、感染性肺炎和貧血
。
不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥和減量
接受本品治療的250例MCL患者中，7例（3％）患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致停藥的最常見的不良
反應(yīng)包括出血、感染性肺炎和血小板減少癥。6％的患者因不良反應(yīng)減量。
試驗(yàn)PCYC-1104-CA
以下數(shù)據(jù)反映了在臨床試驗(yàn)PCYC-1104-
CA中本品的暴露情況，該試驗(yàn)納入111例既往至少接受過一種治療的MCL患者，每日接受本品
560mg治療，中位治療持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月。
最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是血小板減少癥、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、疲乏、骨
骼肌肉疼痛、外周水腫、上呼吸道感染、惡心、青腫、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐和
食欲下降（參見表1和2）。
最常見的3級(jí)或4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)（≥5％）是感染性肺炎、腹痛、房顫、腹瀉、疲乏和皮膚
感染。
使用本品治療曾發(fā)生致死性和嚴(yán)重腎衰竭事件。9％的患者肌酐水平升高至正常上限值的1.5-3
倍。
采用本品每日560 mg單藥治療MCL的試驗(yàn)（N=111）中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)見表1。
表1：≥ 10％ MCL患者發(fā)生的非血液學(xué)不良反應(yīng)（N=111）
表2： MCL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細(xì)胞減少（N =111）
* 基于實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值和不良反應(yīng)
試驗(yàn)中10例患者（9％）因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥（N=111）。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)是硬膜下血
腫（1.8％）。14％的患者發(fā)生導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)。
發(fā)生淋巴細(xì)胞增多癥，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過400,000/mcL的MCL患者出現(xiàn)過顱內(nèi)出血、困倦、步態(tài)
不穩(wěn)和頭痛。但是，其中一些事件是在疾病進(jìn)展的情況下發(fā)生的。
40％的患者在研究中尿酸升高，包括13％的尿酸值高于10mg/dL。15％的患者報(bào)告了高尿酸血癥不
良反應(yīng)。
試驗(yàn)MCL-3001
下面描述的不良反應(yīng)反映了在臨床試驗(yàn)MCL3001中本品的暴露情況，該試驗(yàn)納入既往至少接受
過一種治療的MCL患者，中位治療持續(xù)時(shí)間為14.4個(gè)月。
表 3：接受本品560 mg治療的MCL受試者報(bào)告的不良反應(yīng) – 臨床試驗(yàn)MCL3001(N=139)
* 包括多種不良反應(yīng)術(shù)語。
慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）
下文所述數(shù)據(jù)反映了CLL或SLL患者的一項(xiàng)單組、開放臨床試驗(yàn)（PCYC-1102-CA）和三項(xiàng)隨機(jī)、
對(duì)照臨床試驗(yàn)（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001）中本品的暴露情況（總病例數(shù)=1278
，其中668例患者接受了本品治療）。PCYC1102-CA包含51例既往經(jīng)治CLL/SLL患者，PCYC-
1112-CA包含391例隨機(jī)接受伊布替尼或奧法木單抗單藥治療的既往經(jīng)治CLL或SLL患者，
PCYC-1115-CA包含269例隨機(jī)接受伊布替尼或苯丁酸氮芥單藥治療的65歲或以上的CLL或SLL初
治患者，CLL-3001包括578例隨機(jī)接受伊布替尼聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯
達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的既往接受過治療的CLL或SLL患者。
試驗(yàn)PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001中接受本品治療的CLL或SLL患者
最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、腹瀉、骨骼肌肉
疼痛、惡心、皮疹、青腫、疲乏、發(fā)熱和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA
和CLL-3001中有4-10％的本品治療患者由于不良反應(yīng)而停藥，其中包括感染性肺炎、出血、房
顫、皮疹和中性粒細(xì)胞減少癥（各1％）。大約6％的患者因不良反應(yīng)而降低劑量。
試驗(yàn)PCYC-1102-CA
既往接受過治療的CLL或SLL的患者接受本品每日420mg單藥治療的CLL或SLL試驗(yàn)（N=51）中，
發(fā)生率≥10％（中位治療持續(xù)時(shí)間為15.6個(gè)月）的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常見表4和表5。
表4：試驗(yàn)PCYC-1102-CA中≥ 10％ CLL或SLL患者發(fā)生的非血液學(xué)不良反應(yīng)（N=51）
*1例患者因組織細(xì)胞肉瘤死亡。
表5：試驗(yàn)PCYC-1102-CA中CLL或SLL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細(xì)胞減
少（N =51）
