【交寧藥品名稱(chēng)】 | 通用名稱(chēng): 替莫唑胺膠囊 英文名稱(chēng): Temozolomide Capsules
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【交寧成分】 | 主要組成成份為替莫唑胺。 化學(xué)名稱(chēng):3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺分子式:C6H6N6O2 分子量:194.15
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【交寧性狀】 | 本品為硬膠囊,內(nèi)容物為白色至類(lèi)白色或淡粉色顆粒和粉末。
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【交寧適應(yīng)癥】 | 本品用于治療: -新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,開(kāi)始先與放療聯(lián)合治療,隨后作為維持治療。 -常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。
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【交寧規(guī)格】 | 20mg
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【交寧用法用量】 | 新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者: 替莫唑胺先與局部放療聯(lián)合治療(同步放化療期),隨后為最多6個(gè)周期的替莫唑胺(TMZ)單藥治療(維持治療期)。 同步放化療期 口服本品,每日劑量為75mg/m2,共42天,同時(shí)接受局部放療(60 Gy分30次)。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥,但無(wú)需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件:絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)-非血液學(xué)毒性≤1級(jí)(除脫發(fā)、惡心和嘔吐外),本品可連續(xù)使用42天,最多49天。治療期間每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。在同步放化療期間應(yīng)按表1所示血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)暫?;蚪K止服用本品。 表1 同步放療期間暫?;蚪K止服用本品 a:如果符合以下標(biāo)準(zhǔn),可以繼續(xù)合并使用TMZ治療:絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,CTC-非血液學(xué)毒性≤1級(jí)(脫發(fā)、惡心和嘔吐除外)。 維持治療期: 本品同步放化療期結(jié)束后4周,進(jìn)行6個(gè)周期的本品單藥治療。本品第1周期的劑量是150mg/m2/日,每日一次,共5天,然后停藥23天。第2周期開(kāi)始時(shí),如果第1周期CTC的非血液學(xué)毒性≤2級(jí)(除脫發(fā)、惡心和嘔吐外)、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,則劑量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的劑量沒(méi)有增加,在以后的周期中也不應(yīng)增加劑量。除出現(xiàn)毒性外,以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。治療期間應(yīng)按表2和表3降低劑量。 治療期間,第22天(首劑本品后21天)應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞的計(jì)數(shù)。應(yīng)按表3降低劑量或終止服用本品。 表2 本品單藥治療的劑量水平 表3 單藥治療期間減量或終止用藥 a:TMZ劑量水平見(jiàn)表2。 b:如果需要將TMZ降至<100mg/m2,或如果降低劑量后重新出現(xiàn)同樣的3級(jí)非血液學(xué)毒性(脫發(fā)、惡心和嘔吐除外),則應(yīng)終止TMZ治療。 常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤成人患者: 對(duì)于以前未接受過(guò)化療患者,本品口服劑量是每日200mg/m2,共5天。每28天為一周期。對(duì)于以前曾接受過(guò)化療患者,本品起始劑量是150mg/m2/日,共5天。每28天為一周期。如果下個(gè)周期第一天的ANC≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,則第2周期的劑量增為200 mg/m2/日。應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計(jì)數(shù)最低值調(diào)整本品的劑量。 調(diào)整劑量的實(shí)驗(yàn)室參數(shù) 必須符合以下實(shí)驗(yàn)室參數(shù)才能開(kāi)始下一個(gè)周期用藥:ANC≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。第22天(首劑后21天)或距離這一天的48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查,此后每周一次,直至ANC≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。如果任何一個(gè)周期內(nèi)的ANC<1.0×109/L或血小板計(jì)數(shù)<50×109/L,下個(gè)周期的劑量必須降低一個(gè)水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。 在臨床試驗(yàn)中,治療繼續(xù)到病變出現(xiàn)進(jìn)展,最多為2年。但最佳的治療持續(xù)時(shí)間未知。 特殊人群 兒童患者 本品僅用于3歲或3歲以上的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的惡性膠質(zhì)瘤兒童患者。在這些兒童中使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。尚未確立在3歲以下患兒使用該藥的安全性和有效性。 在3歲或3歲以上的患兒中,推薦本品口服劑量是200 mg/m2/日,共5天,每28天為一周期。對(duì)于以前曾接受過(guò)化療患兒,本品起始劑量是150 mg/m2/日,共5天;如果沒(méi)有出現(xiàn)毒性,下個(gè)周期的劑量增至200 mg/m2/日。 老年患者 根據(jù)一項(xiàng)在19-78歲患者中進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示,TMZ的清除率不受年齡的影響。