逸沃（伊匹木單抗注射液） 50mg(10ml)*1瓶

推薦劑量
本品需在有治療癌癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的指導(dǎo)下給藥。
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療
惡性胸膜間皮瘤
本品的推薦劑量為 1 mg／kg，每 6 周 1 次，靜脈輸注 30 分鐘，聯(lián)合 360 mg 納武利尤單抗，每 3 周 1 次，或聯(lián)合 3 mg／kg 納武利尤單抗，每 2 周 1 次，靜脈輸注 30 分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性，或至 24 個(gè)月的患者沒有疾病進(jìn)展。
已觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。對于臨床穩(wěn)定且有疾病進(jìn)展初步證據(jù)的患者，建議繼續(xù)使用本品聯(lián)合納武利尤單抗治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
應(yīng)在基線時(shí)和每劑本品給藥之前評估肝功能檢查（LFT）和甲狀腺功能檢查。此外，在用本品治療期間，必須評估免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的任何體征或癥狀（包括腹瀉和結(jié)腸炎）（參見注意事項(xiàng)）。
查閱納武利尤單抗的說明書（PI） ，了解推薦的給藥信息。
永久性停止伊匹木單治療或哲停給藥
免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理可能需要暫停給藥或永久性停止伊匹木單抗治療并進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療。在某些情況下，可考慮添加其他免疫抑制劑治療（參見注意事項(xiàng)）。不建議增加或減少劑量。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。
表 2 中描述了伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）永久性停止或暫停治療的指南。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，參見注意事項(xiàng)。
表 2: 本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療或在聯(lián)合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）的推薦治療調(diào)整方案
以下情況應(yīng)永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療:
·4 級或復(fù)發(fā)性 3 級不良反應(yīng)；
·雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在的 2 級或 3 級不良反應(yīng)。
當(dāng)本品與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí)，若暫停任一藥物，則應(yīng)同時(shí)暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥，則應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的評估情況重新開始聯(lián)合治療或納武利尤單抗單藥治療。
*特殊人群 *
兒童人群
尚未確立本品在兒童人群中的安全性和療效。
老年人群
在老年患者（ ≥ 65 歲）和年輕患者（＜65 歲）間，未報(bào)告安全性或療效上存在的總體差異。
腎損傷
尚未對腎損傷患者進(jìn)行本品的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動力學(xué)結(jié)果，輕至中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量（參見藥代動力學(xué)）。
肝損傷
尚未對肝損傷患者進(jìn)行伊匹木單抗的安全性和療效研究。根據(jù)群體藥代動力學(xué)結(jié)果，輕度肝損傷患者無需調(diào)整劑量（參見藥代動力學(xué)）?；€轉(zhuǎn)氨酶水平 ≥ 5 倍 ULN 或膽紅素水平 ＞ 3 倍 ULN 的患者必須慎用本品（參見藥理毒理）。
給藥方法 本品僅供靜脈注射使用。建議輸注時(shí)間為 30 分鐘。
本品可不經(jīng)稀釋用于靜脈輸注，或者采用注射用氯化鈉溶液（9 mg／mL，0.9％）或注射用葡萄糖溶液（50 mg／mL，5％）稀釋濃度至 1—4 mg／mL 后輸注使用。
本品不得以靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
當(dāng)與納武利尤單抗聯(lián)用時(shí)，應(yīng)先輸注納武利尤單抗，之后同一天輸注本品。每次輸注需使用單獨(dú)的輸液袋和過濾器。

本品與納武利尤單抗聯(lián)合給藥
當(dāng)本品與納武利尤單抗聯(lián)合給藥時(shí), 請?jiān)陂_始治療前查閱納武利尤單抗的說明書。與納武利尤單抗治療相關(guān)的額外特殊警告和使用注意事項(xiàng), 請查閱其藥品說明書。多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煶霈F(xiàn)改善或緩解, 包括給予皮質(zhì)類固醇和治療調(diào)整（參見用法用量）。相比納武利尤單抗單藥治療，納武利尤單抗與本品聯(lián)合給藥時(shí)，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。
聯(lián)合治療時(shí)也報(bào)告了心肺不良事件，包括肺栓塞。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測患者的心肺不良反應(yīng)，并在治療前以及治療過程中定期監(jiān)測提示電解質(zhì)紊亂和脫水的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常。若出現(xiàn)危及生命或復(fù)發(fā)性重度心肺不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品與納武利尤單抗的聯(lián)合治療（參見用法用量）。
應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后 5 個(gè)月），因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療期間或治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生。
免疫相關(guān)性反應(yīng)
伊匹木單抗與免疫活性增強(qiáng)或過度所致的炎性不良反應(yīng)（免疫相關(guān)性不良反應(yīng)）有關(guān)，可能與其作用機(jī)制有關(guān)。重度或危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能涉及到胃腸系統(tǒng)、肝臟、皮膚、神經(jīng)、內(nèi)分泌或其他器官系統(tǒng)。雖然大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生在誘導(dǎo)期間，但也報(bào)告了伊匹木單抗末次給藥后數(shù)月發(fā)生的情況。除非確定了其他病因，否則必須考慮腹瀉、排便頻率增加、血便、LFT 升高、皮疹和內(nèi)分泌疾病與炎癥和伊匹木單抗相關(guān)。早期診斷和適當(dāng)管理對于盡量減少危及生命的并發(fā)癥至關(guān)重要。
