蘇泰達（索凡替尼膠囊） 50mg*14粒*3板

本品應(yīng)在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
推薦劑量和服用方法
每次300mg(6粒)，每日1次;連續(xù)服藥(每4周為一個治療周期)。本品可隨低脂餐(500 千卡，約20％脂肪)同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每日同一時段服藥，如果服藥后患者嘔吐，無需補服;漏服劑量，不應(yīng)在次日加服，應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。
治療時間
按治療周期持續(xù)服藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
劑量調(diào)整
在用藥過程中醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測患者，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用本品。劑量調(diào)整應(yīng)遵循“先暫停用藥再下調(diào)劑量”的原則。
暫停用藥后，如4周內(nèi)不良反應(yīng)恢復(fù)至<1級，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整劑量:第一次劑量調(diào)整至每日250 mg (5粒) ;第二次劑量調(diào)整至每日200 mg (4粒) ;若仍不耐受，則可以考慮200mg每日- -次服藥3周停藥1周或永久停藥。劑量調(diào)整基本原則見表1;針對蛋白尿的劑量調(diào)整原則見表2;針對肝功能異常的劑量調(diào)整原則見表3。
肝功能不全患者
目前尚無本品對肝功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，輕中度肝功能不全患者須在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴密監(jiān)測肝功能，重度肝功能不全患者禁用。
腎功能不全患者
目前尚無本品對腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，輕度腎功能不全患者無需調(diào)整起始劑量，中重度腎功能不全患者須在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品。

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由索凡替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
索凡替尼的安全性數(shù)據(jù)來自6項臨床研究，總計407 例晚期腫瘤患者接受推薦起始劑量為每次300 mg，每日1 次，連續(xù)服藥的用藥方案;其中129例患者來自一一項隨機雙盲安慰劑對照SANET-ep 研究。在407例患者中，140 (34.4％) 例患者因不良反應(yīng)暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)(22％)為蛋白尿(12.0％) 、高血壓(4.7％)血膽紅素升高(4.2％) 、腹痛(3.7％) 、出血(實驗室檢查異常除外) (3.7％) 、惡心嘔吐(2.7％) 、腹瀉(2.5％) 、外周水腫(2.0％) ; 118 (29.0％) 例患者因不良反應(yīng)減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(≥2％)為蛋白尿(15.0％) 和高血壓(6.1％) ; 52(12.8％)例患者因不良反應(yīng)永久停藥，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)(22％)為蛋白尿(3.2％)、血膽紅素升高(2.2％) 、出血(實驗室檢查異常除外) (2.2％) 和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.0％) 。