* 基于實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值（依據(jù)國(guó)際慢性淋巴細(xì)胞性白血病工作組[IWCLL]標(biāo)準(zhǔn)）和不良反應(yīng)。
試驗(yàn)PCYC-1112-CA
表6和表7描述了試驗(yàn)PCYC-1112-CA中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品治療后的不良反
應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常，本品和奧法木單抗的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為8.6個(gè)月和5.3個(gè)月。
表6：試驗(yàn)PCYC-1112-CA中本品治療組≥ 10％且至少高于對(duì)照組2％的患者報(bào)告的不良反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計(jì)數(shù)一次。
在本品組中，身體系統(tǒng)和各個(gè)ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
* 包括多個(gè)ADR術(shù)語。
表7：試驗(yàn)PCYC-1112-CA中發(fā)生的治療期間的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常
試驗(yàn)PCYC-1115-CA
下文表8描述了試驗(yàn)PCYC-1115-CA中本品治療的不良反應(yīng)（中位暴露持續(xù)時(shí)間為17.4個(gè)月）。
苯丁酸氮芥的中位暴露持續(xù)時(shí)間為7.1個(gè)月。
表8：試驗(yàn)PCYC-1115-CA中本品治療組≥ 10％且至少高于對(duì)照組 2％患者報(bào)告的不良反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計(jì)數(shù)一次。
在本品組中，身體系統(tǒng)和各個(gè)ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個(gè)ADR術(shù)語。
試驗(yàn)CLL-3001
表9描述了試驗(yàn)CLL3001中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單
抗或安慰劑聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗后的不良反應(yīng)，本品和安慰劑組的中位暴露持續(xù)時(shí)
間分別為14.7個(gè)月和12.8個(gè)月。
表9：試驗(yàn)CLL-3001中本品治療組≥ 10％且至少高于對(duì)照組 2％患者報(bào)告的不良反應(yīng)
BR：苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗
本品治療組中，身體系統(tǒng)和各個(gè)ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個(gè)ADR術(shù)語。
對(duì)于頻率大于0并小于0.5％的使用<1表示。
接受本品聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療的患者分別
有7％和2％發(fā)生了不同級(jí)別的房顫，其中3級(jí)和4級(jí)房顫的發(fā)生率分別是3％和1％。
其他重要不良反應(yīng)
腹瀉
本品治療患者中腹瀉（任何級(jí)別）的發(fā)生率為43％（范圍：36-
59％）。本品治療的患者中分別有9％（范圍：3-14％）和3％（范圍：0-
5％）的患者發(fā)生2級(jí)和3級(jí)腹瀉。至首次發(fā)生腹瀉（任何級(jí)別）的中位時(shí)間為10天（范圍：0-
627天），至首次發(fā)生2級(jí)和3級(jí)腹瀉的中位時(shí)間分別為39天（范圍：1-
719天）和74天（范圍：3-
627天）。截至分析時(shí)，在報(bào)告腹瀉的患者中，82％的患者痊愈，1％的患者部分改善，17％
的患者尚未報(bào)告改善。腹瀉（任何級(jí)別）從發(fā)生到痊愈或改善的中位時(shí)間為5天（范圍：1-
418天），2級(jí)和3級(jí)腹瀉也與之類似。因腹瀉而終止本品治療的患者不到1％。
視覺障礙
本品治療患者中發(fā)生視物模糊和視覺靈敏度減退的約10％（任何級(jí)別；1級(jí)9％，2級(jí)2％）。
至首次發(fā)生上述事件的中位時(shí)間為85天（范圍：1-
414天）。截至分析時(shí)，在有視覺障礙的患者中，61％的患者痊愈，38％的患者尚未報(bào)告改
善。從事件發(fā)生到痊愈或改善的中位時(shí)間為29天（范圍：1-335天）。
在中國(guó)患者中的臨床研究經(jīng)驗(yàn)
在160例既往經(jīng)治的CLL或SLL患者(其中包括36例17p缺失的CLL患者)中進(jìn)行了一
項(xiàng)比較本品與利妥昔單抗的隨機(jī)、多中心、開放性、III期研究（PCI32765CLL3002）?；颊甙?br />2:1的比例隨機(jī)分配接受本品或利妥昔單抗，其中，中國(guó)入組的
患者占82％。
下文表10和11所述不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常反映了研究PCI32765CLL3002中128例中國(guó)患者的安全
性數(shù)據(jù)，本品和利妥昔單抗的中位用藥時(shí)長(zhǎng)分別
為12.6和4.6個(gè)月。
表10：試驗(yàn)PCI32765CLL3002中本品治療組≥10％且至少高于對(duì)照組5％的中國(guó)受試者報(bào)告的不良
反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計(jì)數(shù)一次。
在本品組中，身體系統(tǒng)和各個(gè)ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個(gè)ADR術(shù)語。
表11： 試驗(yàn)PCI32765CLL3002中中國(guó)受試者在治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細(xì)胞減
少
