鹽酸美金剛片 10mg*12片*2板

本品應(yīng)由對阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療富有經(jīng)驗的醫(yī)生處方并指導(dǎo)患者的使用?；颊呱磉呌邪磿r監(jiān)督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應(yīng)按照現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南對癡呆進(jìn)行診斷。美金剛的耐受性和劑量應(yīng)當(dāng)從開始治療起三個月內(nèi)依據(jù)一定的基礎(chǔ)反復(fù)評估。此后，根據(jù)現(xiàn)行的臨床治療指南，美金剛的臨床獲益和患者的耐受性應(yīng)當(dāng)依據(jù)一定基礎(chǔ)下根據(jù)現(xiàn)行臨床指南重新評估。一旦治療獲益較為明顯同時患者可以耐受美金剛治療，維持治療就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)。反之，就應(yīng)當(dāng)中斷美金剛的維持治療。
本品每日服用一次，應(yīng)在每日相同的時間服用，可空腹服用，也可隨食物同服。
成人: 每日最大劑量 20 mg。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在治療的前 3 周應(yīng)按每周遞增 5 mg 劑量的方法逐漸達(dá)到維持劑量，具體如下:
治療第一周的劑量為每日 5 mg（每次半片），
第二周每日 10 mg（每次一片，每日一次），
第三周每日 15 mg（每次一片半），
第四周開始以后服用推薦的維持劑量每日 20 mg（每次兩片，每日一次）。
老年患者: 根據(jù)臨床研究的結(jié)果，65 歲以上患者推薦劑量為每日 20 mg（每次兩片，每日一次）（參見[老年用藥]）。
兒童及青少年患者：因為尚無本品用于兒童及青少年的安全性及有效性數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童及青少年（參見[兒童用藥]）。
腎功能不全患者：對于輕度腎功能不全（肌酐清除率 50～80 ml/分鐘）患者，無需調(diào)整劑量。對于中度腎功能不全（肌酐清除率 30～49 ml/分鐘）的患者，美金剛的劑量應(yīng)減至每日 10 mg；如果治療開始至少 7 天后，患者可以很好耐受，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)整方案將服用劑量增加至 20 mg/日。對于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率 5～29 ml/分鐘），美金剛的劑量應(yīng)為每日 10 mg。
肝功能不全患者：輕度至中度肝功能不全患者（肝功能分級為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）無需調(diào)整劑量。目前尚無美金剛應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能不全患者的資料。不推薦本品用于重度肝功能不全患者。

癲癇患者、有驚厥史或癲癇易感體質(zhì)的患者服用美金剛時應(yīng)慎重。
應(yīng)避免與 N-甲基-D 天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑如金剛烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。這些藥物與美金剛作用的受體系統(tǒng)相同, 可能使藥物不良反應(yīng)（主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)）的發(fā)生率增加或?qū)е虏涣挤磻?yīng)加重（參見[藥物相互作用]）。
尿液 pH 值升高的患者服用本品時必須進(jìn)行密切監(jiān)測。升高尿 pH 值的因素包括飲食結(jié)構(gòu)的驟然改變, 如從肉食改為素食, 或大量服用呈堿性的胃酸緩沖液。此外，腎小管酸中毒（RTA）或變形桿菌所致的嚴(yán)重泌尿系感染患者，尿的 pH 值也會升高（參見[藥代動力學(xué)]“消除”部分）。
由于大多數(shù)臨床研究未對近期發(fā)生心肌梗死、非代償性充血性心力衰竭（NYHA Ⅲ-Ⅳ）或未得到有效控制的高血壓患者進(jìn)行研究，所以這些患者應(yīng)用美金剛的資料有限，在服用本品時應(yīng)密切觀察。
中重度至重度阿爾茨海默型癡呆病通常會導(dǎo)致駕駛和機械操作能力的損害，且美金剛可能對患者的反應(yīng)能力有輕到中度影響，因此服用本品的患者在駕車或操作機械時要特別小心。

根據(jù)本品的藥理作用和作用機制，可能有下列相互作用： ●在合并使用NMDA拮抗劑時，左旋多巴，多巴胺能受體激動劑和抗膽堿能藥物的作用可能會增強，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 ●因為美金剛與金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用，以免發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應(yīng)將美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用。在已發(fā)表的一個報道中，美金剛與苯妥英合用可能風(fēng)險增加。 ●由于其它藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古?。┡c金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險。 ●美金剛與雙氫克尿噻或任何一個含雙氫克尿噻的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。 ●美金剛在離體條件下不抑制細(xì)胞色素酶（CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A）、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。