最常見的(≥20％) 不良反應(yīng)包括:蛋白尿(71.3％) 、高血壓(58.0％) 、血膽紅素升高(55.5％) 、腹瀉(44.0％) 、血白蛋白降低(42.0％) 、血甘油三酯升高(38.3％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(36.6％) 、血促甲狀腺激素升高(29.0％) 、腹痛(26.5％) 、疲乏/乏力(26.3％) 、血尿酸升高(26.3％) 、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(25.1％) 、出血(實驗室檢查異常除外) (24.8％) 、骨骼肌肉疼痛(24.8％) 、惡心/嘔吐(23.1％) 、潛血陽性(23.1％) 、外周水腫(23.1％) 、貧血(22.6％)、血鈣降低(21.1％) 、白細胞計數(shù)降低(21.1％) 和心電圖T波及ST-T改變(20.1％) 。
發(fā)生率≥2％的3級及以上不良反應(yīng)包括:高血壓(29.5％) 、蛋白尿(15.2％)、血膽紅素升高(8.6％) 、貧血(6.9％) 、血尿酸升高(5.4％) 、血甘油三酯升高(4.7％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(4.2％)、出血(實驗室檢查異常除外)(3.4％)、腹瀉(3.2％) 、血鉀降低(3.2％) 、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.7％) 、白細胞計數(shù)降低(2.5％) 、血鈉降低(2.2％) 和血磷降低(2.0％)
發(fā)生率≥5％的所有級別不良反應(yīng)或發(fā)生率>2％的3級及以上不良反應(yīng)見表4。
重要不良反應(yīng)
肝臟功能異常
在407例接受索凡替尼起始劑量為300mg的患者中，肝臟功能異常主要表現(xiàn)為血膽紅素升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，多為1~2級，見表4;≥3級事件的發(fā)生率為13.3％， 因肝臟功能異常而永久停藥的發(fā)生率為3.4％，因肝臟功能異常而暫停用藥的發(fā)生率為5.9％，因肝臟功能異常而減量用藥的發(fā)生率為2.9％。有1例(0.2％)因肝損傷死亡。
出血
在407例接受索凡替尼起始劑量為300 mg的患者中，出血主要表現(xiàn)為血尿、牙齦出血及便血，多為1~2級，見表4; ≥3級事件的發(fā)生率為3.4％， 主要為消化道出血(1.5％)和腦出血(0.5％) ;因出血而永久停藥的發(fā)生率為2.2％， 因出血而暫停用藥的發(fā)生率為3.9％，因出血而減量用藥的發(fā)生率為2.0％。有2例(0.5％) 患者因出血死亡，分別為大腦出血和彌漫性血管內(nèi)凝血(各1例)。
高血壓
在407例接受索凡替尼起始劑量為300 mg的患者中，高血壓多為1~2級，常在服藥后2周出現(xiàn)，見表4;≥3級事件的發(fā)生率為29.5％，有1例(0.2％)高血壓急癥，因高血壓而永久停藥的發(fā)生率為1.0％，因高血壓而暫停用藥的發(fā)生率為4.7％，因高血壓而減量用藥的發(fā)生率為6.1％。
蛋白尿
在407例接受索凡替尼起始劑量為300 mg的患者中，蛋白尿多為1~2級，常在服藥后4周出現(xiàn)，見表4;≥3級事件的發(fā)生率為15.2％，因蛋白尿而永久停藥的發(fā)生率為3.2％， 因蛋白尿而暫停用藥的發(fā)生率為12.0％， 因蛋白尿而減量用藥的發(fā)生率為15.0％。