* 基于實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值（依據(jù)IWCLL標(biāo)準(zhǔn)）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品獲批后用藥期間識(shí)別了下列不良反應(yīng)。鑒于這不良反應(yīng)來源于自發(fā)報(bào)告且報(bào)告人群大小
未知，因此無法可靠估計(jì)其頻率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露的因果關(guān)系。
心臟疾病：室性快速性心律失常（包括多個(gè)術(shù)語，包括致死性結(jié)局事件）
肝膽系統(tǒng)疾?。焊嗡ソ撸ǘ鄠€(gè)急性和/或致死性事件、肝硬化
呼吸系統(tǒng)疾?。洪g質(zhì)性肺疾病（包括死亡結(jié)果的事件）（包括多個(gè)術(shù)語）
代謝和營(yíng)養(yǎng)類疾?。耗[瘤溶解綜合征（見注意事項(xiàng)）
免疫系統(tǒng)疾?。核侔l(fā)過敏反應(yīng)性休克、血管性水腫、蕁麻疹
皮膚和皮下組織類疾?。篠tevens-Johnson綜合癥（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多個(gè)術(shù)語）
感染：乙型肝炎再激活

出血
使用本品治療的患者曾發(fā)生致死性出血事件。高達(dá)6％的患者發(fā)生過≥3級(jí)出血事件（顱內(nèi)出血[
包括硬膜下血腫]、胃腸出血、血尿和術(shù)后出血）。接受本品治療的患者中約有一半發(fā)生了不
同級(jí)別的出血事件，包括青腫和淤點(diǎn)。
尚未充分了解出血事件的機(jī)制。
本品可能會(huì)增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的出血體征。本品的
2期和3期研究排除了需要接受華法林或其他維生素K拮抗劑治療的患者。華法林或其他維生素K
拮抗劑不應(yīng)與本品合并使用。盡量避免服用補(bǔ)充劑，如魚油和維生素E制劑。在一項(xiàng)體外血小
板功能研究中，觀察到伊布替尼對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。
根據(jù)手術(shù)類型和出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在術(shù)前和術(shù)后暫停本品至少3-7天（參見臨床試驗(yàn)）。
感染
使用本品治療時(shí)曾發(fā)生致死性和非致死性感染。14-29％的患者發(fā)生≥3級(jí)感染（參見不良反應(yīng)
）。對(duì)于機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)考慮根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行預(yù)防。接受本品治療的患者曾
發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）和肺孢子菌肺炎（PJP）。評(píng)估患者的發(fā)熱和感染情況并予
以適當(dāng)?shù)闹委煛?br />血細(xì)胞減少
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，接受本品單藥治療的患者曾發(fā)生治療期間的3級(jí)或4級(jí)血細(xì)胞減少，包括中性
粒細(xì)胞減少癥（范圍：13-29％）、血小板減少癥（范圍：5-17％）和貧血（范圍：0-13％）。
每月監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
間質(zhì)性肺疾病
接受本品治療的患者曾報(bào)告了間質(zhì)性肺疾病。監(jiān)測(cè)患者是否有提示間質(zhì)性肺疾病的肺部癥狀。
如果癥狀發(fā)生，暫停本品治療進(jìn)行適當(dāng)?shù)拈g質(zhì)性肺疾病治療。如果癥狀持續(xù)存在，考慮本品治
療的獲益風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。
心律失常
在伊布替尼的臨床試驗(yàn)和上市后觀察中曾報(bào)告房顫、房撲以及室性心動(dòng)過速（0.7％），尤其在
有心臟風(fēng)險(xiǎn)因素、高血壓、急性感染和既往房顫病史的患者中報(bào)告了房顫和房撲。出現(xiàn)室性心
動(dòng)過速不良事件的病例均具有可能導(dǎo)致事件發(fā)生混淆因素，如心臟疾病病史、合并用藥或其他
風(fēng)險(xiǎn)因素。目前尚無肯定證據(jù)證明伊布替尼可能導(dǎo)致不明原因的猝死。臨床上應(yīng)定期監(jiān)測(cè)所有
患者是否發(fā)生心律失常。出現(xiàn)心律不齊癥狀或新發(fā)呼吸困難、頭暈或昏厥的患者應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)
價(jià)，根據(jù)指征進(jìn)行心電圖（ECG）檢查。
出現(xiàn)室性心動(dòng)過速的體征和/或癥狀的患者應(yīng)暫停本品并在可能重新開始治療前應(yīng)進(jìn)行全面的
臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
原有房顫且需抗凝治療的患者應(yīng)考慮采用本品之外的其他CLL治療。應(yīng)對(duì)本品治療期間出現(xiàn)房
顫的患者充分評(píng)估其血栓栓塞疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)且不適合使用本品之外其他治療
的患者，應(yīng)考慮在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下給予抗凝藥物治療。
白細(xì)胞淤滯
本品治療的患者中報(bào)告了個(gè)別的白細(xì)胞淤滯病例。循環(huán)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過高（>400000/mcL）可
能增加風(fēng)險(xiǎn)?？紤]暫停使用本品。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者。視臨床表現(xiàn)給予包括補(bǔ)水和/或白細(xì)胞去
除術(shù)在內(nèi)的支持治療。
高血壓
接受本品治療的患者曾發(fā)生過高血壓（范圍：6-17％），中位至發(fā)病時(shí)間為4.6個(gè)月（范圍：