然而,老年患者(>70歲)中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)似乎較大。 肝腎功能損害者 肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似;嚴(yán)重肝功能異常(Child’s Class Ⅲ)或腎功能異常的患者尚無(wú)服用替莫唑胺的資料。根據(jù)替莫唑胺膠囊藥代動(dòng)力學(xué)特征,對(duì)于嚴(yán)重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量,但應(yīng)用時(shí)需加倍小心。 用法 應(yīng)空腹(進(jìn)餐前至少一小時(shí))服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐,當(dāng)天不能服用第2劑。 不能打開(kāi)或咀嚼本品,應(yīng)用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損,應(yīng)避免皮膚或粘膜與膠囊內(nèi)粉狀內(nèi)容物接觸。
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【交寧不良反應(yīng)】 | 新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 表4是新診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在同步放化療期和單藥治療期出現(xiàn)的不良事件(在臨床試驗(yàn)中并未判斷因果關(guān)系)。 表4 本品和放療:同步放化療期和單藥治療期間出現(xiàn)的事件 十分常見(jiàn)(>1/10)、常見(jiàn)(>1/100,<1/10)、偶見(jiàn)(>1/1000,<1/100)、 罕見(jiàn)(>1/10000,<1/1000)、十分罕見(jiàn)(<1/10000)CIOMS III *一例隨機(jī)分配在放療組的患者接受了本品 放療 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果:觀察到骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少),這是大多數(shù)細(xì)胞毒藥物(包括本品)的劑量限制性毒性。匯總本品同步放化療期和單藥治療期中發(fā)生實(shí)驗(yàn)室異常和不良事件。有8%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞異常(包括中性粒細(xì)胞減少)事件;接受本品治療患者中有14%出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板異常(包括血小板減少)事件。 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的成人患者 臨床試驗(yàn)中,最常發(fā)生的治療相關(guān)不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng),特別是惡心(43%)和嘔吐(36%)。這些反應(yīng)一般為1級(jí)或2級(jí)(24小時(shí)內(nèi)嘔吐0-5次),具有自限性,或易于用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥控制。重度惡心和嘔吐的發(fā)生率為4%。表5包括了替莫唑胺在復(fù)發(fā)或進(jìn)展性惡性膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)中和上市后報(bào)告的不良反應(yīng)。 表5.復(fù)發(fā)或進(jìn)展性惡性膠質(zhì)瘤患者中的不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果:膠質(zhì)瘤患者的3級(jí)或4級(jí)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質(zhì)瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預(yù)見(jiàn)的(一般在開(kāi)始幾個(gè)周期的第21-28天),通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)。未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制。曾有報(bào)道全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血;淋巴細(xì)胞減少也很常見(jiàn)。 性別:對(duì)臨床試驗(yàn)中不同性別進(jìn)行的分析顯示,達(dá)到中性粒細(xì)胞最低值的人數(shù),女性101例,男性169例;血小板達(dá)到最低值人數(shù),女性110例,男性174例。治療的第一周期4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性,其中中性粒細(xì)胞減少(ANC<500 cells/μL)女性12%,男性5%;血小板減少(<20,000 cells/μL)女性9%,男性3%。在一組400例復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者的數(shù)據(jù)中,治療的第1周期的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率,女性與男性分別為8%和4%;而4級(jí)血小板減少的發(fā)生率則分別為8%和3%。在另一個(gè)有288例受試者參加的、新近診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)中,治療第一周期的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率,女性與男性分別為3%和0%;4級(jí)血小板減少發(fā)生率則分別為1%和0%。 上市后經(jīng)驗(yàn): 本品上市期間,很少有機(jī)會(huì)性感染病例的報(bào)告,包括耶氏肺孢子菌肺炎以及巨細(xì)胞病毒的初次和再活動(dòng)感染。乙型肝炎再活動(dòng)的病例,包括一些引起致命性結(jié)果的病例,亦有報(bào)告。極少報(bào)告過(guò)多形性紅斑、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征和變態(tài)反應(yīng)(包括過(guò)敏反應(yīng))病例。皰疹性腦膜腦炎病例,包括引起致命性結(jié)果的病例,亦有報(bào)告。曾報(bào)告過(guò)間質(zhì)性肺炎及肺纖維化的罕見(jiàn)病例。在接受本品治療患者中報(bào)告過(guò)骨髓增生異常綜合征(MDS)和繼發(fā)的惡性疾病(包括髓細(xì)胞性白血?。┑暮币?jiàn)病例。有導(dǎo)致再生障礙性貧血的全血細(xì)胞減少的報(bào)告,并且在一些病例出現(xiàn)了致命的后果。有見(jiàn)尿崩癥的報(bào)道。曾報(bào)道過(guò)的肝臟毒性病例包括肝酶升高、高膽紅素血癥、膽汁淤積及肝炎。極少數(shù)使用替莫唑胺的病人出現(xiàn)肝臟損傷,包括致命的肝功能衰竭(詳見(jiàn)注意事項(xiàng))。表6給出了上市后報(bào)告的嚴(yán)重不良事件。 表6.上市后報(bào)告的替莫唑胺不良事件總結(jié). *基于相關(guān)臨床試驗(yàn)的發(fā)生率估計(jì)。 #包括結(jié)果為死亡的病例。 在中國(guó)進(jìn)行的臨床研究中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件,總體結(jié)果與國(guó)外報(bào)道的數(shù)據(jù)相似。