肝臟功能異常
臨床研究中觀察到本品可能引起血膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟功能異常，并有肝損傷死亡病例。(見 [不良反應(yīng)] )
在本品用藥前需檢測肝功能(轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素)，治療的前兩個月建議每兩周監(jiān)測肝功能，之后每月或根據(jù)臨床需要監(jiān)測肝功能。當患者在用藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或膽紅素升高或其它肝損傷的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)及時暫停、減量或停用本品，積極實施保肝處理并提高肝功能監(jiān)測頻率至每周一次或兩次， 直至轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素恢復(fù)到S1級或用藥前水平(見[用法用量] )。
因本品尚無肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)，輕中度肝功能不全患者須在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴密監(jiān)測肝功能，重度肝功能不全患者禁用。
出血
臨床研究中觀察到本品可導(dǎo)致出血或增加出血的風(fēng)險，有出血導(dǎo)致死亡病例。(見[不良反應(yīng)] )
服用本品的患者應(yīng)關(guān)注用藥后的出血癥狀和體征，包括體表出血點、淤血，口腔牙齦等部位出血以及咯血等，將出血情況及變化及時報告醫(yī)生。
臨床醫(yī)生用藥時應(yīng)密切關(guān)注患者出血風(fēng)險，定期監(jiān)測患者的血常規(guī)和凝血指標，尤其對在治療期間需服用抗血小板、抗凝、抗血栓及其他可能增加出血風(fēng)險藥物的患者，需增加血小板及凝血指標的監(jiān)測頻率。
一旦患者出現(xiàn)需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)或>3級的出血，應(yīng)立即停用本品并及時就醫(yī)。(見[用法用量] )
高血壓
臨床研究中觀察到本品可導(dǎo)致高血壓，有高血壓危象的病例報告。(見[不良反應(yīng)] )
臨床研究中，血壓經(jīng)過標準抗血壓治療通?？傻玫搅己玫目刂?。3級的高血壓經(jīng)過積極降血壓處理或劑量調(diào)整后可恢復(fù)至≤1級或用藥前水平。
在本品用藥前和用藥期間需將患者血壓控制至140/90mmHg以內(nèi);治療期間需常規(guī)監(jiān)測血壓，有臨床癥狀時可增加d血壓測量頻率，對于劑量暫?；驕p量后血壓控制不佳者，建議就醫(yī)調(diào)整降壓藥物或停止本品治療，避免高血壓危象。
蛋白尿
臨床研究中觀察到本品可增加蛋白尿的風(fēng)險。(見[不良反應(yīng)])
臨床研究中，3級的蛋白尿經(jīng)過劑量調(diào)整(見[用法用量] )及積極對癥處理可恢復(fù)至1級或用藥前水平。
本品用藥期間，患者需定期檢查尿常規(guī)，必要時進行24小時尿蛋白定量檢查。當本品用于腎功能不全患者時，應(yīng)密切監(jiān)測尿蛋白和腎功能。
腎功能損傷
臨床研究中觀察到本品可增加腎功能損傷(包括急性腎功能損傷、腎衰、腎病綜合征等)的風(fēng)險，尚無5級事件的病例報告。(見[不良反應(yīng)] )
在本品用藥前需檢測尿常規(guī)和腎功能(血肌酐和尿素氮V尿素)，治療期間需定期監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能。當患者在用藥期間出現(xiàn)血肌酐升高2倍以上或尿量減少時，應(yīng)及時暫停、減量或停用本品。(見[用法用量] )
因本品尚無中重度腎功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)，中重度腎功能不全患者應(yīng)慎用本品。
動脈血栓/靜脈血栓
臨床研究中觀察到動脈血栓或靜脈血栓事件的個例報告，各有1例患者報告≥3級事件。
在本品治療期間，需嚴密關(guān)注有動靜脈血栓高風(fēng)險因素(包括老齡、長期臥床、高血壓、糖尿病、心肌缺血及梗死、腦缺血及梗死等)的患者，一旦檢查發(fā)現(xiàn)動靜脈血栓或出現(xiàn)動/靜脈血栓或卒中癥狀需立即停用本品并即刻就醫(yī)。
可逆性后部腦病綜合征
臨床研究中觀察到可逆性后部腦病綜合征(PRES) 的單例病例報告。PRES的體征和癥狀包括癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視力障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓。PRES的診斷通常需要腦部磁共振成像(MRI)證實。對于疑似PRES的患者，應(yīng)停用本品，對其他醫(yī)學(xué)癥狀積極采取支持性醫(yī)學(xué)措施。
胃腸道穿孔
胃腸道穿孔是消化道惡性腫瘤患者重要的并發(fā)癥。在臨床研究中觀察到單例胃腸穿孔和腹膜炎的病例報告。
在本品治療期間，需嚴密關(guān)注存在胃腸道穿孔風(fēng)險的患者，如疑似出現(xiàn)或已發(fā)生胃腸穿孔應(yīng)立即停用本品，及時救治。突發(fā)的上腹部劇烈疼痛、呈持續(xù)性刀割樣、燒灼樣痛，并擴散到全腹等是消化道穿孔的常見癥狀，患者若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停用本品并就醫(yī)。
對于存在未愈合的胃腸穿孔或消化道瘺的患者，須避免使用本品。
傷口愈合延遲
抗血管生成類藥品可能抑制或妨礙傷口愈合，臨床研究中觀察到單例傷口愈合延遲的病例報告，建議對治療期間需接受外科手術(shù)的患者暫停使用本品。在術(shù)后或創(chuàng)傷后，須經(jīng)醫(yī)生判斷傷口完全愈合后方可恢復(fù)本品治療。
對駕駛和操縱機器的影響
目前尚無關(guān)于本品對駕駛或操縱機器的能力影響的研究。如果患者在本品治療期間出現(xiàn)影響其注意力和反應(yīng)的癥狀，建議其在癥狀消除后再駕駛或操縱機器。