0.03-22個(gè)月）。開始本品治療后，監(jiān)測(cè)患者有無新發(fā)高血壓或不能充分控制的高血壓。適當(dāng)
調(diào)整現(xiàn)有的抗高血壓藥物和/或開始抗高血壓治療。
繼發(fā)惡性腫瘤
臨床實(shí)驗(yàn)接受本品治療的患者曾發(fā)生其他惡性腫瘤（范圍：3-16％），包括非皮膚癌（范圍：
1-4％）。最常見的繼發(fā)惡性腫瘤是非黑色素瘤皮膚癌（范圍：2-13％）。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照3期臨床
試驗(yàn)（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL3001）的匯總分析，非黑色素瘤皮膚癌
在本品治療組的發(fā)生率為6％，在對(duì)照組的發(fā)生率為3％。
腫瘤溶解綜合征
使用本品治療時(shí)已有少量腫瘤溶解綜合征報(bào)告。應(yīng)評(píng)估基線風(fēng)險(xiǎn)（如高腫瘤負(fù)荷）并采取適當(dāng)
的預(yù)防措施。密切監(jiān)測(cè)患者并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br />乙肝病毒再激活
在伊布替尼的臨床試驗(yàn)和上市后觀察中報(bào)告了乙型肝炎復(fù)發(fā)的病例。在公司申辦的臨床試驗(yàn)中
，乙型肝炎病毒再激活的發(fā)生偶見（0.2％）。在這些臨床試驗(yàn)中，活動(dòng)性乙型肝炎患者被排除
在外。因此目前尚不確定伊布替尼對(duì)乙型肝炎病毒再激活的作用。應(yīng)在開始本品治療前確定乙
型肝炎病毒（HBV）的狀態(tài)。如果患者的HBV感染檢測(cè)結(jié)果呈陽性，則建議咨詢?cè)谝倚透窝字委?br />領(lǐng)域具有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。如果患者的乙型肝炎血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽性，則應(yīng)在治療開始前咨
詢肝病專家，且應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)并控制患者的病情，防止乙型肝炎復(fù)發(fā)。
對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響
使用本品的部分患者報(bào)告過疲乏、頭暈和乏力，評(píng)估患者的駕駛或操作機(jī)器能力時(shí)應(yīng)考慮該因
素。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

妊娠和胚胎-胎兒毒性
動(dòng)物試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，本品作為一種激酶抑制劑，可對(duì)胎兒造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中
，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼給藥，當(dāng)暴露量達(dá)到臨床劑量（每日420-560 mg
）的2-20倍時(shí)，引起了包括畸形在內(nèi)的胚胎胎仔毒性。建議女性患者在服用本品期間以及終止
治療后1個(gè)月內(nèi)避免妊娠。如果在妊娠期間使用本品或者患者服用本品時(shí)妊娠，應(yīng)告知患者本
品對(duì)胎兒的潛在危害（參見用法用量中特殊人群用藥）。
所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚適用人群中主要出生
缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值。
哺乳
目前尚無信息涉及伊布替尼及其代謝物是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，是否會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生
成造成影響。
因?yàn)楹芏嗨幬锒伎煞置诘饺橹?，且本品在哺乳嬰兒中可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以本品治療
期間應(yīng)停止哺乳。

CYP3A抑制劑
伊布替尼主要通過細(xì)胞色素P450 3A（CYP3A）酶代謝。
在健康受試者中，與強(qiáng)效CYP3A抑制劑酮康唑聯(lián)合給藥時(shí)，伊布替尼的Cmax和AUC
分別升高29倍和24倍。臨床試驗(yàn)中，伊布替尼的最高劑量是12.5 mg/kg（實(shí)際劑量840 –
1400 mg），給藥28天。單次給藥的AUC是1445 ± 869 ng ? hr/mL，比最高指定劑量（560
mg）下的穩(wěn)態(tài)AUC高50％左右。
避免本品與CYP3A強(qiáng)效或中效抑制劑合用。短期使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑時(shí)（例如，給予抗真菌藥
和抗生素[如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素]7天或更短時(shí)間
），應(yīng)考慮在使用抑制劑期間中斷本品治療。避免合并使用需長(zhǎng)期用藥的強(qiáng)效CYP3A抑制劑。
如果必須使用中效CYP3A抑制劑，在抑制劑使用期間減少本品劑量至140mg。合并使用強(qiáng)效或中
效CYP3A4抑制劑時(shí)，應(yīng)該更密切地監(jiān)測(cè)本品的毒性體征（參見用法用量）。與輕度抑制劑合用
時(shí)不需進(jìn)行劑量調(diào)整。
避免在本品治療期間食用葡萄柚和塞維利亞橙，這些食物含有CYP3A中效抑制劑的成分（參見
用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。
CYP3A 誘導(dǎo)劑本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平同時(shí)給藥時(shí)，伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低
約13倍和10倍。
避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑（例如，卡馬西平、利福平、苯妥英和貫葉連翹）合并用藥