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【交寧禁忌】 | 對(duì)替莫唑胺膠囊或達(dá)卡巴嗪(DTIC)過(guò)敏者禁用。 妊娠期禁用(見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。 禁用于嚴(yán)重骨髓抑制的患者。
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【交寧注意事項(xiàng)】 | 耶氏肺孢子菌肺炎: 在一項(xiàng)治療時(shí)間延長(zhǎng)到42天的小規(guī)模試驗(yàn)中,接受本品和放療合并治療的患者是耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)的高危者。因此無(wú)論淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何,對(duì)于接受42天(最多為49天)合并治療的全部患者,需要預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎發(fā)生。如果出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少,則應(yīng)繼續(xù)預(yù)防至淋巴細(xì)胞恢復(fù)至≤1級(jí)。 在較長(zhǎng)期的給藥方案治療期間,接受替莫唑胺治療期間耶氏肺孢子菌肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案,都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者發(fā)生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性,特別是接受類(lèi)固醇治療的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾報(bào)告致命的呼吸衰竭病例,尤其是與地塞米松或其他類(lèi)固醇類(lèi)聯(lián)合治療時(shí)。 肝毒性: 極少數(shù)使用替莫唑胺的患者出現(xiàn)肝臟損傷,包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進(jìn)行治療前必須進(jìn)行基線肝功能檢查。如果基線肝功能異常,醫(yī)生在開(kāi)始替莫唑胺治療前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估,包括評(píng)估可能出現(xiàn)致命性肝功能衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于進(jìn)行42天治療周期的患者需要在治療周期中間進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)于所有的患者,必須在每個(gè)治療周期后進(jìn)行肝功能的檢查。對(duì)于有顯著肝功能異常的患者,醫(yī)生需要對(duì)是否繼續(xù)治療進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。另外,肝臟毒性可能在使用本品后數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)。 此外,報(bào)告了由于乙型肝炎病毒再活動(dòng)引起肝炎而致死的一些病例。在治療開(kāi)始前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行乙型肝炎病毒感染篩查。在TMZ治療期間和治療結(jié)束后幾個(gè)月內(nèi),監(jiān)測(cè)既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBV再活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。對(duì)有證據(jù)表明活動(dòng)性乙型肝炎感染的患者應(yīng)停止治療。 止吐治療: 惡心和嘔吐常與本品相關(guān),服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為: 新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者: -在開(kāi)始接受替莫唑胺合并治療前,建議采用止吐藥預(yù)防。 -在單藥治療期間,極力建議采用止吐藥預(yù)防。 神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者:在以前治療周期中出現(xiàn)過(guò)重度(3或4級(jí))嘔吐的患者需要止吐藥治療。 骨髓抑制: 接受替莫唑胺治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制,包括持續(xù)的全血細(xì)胞降低,可能導(dǎo)致再生障礙貧血,且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中,如同時(shí)服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物(包括卡馬西平、苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡唑),會(huì)使評(píng)估更為困難。 男性患者: 服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性,因此在治療過(guò)程及治療結(jié)束后6個(gè)月之內(nèi),男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能,在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。 乳糖: 本品含有乳糖。患有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問(wèn)題的患者,不應(yīng)服用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 替莫唑胺可導(dǎo)致疲勞和嗜睡,應(yīng)避免對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響。