在一項共入組 252 位中度至重度阿爾茨海默癥患者（基線 MMSE 總分 3-14 分）的單藥治療的關(guān)鍵性臨床研究中，治療 6 個月后，美金剛治療組的療效優(yōu)于安慰劑組（采用基于醫(yī)生臨床訪視的總體印象量表（Clinician’s Interview-Based Impression of Change，CIBIC-Plus）：p = 0.025；阿爾茨海默癥合作研究－日常生活能力問卷（ADCS-ADLsev): p = 0.003；癡呆嚴(yán)重?fù)p害量表（Severe Impairment Battery，SIB）：p = 0.002）。
一項單藥治療輕度至中度阿爾茨海默癥（基線 MMSE 總分 10-22 分）的關(guān)鍵性臨床研究中，共入組患者 403 例。在主要治療終點（阿爾茨海默病評定量表（ADAS-Cog）（p＝0.003）和 24 周時 CIBIC－plus（p＝0.004）（末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF））。美金剛患者終點指標(biāo)優(yōu)于安慰劑對照組，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。在另一項單藥治療輕度至中度阿爾茨海默癥（基線 MMSE 總分 11-23 分）的臨床研究中，共隨機患者 470 例，由于 24 周未達(dá)到主要療效終點，因此未得到預(yù)期的顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
通過對在中度至重度阿爾茨海默癥患者（MMSE 總分<20）中開展的 6 項安慰劑對照、6 個月（包括單藥治療研究及患者服用固定劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究）III 期臨床研究的薈萃分析表明，美金剛對認(rèn)知、整體水平和不同功能領(lǐng)域都有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的改善。當(dāng)患者病情在三個功能領(lǐng)域同時出現(xiàn)惡化時，安慰劑治療組中三個功能領(lǐng)域出現(xiàn)惡化的患者數(shù)是美金剛治療組的 2 倍（21％ vs.11％, p<0.0001），研究結(jié)果顯示美金剛對預(yù)防病情惡化方面有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

藥理作用
研究認(rèn)為興奮性氨基酸谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng) N-甲酰-D-天`冬氨酸（NMDA）受體的持續(xù)激活與阿爾茨海默癥有關(guān)。美金剛是一種低到中等親和力的非競爭性 NMDA 受體拮抗劑，能優(yōu)先與 NMDA 受體操控的陽離子通道結(jié)合，這可能與其治療作用有關(guān)。未見美金剛阻止或減慢阿爾茨海默病患者神經(jīng)退行性改變的證據(jù)。
美金剛與 GABA、苯二氮卓、多巴胺、腎^上腺素能、組胺、甘氨酸受體、電壓依賴的 Ca2 、Na 、K 通道親和力較低。美金剛也可拮抗 5HT3 受體，效能與 NMDA 受體相似，拮抗煙堿型乙酰膽堿受體的效能為 NMDA 受體的 1/6～1/10。體外研究顯示，美金剛不影響多奈哌齊、加蘭他敏或他克林對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性
美金剛 Ames 試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠在體染色體損傷細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性，中國倉鼠 V79 細(xì)胞基因突變試驗結(jié)果為可疑。
生殖毒性
雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前 60 天至交配期，經(jīng)口給予美金剛劑量達(dá) 18 mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量[MRHD]的 9 倍），未見對生育力或生殖行為的影響。
妊娠大鼠與兔于器官形成期經(jīng)口給予美金剛，試驗最高劑量下未見畸形（大鼠與家兔分別為 18 與 30 mg/kg/天，按 mg/m2 推算，分別相當(dāng)于 MRHD 的 9 與 30 倍 ）。
大鼠交配前至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛 18 mg/kg/天時，可見輕微母體毒性、幼仔體重減輕、未骨化頸椎椎骨發(fā)生率增加。大鼠自妊娠第 15 天至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛 18 mg/kg/天時，可見輕微母體毒性和幼仔體重減輕。6 mg/kg/天劑量（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于 MRHD 的 3 倍）時未見上述毒性。
致癌性
小鼠經(jīng)口給藥 113 周的致癌性試驗中，美金剛給藥劑量高達(dá) 40 mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當(dāng)于 MRHD 的 10 倍），未見致癌性。大鼠經(jīng)口給藥致癌性試驗中，劑量高達(dá) 40 mg/kg/天連續(xù)給藥 71 周，然后改為 20 mg/kg/天連續(xù)給藥 128 周（按 mg/m2 推算，分別相當(dāng)于 MRHD 的 20 與 10 倍），未見致癌性。
其他
美金剛可引起大鼠后扣帶回和壓后新皮質(zhì)的皮質(zhì)Ⅲ和Ⅳ層的多極細(xì)胞和錐體細(xì)胞中的神經(jīng)元損傷（空泡化和壞死），與已知發(fā)生在嚙齒類動物給予其他 NMDA 受體拮抗劑的情況類似。單次給予美金剛后即發(fā)現(xiàn)了病變。在大鼠每日一次經(jīng)口給予美金剛的 14 天試驗中，神經(jīng)元壞死的無反應(yīng)劑量為 MRHD 的 6 倍（按 mg/m2 推算）。
在雌性大鼠的急性和重復(fù)給藥神經(jīng)毒性試驗中，與單用美金剛相比，美金剛與多奈哌齊經(jīng)口聯(lián)合用藥，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及分布增加，聯(lián)合用藥的無反應(yīng)劑量與美金剛和多奈哌齊人體血漿暴露量有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不明確。

美金剛的絕對生物利用度約為100％，Tmax為3-8小時，食物不影響美金剛的吸收。在10-40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)呈線性。血漿蛋白結(jié)合率為45％。 在人體內(nèi)，約80％以原形存在。在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3、5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實驗中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。 在一項口服14C-美金剛的研究中，平均84％的本品在20天內(nèi)排出體外，99％以上經(jīng)腎臟排泄。 本品的消除半衰期t1/2為60-100小時。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現(xiàn)的。 腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變（如從肉食轉(zhuǎn)為素食時）或攝入大量呈堿性的胃酸沖液時。 特殊患者人群：在腎功能正?；驕p退（肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。 還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學(xué)特性不會發(fā)生具有臨床意義的改變。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：美金剛劑量為每日20mg時，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達(dá)到其ki值（ki=抑制常數(shù)），即在人體的額葉皮層為0.5μmol。