?？紤]使用CYP3A誘導(dǎo)作用較弱的替代藥物（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。
可能因伊布替尼改變血漿濃度的藥物
為盡可能降低在胃腸道內(nèi)發(fā)生相互作用的可能性，本品給藥前后至少6小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用治療指
數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類藥物（如地高辛或甲氨蝶呤）。伊布替尼亦可全身性抑制BCRP，增加
經(jīng)BCRP介導(dǎo)的肝臟外排代謝藥物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

套細(xì)胞淋巴瘤
試驗(yàn)PCYC-1104-CA
一項(xiàng)開放性、多中心、單組試驗(yàn)（PCYC-1104-
CA）中評(píng)價(jià)了本品治療111例既往接受過至少一種治療的MCL經(jīng)治患者的安全性和療效
?；颊咧形荒挲g是68歲（范圍：40-
84歲），77％是男性，92％是高加索人?；€時(shí)，89％的患者基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分是0
或1。距診斷后的中位時(shí)間是42個(gè)月，既往治療的中位數(shù)是3（范圍：1-
5次治療），其中11％的患者既往接受過干細(xì)胞移植?；€時(shí)，39％的患者至少有一個(gè)腫
瘤≥ 5 cm，49％的患者發(fā)生骨髓浸潤(rùn)，54％的患者在篩選時(shí)有結(jié)外浸潤(rùn)。
患者每日一次口服560 mg
本品，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不耐受毒性。根據(jù)修訂版國(guó)際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤
（NHL）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤緩解。這項(xiàng)研究中的主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的總體緩解率（ORR）。
服用本品后的緩解情況見表12。
表12：研究者評(píng)估的MCL患者的總體緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）
獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）對(duì)成像掃描進(jìn)行了獨(dú)立的閱片和解釋。IRC審查結(jié)果顯示OR
R為69％。
中位至緩解時(shí)間為1.9個(gè)月。
淋巴細(xì)胞增多癥
MCL研究中，開始服用本品后33％患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)暫時(shí)升高（即，較基線升高≥
50％且高于絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5000/mcL）?；颊呓邮鼙酒分委煹那皫字軆H發(fā)生淋巴細(xì)胞
增多癥，中位消退時(shí)間是8周。
試驗(yàn)MCL-3001
一項(xiàng)隨機(jī)、III期、開放性、多中心臨床試驗(yàn)MCL3001評(píng)估了本品對(duì)既往至少接受了一種治療的
MCL患者的安全性和療效，入組了280例
受試者。受試者按1:1的比例隨機(jī)分配至治療組，接受本品口服560
mg每日一次給藥，共21天，或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus 175
mg靜脈給藥，之后每個(gè)21天周期的第1、8、15天接受75 mg
靜脈給藥。兩組的治療一直持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。中位年齡為68歲（
范圍：34-
88），其中74％為男性，87％為高加索人。自診斷后的中位時(shí)間為43個(gè)月，既往治療的中
位數(shù)為2次（范圍：1-
9次），包括51％既往接受過高劑量化療，18％既往接受過硼替佐米治療，5％既往接受過
來那度胺治療，24％既往接受過干細(xì)胞移植?；€時(shí)，53％的受試者出現(xiàn)巨大腫瘤（≥5 c
m），21％的受試者簡(jiǎn)化MIPI分值為高危，在篩選時(shí)，60％的受試者患有淋巴結(jié)外疾病，5
4％的受試者有骨髓浸潤(rùn)。
根據(jù)修訂版國(guó)際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）標(biāo)準(zhǔn)由IRC評(píng)估無進(jìn)展生存期
（PFS）。研究MCL3001的療效結(jié)果見表13，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。
表13：復(fù)發(fā)或難治性MCL受試者中的療效結(jié)果（試驗(yàn)MCL3001）
a
IRC評(píng)估；
接受本品治療的受試者中，僅有小部分較temsirolimus發(fā)生了具有臨床意義的淋巴
瘤癥狀惡化（27％ vs 52％），且本品較temsirolimus至癥狀惡化更為緩慢（HR
0.27，p?0.0001）。
圖1：試驗(yàn)MCL-3001的無進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線（ITT人群）
慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）
一項(xiàng)非對(duì)照試驗(yàn)和三項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了本品治療CLL/SLL患者的安全性和療
效。
試驗(yàn)PCYC-1102-CA
在48例經(jīng)治CLL患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放性、多中心試驗(yàn)?；颊叩闹形荒挲g為67歲（
范圍：37-
82歲），其中71％是男性，94％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀況評(píng)分為0或1。
距診斷后的中位時(shí)間為80個(gè)月，既往治療的中位數(shù)為4次（范圍：1-