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【交寧孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 對(duì)妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中,給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報(bào)道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女,如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥,應(yīng)告知病人可能對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可能懷孕的婦女,應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個(gè)月內(nèi)懷孕。 替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知,因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。
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【交寧兒童用藥】 | 尚無(wú)3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn);對(duì)于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者,使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。 在患復(fù)發(fā)性腦干膠質(zhì)瘤或復(fù)發(fā)性高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的患兒(3-18歲)中研究過(guò)口服替莫唑胺,患者接受替莫唑胺每天160-200mg/m2,共5天,28天一個(gè)周期。兒童中替莫唑胺的耐受性與成人相似。
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【交寧老年用藥】 | 與年輕患者相比,老年患者(>70歲)中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大。
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【交寧藥物相互作用】 | 在一項(xiàng)單獨(dú)的Ⅰ期研究中,同時(shí)服用雷尼替丁未改變替莫唑胺膠囊的吸收程度或?qū)ζ浠钚源x產(chǎn)物單甲基三氮烯咪唑甲酰胺(MTIC)的暴露。 根據(jù)Ⅱ期試驗(yàn)中的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,同時(shí)服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等,不影響替莫唑胺的清除。同時(shí)服用丙戊酸,替莫唑胺清除率出現(xiàn)輕度但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。 尚未研究考察替莫唑胺對(duì)其他藥品代謝或消除的影響。然而,替莫唑胺不經(jīng)肝臟代謝,且蛋白結(jié)合低,因此不太可能影響其他藥品的藥代動(dòng)力學(xué)。 替莫唑胺膠囊與其他可導(dǎo)致骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),骨髓抑制可能加重。
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【交寧藥物過(guò)量】 | 在患者中已進(jìn)行了劑量為500、750、1000和1250 mg/m2 (每治療周期服藥5天的總劑量)的臨床評(píng)價(jià)。劑量限制性毒性為血液學(xué)毒性,在任一劑量下均有報(bào)道,但在較高劑量時(shí)較為嚴(yán)重。一患者5天中每天過(guò)量服用2000 mg,所報(bào)道的不良事件為全血細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過(guò)5天(最長(zhǎng)達(dá)64天)的患者中所發(fā)生的不良事件包括骨髓抑制(伴隨或不伴隨感染),某些嚴(yán)重且持久的病例最終死亡。在藥物過(guò)量事件中,應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)評(píng)價(jià)。必要時(shí)應(yīng)采取支持性措施。
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【交寧藥理毒理】 | 藥理作用 替莫唑胺為咪唑并四嗪類(lèi)具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下,經(jīng)非酶途徑迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥(niǎo)嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù),發(fā)揮細(xì)胞毒作用。 毒理研究 大鼠和犬毒理學(xué)研究顯示,替莫唑胺在給藥劑量≥125 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.63倍)時(shí),出現(xiàn)較低發(fā)生率的視網(wǎng)膜出血、變性及壞死,上述變化常發(fā)生于致死劑量下。 遺傳毒性: 替莫唑胺是致突變劑與致斷裂劑,Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。 生殖毒性: 替莫唑胺可致雄性生育力損傷。替莫唑胺在50 mg/m2和125 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.25和0.63倍)時(shí),分別導(dǎo)致大鼠和犬出現(xiàn)合胞體細(xì)胞/未成熟精子形成。在125 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.63倍)時(shí),替莫唑胺還可導(dǎo)致犬睪丸萎縮。 大鼠和兔分別在器官形成期連續(xù)5天經(jīng)口給予替莫唑胺75 mg/m2和150 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.38和0.75倍),均可導(dǎo)致胎仔出現(xiàn)外觀、內(nèi)臟及骨骼畸形。替莫唑胺在150 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.75倍)劑量下,導(dǎo)致大鼠和兔吸收胎增加,出現(xiàn)胚胎致死作用。 致癌性: 大鼠給予低于最大推薦人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠連續(xù)5天經(jīng)口給予替莫唑胺25~125 mg/m2(按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.13~0.63倍),28天為一周期,給藥6個(gè)周期后,雄性和雌性大鼠均產(chǎn)生乳腺癌。在相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.5倍的劑量下,替莫唑胺還可導(dǎo)致心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現(xiàn)纖維肉瘤,導(dǎo)致精囊癌、心臟神經(jīng)鞘瘤、視神經(jīng)鞘瘤及哈德氏腺神經(jīng)鞘瘤,另外可見(jiàn)皮膚、肺、垂體及甲狀腺等組織產(chǎn)生腺瘤。給予大鼠相當(dāng)于最大推薦人日用量的替莫唑胺3個(gè)周期后可導(dǎo)致乳腺腫瘤。