避孕
必須告知育齡婦女本品可能傷害胎兒。育齡婦女服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。
育齡婦女需在治療期間和治療后1個月內(nèi)確保有效避孕。
男性患者需在治療期間和治療后3個月內(nèi)確保有效避孕。
妊娠
目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究。根據(jù)其作用機制，當孕婦服用本品時，可能導(dǎo)致對胎兒的傷害。在大鼠發(fā)育毒性研究中，當母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時，觀察到索凡替尼有致畸性、胚胎毒性和胎仔毒性。因此，妊娠期間禁止使用本品。
哺乳
目前尚不明確本品是否經(jīng)人乳汁排泄。由于大多數(shù)藥物經(jīng)乳汁排泄，故不能排除本品對哺乳嬰兒的風(fēng)險。本品治療期間，必須停止哺乳。
生育力
目前尚無關(guān)于本品影響人類生育力的數(shù)據(jù)。動物研究的結(jié)果表明，索凡替尼可能會損害雄性或雌性生育力(見[藥理毒理] )。

索凡替尼單藥治療晚期非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤主要為一項隨機對照III期SANET-ep臨床研究，主要結(jié)果如下。
III期臨床研究(SANET-ep)
SANET-ep研究是在晚期( 手術(shù)無法切除局部進展或遠處轉(zhuǎn)移)的處于進展期的分化良好的非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中評價索凡替尼療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III 期臨床研究?；颊甙凑?:1 比例以盲法原則分層隨機分配至索凡替尼治療組或安慰劑組，口服索凡替尼或安慰劑300 mg每日1次。隨機分層因素包括:神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病理分級、既往是否使用仝身系統(tǒng)抗腫瘤治療.腫瘤原發(fā)灶部位。研究的主要療效評價終點為研究者評估的無進展生存期(PFS) [盲態(tài)獨立閱片委 員會(BIIRC)評估的PFS 為支持性分析】

，次要終點為客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間/至緩解的時間(DoR/TTR) 、總生存期(OS)和安全性。
至2019年03月31日(數(shù)據(jù)截止日)，共198例患者按照2:1比例隨機入組研究(索凡替尼組129例，安慰劑組69例)，除安慰劑組1例患者隨機后尚未接受治療外,.其余患者均接受了索凡替尼或安慰劑300mg每日1次口服，連續(xù)服藥的單藥治療。
入組患者中位年齡為52.5歲(索凡替尼組vs安慰劑組: 52.0歲 vs 54.0歲)，其中>65歲的比例為13.6％ (10.9％ vs 18.8％) ;男性患者占54.5％ (56.6％ vs 50.7％) ;所有患者均為中國人。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分為1分的占40.4％(44.2％ vs 33.3％)，0分的占59.6％ (55.8％ vs 66.7％)。
NET中心病理分級為G2的患者占83.8％ (83.7％ vs 84.1％)，其余為G1患者16.2％ (16.3％ vs 15.9％) ;所有患者(100％) TNM分期為IV期;伴有肝轉(zhuǎn)移的患者占75.8％ (75.2％ vs 76.8％) ;既往接受過系統(tǒng)性抗腫瘤藥物治療的患者占67.2％(69.0％ vs 63.8％)。
索凡替尼和安慰劑的中位治療時間分別為217天和146天; PFS 中位隨訪時間分別為13.8個月[95％置信區(qū)間(CI) : 11.1, 16.7]和16.6個月(95％ CI: 9.2,-) 。
研究者評估的索凡替尼組的中位PFS較安慰劑組延長5.4 個月，顯著降低疾病進展/死亡風(fēng)險67％。BIIRC 與研究者評估的結(jié)果一致。次要療效指標中ORR和DCR顯著優(yōu)于安慰劑組。