12次）?；€時(shí)，46％的患者有至少一個(gè)腫瘤≥5 cm。
每日一次口服420 mg
本品，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不耐受毒性。獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)修訂版國(guó)際工作組CLL標(biāo)
準(zhǔn)評(píng)估 ORR 和DOR。ORR為58.3％（95％
CI：43.2％，72.4％），均為部分緩解。無患者達(dá)到完全緩解。DOR的范圍為5.6-
24.2 個(gè)月。未達(dá)到中位DOR。
試驗(yàn)PCYC-1112-CA
在經(jīng)治CLL或SLL患者中進(jìn)行了一項(xiàng)本品與奧法木單抗對(duì)照的隨機(jī)、多中心、開放
性III期試驗(yàn)。患者（n =
391）按照1:1的比例隨機(jī)分至兩組，其中一組給予本品每日劑量為420
mg，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不耐受毒性；另一組給予奧法木單抗，初始劑量為300
mg，給藥1周之后每周劑量為2000
mg，共給藥7次，隨后每4周給藥一次，共給藥4次。57例隨機(jī)分配至奧法木單抗組的患者
在疾病進(jìn)展后交叉接受本品治療?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30-
88歲），其中68％是男性，90％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1。
試驗(yàn)入組了373例CLL患者和18例SLL患者。距診斷后的中位時(shí)間為91個(gè)月，既往治療的
中位數(shù)為2次（范圍：1-13次）。基線時(shí)，58％的患者有至少一個(gè)腫瘤≥ 5
cm。32％的患者有17p缺失。
試驗(yàn)PCYC-1112-
CA的療效結(jié)果見表14，獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)IWCLL標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS和OS的Kapla
n-Meier曲線分別見圖2和圖3。
表14：試驗(yàn)PCYC-1112-CA的療效結(jié)果
a 兩組均未達(dá)到中位OS
b 由IRC評(píng)估。所有患者均達(dá)到部分緩解；尚無患者達(dá)到完全緩解。
圖2：試驗(yàn)PCYC-1112-CA中無進(jìn)展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
圖3：試驗(yàn)PCYC-1112-CA中總生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
試驗(yàn)PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL
試驗(yàn)PCYC-1112-
CA入組了127例有17p缺失的CLL/SLL患者?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30-
84歲），其中62％是男性，88％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1。
由IRC評(píng)估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的療效結(jié)果見表15。
表15：試驗(yàn)PCYC-1112-CA中17p缺失的CLL/SLL患者的療效結(jié)果
a 由IRC評(píng)估。所有患者均達(dá)到部分緩解；尚無患者達(dá)到完全緩解。
試驗(yàn)CLL-3001
在既往經(jīng)治CLL/SLL患者中進(jìn)行了本品聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗(BR)與安慰
劑聯(lián)合BR的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲的3期研究?；颊?n =
578)按1：1的比例隨機(jī)接受本品（每天420
mg）或安慰劑與BR聯(lián)合給藥，直到疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不可接受的毒性。所有患者接受
BR最多6個(gè)周期（每個(gè)周期28天）。苯達(dá)莫司汀以70 mg /
m2的劑量靜脈輸注30分鐘給藥，第1個(gè)周期在第2和3天，第2 –
6個(gè)周期為第1天和第2天。利妥昔單抗在第一個(gè)周期第1天以375
mg/m2的劑量給藥，在第2個(gè)到第6個(gè)周期的第1天以500 mg / m2的劑量給藥。
患者的中位年齡是64歲(范圍：31 -
86歲)，66％為男性，91％為白人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1。自診
斷之日起的中位時(shí)間為5.9年，治療前的中位治療次數(shù)是2(范圍：1 –
11次)。在基線，56％的患者至少有一個(gè)腫瘤> 5 cm，26％的患者有11q缺失。
試驗(yàn)CLL-3001的療效結(jié)果見表16。PFS的KAPLAN MEIER曲線如圖4所示。
表16：試驗(yàn)CLL-3001的療效結(jié)果
a 由IRC評(píng)估本品 BR組中的24例受試者（8.3％）和安慰劑
BR組中的6例受試者（2.1％）達(dá)到了完全緩解。
BR=苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗；CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比。
圖4：試驗(yàn)CLL-3001中無進(jìn)展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
淋巴細(xì)胞增多癥
在CLL研究中，66％的患者服用本品后出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（即，較基線升高≥
50％且高于絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5,000/mcL）?；颊呓邮鼙酒分委煹牡?個(gè)月內(nèi)僅發(fā)生淋巴