對于重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理，采用全身性高劑量皮質(zhì)類固醇，可能需要或無需額外的免疫抑制劑治療。
本品單藥和本品與納武利尤單抗聯(lián)合給藥的情況下，本品特定的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南如下。
對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停本品或本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。若使用皮質(zhì)類固醇免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少 1 個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了皮質(zhì)類固醇但仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇性免疫抑制劑治療。
在患者接受免疫抑制劑量的皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用本品與納武利尤單抗的聯(lián)合治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中，應(yīng)使用預(yù)防性抗生素預(yù)防機(jī)會性感染。
若出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)
本品單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了胃腸穿孔導(dǎo)致的死亡結(jié)局（參見不良反應(yīng)）。
對于在晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤的 3 期研究中，接受伊匹木單抗 3 mg／kg 單藥治療的患者（MDX010—20，參見藥理毒理），從治療開始至發(fā)生重度或致命（3—5 級）免疫相關(guān)性胃腸系統(tǒng)反應(yīng)的中位時(shí)間為 8 周（范圍 5—13）。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，多數(shù)病例（90％）出現(xiàn)緩解（定義為降至輕度［1 級］或更佳水平或基線時(shí)水平），從發(fā)生至緩解的中位時(shí)間為 4 周（范圍 0.6—22）。
必須監(jiān)測患者的胃腸系統(tǒng)體征和癥狀，這些體征和癥狀可能提示免疫相關(guān)的結(jié)腸炎或胃腸穿孔。臨床表現(xiàn)可能包括腹瀉、排便頻率增加、腹痛或便血，伴有或不伴有發(fā)熱。在臨床試驗(yàn)中，免疫相關(guān)性結(jié)腸炎與粘膜炎癥（伴有或不伴有潰瘍）以及淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤的證據(jù)相關(guān)。皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎患者中已有巨細(xì)胞病毒（CMV）感染／再激活的報(bào)道。應(yīng)在出現(xiàn)腹瀉或結(jié)腸炎時(shí)進(jìn)行糞便感染檢查（包括 CMV、其他病毒病因?qū)W、培養(yǎng)物、艱難梭菌、寄生蟲或蟲卵），以排除感染或其他病因。
腹瀉或結(jié)腸炎的管理建議基于癥狀的嚴(yán)重程度（根據(jù) NCI—CTCAE v4 對嚴(yán)重程度進(jìn)行分級）。輕度至中度（1 級或 2 級）腹瀉（每天最多增加至 6 次排便）或疑似輕度至中度結(jié)腸炎（例如腹痛或便中帶血）的患者可以繼續(xù)接受伊匹木單抗治療。建議給予對癥治療（例如洛哌丁胺，補(bǔ)液）和密切監(jiān)測。如果輕度至中度癥狀復(fù)發(fā)或持續(xù) 5—7 天，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量，并應(yīng)開始皮質(zhì)類固醇治療（例如潑尼松 1 mg／kg，每日口服一次，或當(dāng)量）。如果緩解至 0—1 級或恢復(fù)至基線，則可以恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
重度（3 級或 4 級）腹瀉或結(jié)腸炎患者必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并且應(yīng)馬上開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇治療。（在臨床試驗(yàn)中，已使用 2 mg／kg／天甲潑尼龍進(jìn)行治療）。一旦腹瀉和其他癥狀得到控制，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。在臨床試驗(yàn)中，快速減量（在 ＜ 1 個(gè)月時(shí)間內(nèi)）導(dǎo)致部分患者腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。必須評估患者是否有胃腸穿孔或腹膜炎的證據(jù)。
臨床試驗(yàn)對皮質(zhì)類固醇難治性腹瀉或結(jié)腸炎的治療經(jīng)驗(yàn)有限。如果排除其他病因［包括活檢時(shí)用病毒 PCR 評估的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染／復(fù)發(fā)，以及其他病毒、細(xì)菌和寄生蟲病因］，則在皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎中，應(yīng)考慮在皮質(zhì)類固醇方案中添加另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，除非有禁忌癥，否則均添加單劑英夫利昔單抗 5 mg／kg。如果懷疑有胃腸穿孔或膿毒癥，則不得使用英夫利昔單抗（參見英夫利昔單抗的說明書）。
免疫相關(guān)性結(jié)腸炎
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療 已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腹瀉或結(jié)腸炎（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀，如腹痛和粘液便或血樣便。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對于 4 級腹瀉或結(jié)腸炎，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
若在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到 3 級腹瀉或結(jié)腸炎，需要永久停用并按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對于 2 級腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若有持續(xù)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)按照 0.5—1 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