藥理作用:
索凡替尼為血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)和成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)的小分子抑制劑，對VEGFR1/2/3 的半數(shù)抑制濃度(ICso) 分別為2nM、24nM、1nM，對bFGFR-1 的IC50為15nM。另外，索凡替尼對Fms (CSF-1R) 也具有體外抑制作用，IC50為4nM。細胞水平研究顯示索凡替尼對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)增殖的抑制ICso 為16nM，抑制VEGF刺激的KDR磷酸化及下游信號通路。在人源腫瘤裸鼠移植模型中，索凡替尼對腫瘤生長具有抑制作用。
毒理研究:
遺傳毒性
索凡替尼細菌回復(fù)突變試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性
大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予索凡替尼5、15、 45mg/kg (雄性)和3、10、30mg/kg (雌性)，給藥劑量為30mgkg ( 以體表面積計，相當于人體推薦劑量300mg/天的1倍)時，可見干擾雌鼠生殖功能及胚胎形成，并對雌性大鼠子宮造成損害;給藥劑量為45mg/kg (以體表面積計，相當于人體推薦劑量300mg/天的1.5倍)時，可致雄鼠體重及攝食量降低，但對親代雄鼠生殖系統(tǒng)及生殖功能未見干擾或毒性作用。雄、雌鼠給藥劑量分別為45mg/kg、10 mg/kg (以體表面積計，相當于人體推薦劑量300mg/天的1.4倍、 0.3倍) 時，生育力及早期胚胎發(fā)育未見明顯不良影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予索凡替尼3、5、15mg/kg,給藥劑量為5mg/kg(以藥物暴露量(AUC) 計，相當于人體推薦劑量300mg/天暴露量的0.17倍;以體表面積計，相當于人體推薦劑量300mg/天的0.16倍)時，可致胎鼠生長發(fā)育緩慢;給藥劑量為15mgkg (以AUC計，約等于人體推薦劑量300mg天的暴露量;以體表面積計，相當于人體推薦劑量300mg/天的0.5倍)時，可見母體毒性，表現(xiàn)為給藥期間及妊娠后期妊娠大鼠體重及體重增重下降;可見胚胎毒性，主要表現(xiàn)為干擾胚胎形成、胎鼠生長發(fā)育緩慢及畸形。給藥劑量為3 mg/kg(以AUC計，相當于人體推薦劑量300mg/天暴露量的0.02倍;以體表面積計， 相當于人體推薦劑量300mg/天的0.1倍)時，胚胎-胎仔發(fā)育未見明顯不良影響。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔經(jīng)口給予索凡替尼12、24、48mg/kg， 給藥劑量為48mg/kg （以AUC計，相當于人體推薦劑量300mg/天暴露量的0.19倍;以體表面積計，相當于人體推劑量300mg/天的3倍）時，可見干擾胚胎形成、導(dǎo)致胎仔生長發(fā)育緩慢。給藥劑量為24mg/kg (以AUC計，相當于人體推薦劑量300mg/天暴露量的0.04倍;以體表面積計，相當于人體推劑量300mg/天的1.5倍)時，胚胎-胎仔發(fā)育未見.明顯不良反應(yīng)。
致癌性
尚未進行索凡替尼的致癌性研究。

吸收:健康受試者單次口服300 mg索凡替尼，血漿藥物峰濃度(Cmax) 幾何均數(shù)為205ng/mL，從0時至無窮大(∞)時血漿藥物濃度_時間曲線下面積(AUCo.c)幾何均數(shù)為2667 h:ng/mL。 腫瘤患者單次口服300 mg索凡替尼后，Cmax 幾何均數(shù)為674 ng/mL, AUC幾何均數(shù)為4443 hng/mL。索凡替尼在腫瘤患者體內(nèi)的暴露量高于健康志愿者。
在男性健康志愿者中進行的食物影響試驗表明，服用標準餐后對索凡替尼的吸收程度無影響，但會影響吸收速度，即血漿藥物濃度達峰時間(Tmax) 由2小時延長至4小時。.
腫瘤患者每天一次口服300 mg索凡替尼后，14天達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUCSs, 0.24)約為首次服藥AUC (AUCo-24)的2倍。
分布:索凡替尼在人血漿中的蛋白結(jié)合率為96％。健康志愿者單次口服300mg索凡替尼后的消除相表觀分布容積(V/F)幾何均值為2785 L。
消除:索凡替尼在腫瘤患者和健康志愿者體內(nèi)的消除半衰期(t1/2)相似，單次口服300 mg索凡替尼后的t1n均值均為17.1小時。
代謝: [l4C]標記索 凡替尼在健康志愿者體內(nèi)的代謝研究顯示，血漿中索凡替尼相關(guān)物質(zhì)主要為原形，占血漿中放射性總暴露量的40.2％， 未見暴露量> 10％的代謝物。索凡替尼在人體內(nèi)的代謝途徑包括N-去甲基、吲哚環(huán)甲基羧酸化、單氧化、氧化后的葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合。
排泄: [4C]標記索凡替尼在健康志愿者中的物質(zhì)平衡研究顯示，單次口服300 mg索凡替尼后264小時內(nèi)92％ 的藥物從體內(nèi)排出，主要經(jīng)糞便以代謝物形式排泄(占劑量88％)，少量經(jīng)尿液排出(占劑量4％)。

企業(yè)名稱:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司
地址:中國(. 上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)蔡倫路720弄4號郵政編碼: 201203
電話號碼: 021-20673000
傳真號碼: 021-20673186
咨詢熱線: 400-658-6360
網(wǎng)址: https://www.chi-med.com/sc