細(xì)胞增多癥，中位消退時(shí)間是14周（范圍：0.1-
104周）。當(dāng)本品與化療聯(lián)合給藥時(shí)，本品聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗與安慰劑聯(lián)合苯
達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的淋巴細(xì)胞增多癥的發(fā)生率分別為7％和6％。
亞太臨床研究PCI-32765CLL3002
在既往經(jīng)治CLL或SLL患者中進(jìn)行了一項(xiàng)比較本品與利妥昔單抗的隨機(jī)、多中心、
開放性、III期研究。患者（N = 160）按2:1的比例隨機(jī)分配接受本品（420
mg，每日1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不耐受的毒性）或利妥昔單抗（起始劑量為375
mg/m2，給藥1周后劑量調(diào)整為500
mg/m2，每2周1次，給藥3次，之后每4周1次，給藥4次）。利妥昔單抗組16例（30％）患者出
現(xiàn)疾病進(jìn)展后交叉接受了本品治療。中位年齡為66歲（范圍：21-
87歲），男性占71％，中國(guó)患者占85％。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分均為0或1。試
驗(yàn)總計(jì)入組了151例CLL患者和9例SLL患者。距診斷后的中位時(shí)間為41個(gè)月，既往治療
的中位數(shù)為2（范圍：1-14次）?；€時(shí)，43.8％的患者有至少1處腫瘤≥5
cm。22.5％的患者（36例，其中中國(guó)患者26例）有17p缺失。
研究者根據(jù)IWCLL標(biāo)準(zhǔn)對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示死亡或進(jìn)展風(fēng)
險(xiǎn)降低了約80％。盡管進(jìn)行了交叉治療，但總生存期（OS）分析仍顯示出本品組較優(yōu)的趨
勢(shì)（風(fēng)險(xiǎn)比[HR] = 0.45）。該研究的療效結(jié)果參見表17。
表17：PCI32765CLL3002中的療效結(jié)果
PFS結(jié)果顯示所有亞組分析中（包括年齡、性別、篩選時(shí)Rai分期、嘌呤類治療耐藥、1
7p缺失、基線ECOG評(píng)分、既往治療線數(shù)和11q缺失）均得出與整體人群分析一致的結(jié)果：
伊布替尼治療組相比于利妥昔單抗組PFS延長(zhǎng)。

藥理作用
伊布替尼為小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑。伊布替尼與BTK活性位點(diǎn)的半
胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK的酶活性。BTK是B細(xì)胞抗原受體（BCR）和細(xì)胞
因子受體通路的信號(hào)分子。BTK通過B細(xì)胞表面受體活化的信號(hào)通路為B細(xì)胞遷徙、趨
化和黏附的必需途徑。非臨床研究結(jié)果顯示，伊布替尼抑制了惡性B細(xì)胞的體內(nèi)增殖和
存活以及體外細(xì)胞遷徙和基底黏附。
在復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者中，伊布替尼2.5mg/kg/天以上劑量（平均體重70kg以上
時(shí)，≥175mg/天）給藥24小時(shí)內(nèi)，外周血單核細(xì)胞BTK活性位點(diǎn)的結(jié)合率在90％以上。
在健康受試者，給予3倍的最大推薦劑量（1680mg），伊布替尼未引起臨床相關(guān)的QT
延長(zhǎng)。
毒理研究
尚未進(jìn)行伊布替尼的致癌性研究。
遺傳毒性
伊布替尼Ames試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)（劑量達(dá)2000m
g/kg）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
伊布替尼（100mg/kg/天）在雄性大鼠交配前和交配期經(jīng)口連續(xù)給藥4周，在雌性大鼠
交配前和交配期間經(jīng)口連續(xù)給藥2周，雄性大鼠給藥至試驗(yàn)結(jié)束，雌性大鼠給藥至受孕
第7天（GD7），結(jié)果顯示給藥劑量達(dá)100mg/kg（相當(dāng)于人體劑量16mg/kg）時(shí)，未見對(duì)雄性
和雌性大鼠的生育力或生殖能力有影響。
妊娠大鼠在胎仔器官形成期經(jīng)口給予伊布替尼（10、40、80mg/kg/天），結(jié)果顯示，伊
布替尼（80mg/kg/天）引起大鼠心臟和主要血管畸形，胚胎再吸收和著床后丟失率增加。
伊布替尼（80mg/kg/天）在大鼠體內(nèi)的暴露量大約相當(dāng)于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者560mg
/天劑量下體內(nèi)暴露量的14倍，相當(dāng)于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SL
L)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的20倍。伊布替尼（4
0mg/kg/天及以上劑量）引起大鼠胎仔體重減輕。伊布替尼（40mg/kg/天）在大鼠體內(nèi)的暴
露量大約相當(dāng)于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的6倍。妊娠兔在
胎仔器官形成期經(jīng)口給予伊布替尼（5、15、45mg/kg/天）。伊布替尼（15mg/kg/天及以上
劑量）引起兔胎仔胸骨融合。伊布替尼（45mg/kg/天）引起兔胚胎再吸收和著床后丟失率
增加。伊布替尼（15mg/kg/天）在兔體內(nèi)的暴露量大約相當(dāng)于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者56
0mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的2倍，相當(dāng)于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞性淋巴
瘤(SLL)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的2.8倍。

吸收