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【交寧藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸收 成年患者口服本品后可迅速吸收,在服藥后20分鐘就可達(dá)到血藥峰濃度(平均時(shí)間為0.5-1.5小時(shí))。食物會(huì)降低替莫唑胺吸收的速度和程度。早餐高脂肪膳食后服用替莫唑胺時(shí),Cmax和藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別降低32%和9%,tmax中位值增加了2倍(從1-2.25小時(shí))。口服14C標(biāo)記的替莫唑胺,給藥后7天內(nèi)的經(jīng)糞便排泄14C量為0.8%,表明替莫唑胺被完全吸收。 分布 替莫唑胺的平均表觀分布容積為0.4L/kg(%CV=13%)。本品的蛋白結(jié)合率低(10%-20%),因此認(rèn)為其不太可能會(huì)與蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。 人體PET研究和臨床前研究數(shù)據(jù)顯示,替莫唑胺可迅速通過(guò)血腦屏障,并存在于腦脊液(CSF)。從一名患者獲得了CSF中TMZ的濃度,TMZ在CSF中的暴露量為血漿中的30%左右,與動(dòng)物數(shù)據(jù)相一致。 代謝和消除 替莫唑胺在生理pH下,自發(fā)水解為活性物質(zhì)3-甲基(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解成5-氨基-咪唑-4酰胺(AIC,一種嘌呤和核酸生物合成的已知中間體)和甲基肼(被認(rèn)為是烷基化的活性片段)。細(xì)胞色素P450酶在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比,MTIC和AIC的暴露量分別為2.4%和23%。 排泄 口服14C-標(biāo)記的替莫唑胺后,7天內(nèi)回收排泄物占替莫唑胺總放射活性劑量的38%左右:37.7%在尿液中,0.8%在糞便中。尿液中回收的放射活性大部分是原型替莫唑胺(5.6%)、AIC(12%)、替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。替莫唑胺的總體清除率約為5.5L/hr/m2。替莫唑胺被迅速消除,平均消除半衰期為1.8小時(shí),在治療劑量75-250mg/m2/天范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無(wú)關(guān)。 特殊人群 年齡:群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示,替莫唑胺的血漿清除率與年齡(19-78歲)無(wú)關(guān)。兒童患者的暴露量高于成人;但是兒童和成人每個(gè)療程的最大耐受劑量(MTD)都是1000mg/m2。 性別:替莫唑胺群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示,女性的替莫唑胺清除率(按體表面積計(jì)算)比男性低約5%。 種族:尚未研究種族對(duì)替莫唑胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 吸煙:群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示,替莫唑胺的血漿清除率與吸煙狀況無(wú)關(guān)。 腎功能障礙:群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示,肌酸酐清除率為36-130ml/min/m2范圍時(shí),對(duì)替莫唑胺的血漿清除率沒(méi)有影響。尚未研究腎功能?chē)?yán)重?fù)p害患者(肌酸酐清除率<36ml/min/m2)的替莫唑胺藥代動(dòng)力學(xué)。對(duì)于嚴(yán)重腎功能障礙患者,替莫唑胺應(yīng)慎用(詳見(jiàn)用法用量)。 肝功能障礙:研究結(jié)果表明,輕中度肝功能損害(Child-Pugh Class I-II)患者,替莫唑胺的血漿藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與正常肝功能患者的數(shù)據(jù)相似。對(duì)于嚴(yán)重肝功能障礙患者,替莫唑胺應(yīng)慎用(詳見(jiàn)用法用量)。 其他藥物 多劑量研究結(jié)果顯示,服用雷尼替丁時(shí),不影響替莫唑胺或MTIC的Cmax或AUC。 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明,服用丙戊酸時(shí),替莫唑胺的清除率約降低5%;服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、h2受體拮抗劑或苯巴比妥時(shí),對(duì)替莫唑胺的清除率無(wú)任何影響(詳見(jiàn)藥物相互作用)。
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【交寧貯藏】 | 密封,室溫保存。
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【交寧包裝】 | 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶和口服固體藥用高密度聚乙瓶蓋,10粒/瓶、 20粒/瓶和36粒/瓶
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【交寧有效期】 | 24個(gè)月
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【交寧批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20110153
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【交寧生產(chǎn)企業(yè)】 | 北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公 |