伊布替尼口服吸收的中位Tmax是1-2小時(shí)。隨著劑量升高到840
mg，暴露量增加。給藥劑量為560 mg時(shí)，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差）為953 ± 705
ng?h/mL；給藥劑量為420 mg時(shí)，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差）為680 ±517
ng?h/mL?？崭?fàn)顟B(tài)下患者（n=8）口服吸收的絕對(duì)生物利用度為2.9％（90％ CI=2.1-
3.9），進(jìn)食狀態(tài)下吸收加倍。和禁食過夜后給藥相比，與食物同服時(shí)伊布替尼的最大血
藥濃度（Cmax）增加約2-4倍，AUC值增加約2倍。
分布
伊布替尼在體外與人血漿蛋白的可逆結(jié)合率為97.3％，在50-1000
ng/mL范圍內(nèi)沒有濃度依賴性。分布容積（Vd）為 683
L，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vd,ss/F）約為10000 L。
代謝
代謝是伊布替尼消除的主要途徑。伊布替尼主要通過細(xì)胞色素P450
CYP3A代謝成多種代謝產(chǎn)物，一小部分通過CYP2D6代謝?；钚源x產(chǎn)物PCI45227是一種二氫二
醇類化合物，對(duì)BTK的抑制活性約為伊布替尼的1/15。穩(wěn)態(tài)時(shí)主要代
謝產(chǎn)物PCI-45227與原型藥物的比值范圍是1-2.8。
消除
空腹和進(jìn)食狀態(tài)下的靜脈清除率分別為62 L/h和76
L/h。在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下，表觀口服清除率分別約為2000 L/h和1000
L/h，這與較高的首過效應(yīng)相符。伊布替尼的藥物半衰期為4-6小時(shí)。
伊布替尼（大多以代謝產(chǎn)物的形式）主要經(jīng)糞便消除。健康受試者單次口服放射性
標(biāo)記的[
14C]-
伊布替尼后，大約90％的放射性劑量在168小時(shí)內(nèi)排泄，其中大部分（80％）經(jīng)糞便排泄，
不到10％經(jīng)尿液排泄。糞便中的原型伊布替尼約占放射性標(biāo)記排泄物的1％，尿液中沒有
原型伊布替尼，其余均為代謝產(chǎn)物。
年齡
在老年患者中（67-
81歲），預(yù)期伊布替尼暴露量高14％。不需要根據(jù)年齡對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。
性別
性別對(duì)伊布替尼的全身清除率無影響。
種族
對(duì)亞太研究PCI32765CLL3002中20例復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL中國(guó)受試者的藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行
了評(píng)
估。與其他人群相比，中國(guó)受試者中本品的暴露參數(shù)在其他人群的范圍之內(nèi)。
腎臟損害
伊布替尼并非主要經(jīng)腎臟清除；代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄量低于劑量的10％。肌酐清除率（
CrCL）> 25 mL/min對(duì)本品的暴露量沒有影響。沒有關(guān)于重度腎臟損害（CrCL < 25
mL/min）患者或透析患者的數(shù)據(jù)。
肝損傷
伊布替尼在肝臟中代謝。在肝損傷試驗(yàn)中，非癌癥受試者接受140
mg本品單次給藥。與肝功能正常的受試者相比，輕度（n=6）、中度（n=10）和重度（n=8）肝
損傷患者接受本品后的AUC值分別增加了2.7倍、8.2倍和9.8倍。與肝功能正常的受試者
相比，輕度、中度和重度肝損傷患者接受本品后的Cmax分別增加了5.2倍、8.8倍和7.0倍（
參見用法用量中特殊人群用藥）。
藥物相互作用
伊布替尼與CYP3A抑制劑同時(shí)給藥
18例健康志愿者在空腹條件下進(jìn)行了一項(xiàng)序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)，第1天單次給予伊布替尼
120 mg，第7天單次給予伊布替尼40 mg和酮康唑400 mg（第4-
9天每天一次）。酮康唑使伊布替尼劑量歸一化后的Cmax和AUC分別升高了29倍和24倍。
仿真結(jié)果表明，空腹?fàn)顟B(tài)下服用中效CYP3A抑制劑（地爾硫卓和紅霉素），將導(dǎo)致伊布替
尼的AUC升高5-8倍。
伊布替尼與CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥
在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，PK數(shù)據(jù)顯示利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）導(dǎo)致
伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低13倍和10倍以上。PBPK的仿真結(jié)果顯示，中效CYP3
A誘導(dǎo)劑（依法韋侖）導(dǎo)致伊布替尼的AUC值降低3倍。
伊布替尼與CYP底物同時(shí)給藥
體外研究表明，臨床劑量下的伊布替尼（I/Ki < 0.07，利用給藥560
mg時(shí)的平均Cmax計(jì)算得到）和PCI-45227 （I/Ki <
0.03）不太可能是任何一種主要的CYP的抑制劑。伊布替尼和PCI45227是CYP450同工酶在體外
的弱效誘導(dǎo)劑。
伊布替尼與轉(zhuǎn)運(yùn)體底物同時(shí)給藥
體外研究表明，伊布替尼雖然不是p-糖蛋白（Pgp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物
，卻是二者的體外抑制劑。臨床劑量下的全
身用伊布替尼不太可能是P-gp的抑制劑（[I]1/Ki <
0.1），但可能抑制BCRP?？诜盟幒缶植繚舛认鄬?duì)較高，因此伊布替尼可能對(duì)胃腸道中
的P-gp或BCRP底物有影響。治療指數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類口服藥物（例如，地高辛和甲氨蝶
呤）與本品同時(shí)給藥可能會(huì)使這類藥
物的血液濃度升高。

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