如果排除了其他原因（包括活檢時(shí)用病毒 PCR 評價(jià)的 CMV 感染／再激活，和其他病毒、細(xì)菌及寄生蟲病因?qū)W），皮質(zhì)類固醇難治性免疫相關(guān)性結(jié)腸炎應(yīng)考慮加用其他免疫抑制劑或用其他免疫抑制劑替代皮質(zhì)類固醇治療。
免疫相關(guān)性肺炎
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到了重度肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致死病例（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如放射學(xué)改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤）、呼吸困難和缺氧。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。 對于 3 級或 4 級肺炎，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)按照 2—4 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對于 2 級（癥狀性）肺炎，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照 1 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品與納武尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至 2—4 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性肝臟毒性
本品單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性肝臟毒性有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命性肝功能衰竭（參見不良反應(yīng)）。
在 MDX010—20 中接受伊匹木單抗 3 mg／kg 單藥治療的患者中，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5 級）免疫相關(guān)性肝臟毒性的發(fā)生時(shí)間范圍為 3—9 周。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，從發(fā)生到緩解的時(shí)間范圍為.0.7—2 周。
每次伊匹木單抗給藥前必須評估肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素，因?yàn)樵缙趯?shí)驗(yàn)室數(shù)值變化可能表明新的免疫相關(guān)性肝炎的出現(xiàn)（參見用法用量）。在無臨床癥狀的情況下，LFT 可能會升高。應(yīng)評估 AST 和 ALT 或總膽紅素的升高以排除肝損傷的其他病因，包括感染、腫瘤進(jìn)展或伴隨用藥，并監(jiān)測直至緩解。免疫相關(guān)性肝臟毒性患者的肝臟活檢提示急性炎癥（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）證據(jù)的存在。
對于 2 級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量，并且必須監(jiān)測 LFT 直至緩解。病情改善后可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對于 3 或 4 級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的患者，必須永久性停止治療（參見用法用量），并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療（例如 2 mg／kg／天甲潑尼龍或當(dāng)量）。必須監(jiān)測這些患者的 LFT 直至正?；?。一旦癥狀緩解且 LFT 顯示持續(xù)改善或恢復(fù)至基線，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù) 1 個(gè)月。減量期間 LFT 升高可以通過增加皮質(zhì)類固醇劑量和放慢減量速度來控制。
對于皮質(zhì)類固醇治療難治性 LFT 顯著升高的患者，可考慮在皮質(zhì)類固醇治療方案中加用另一種免疫抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，嗎替麥考酚酯被用于對皮質(zhì)類固醇治療沒有反應(yīng)的患者，或在皮質(zhì)類固醇減量期間 LFT 升高，且對皮質(zhì)類固醇劑量增加無反應(yīng)的患者（參見嗎替麥考酚酯的說明書）。
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療
已經(jīng)在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度肝炎（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肝炎的癥狀和體征，如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。
對于 3 級或 4 級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對于 2 級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若該類實(shí)驗(yàn)室數(shù)值持續(xù)升高，應(yīng)按照 0.5—1 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
對于既往接受其他抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)治療中出現(xiàn)過嚴(yán)重或威脅生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
本品單藥治療
伊匹木單抗可能與免疫相關(guān)的重度皮膚不良反應(yīng)有關(guān)。曾觀察到罕見的中毒性表皮壞死松解癥（TEN）（包括 Stevens—Johnson 綜合征）病例，其中一些具有致命性結(jié)果。在臨床試驗(yàn)和上市后使用期間也曾經(jīng)報(bào)告罕見的藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DRESS）（參見不良反應(yīng)）。
DRESS 表現(xiàn)為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮疹，伴有以下一種或多種特征：發(fā)熱、淋巴結(jié)病、面部水腫和內(nèi)臟器官受累（肝、腎、肺）。DRESS 的特征在于藥物暴露和疾病發(fā)生之間有很長的潛伏期（2—8 周）。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢多為輕度或中度（1 級或 2 級）且對癥治療有效。對于在 MDX010—20 中接受伊匹木單抗 3 mg／kg 單藥治療的患者，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5 級）皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為 3 周（范圍 0.9—16 周）。根據(jù)方案規(guī)定的管理指南，多數(shù)病例（87％）得到緩解，從發(fā)生到緩解的中位時(shí)間為 5 周（范圍 0.6—29 周）。
伊匹木單抗誘發(fā)的皮疹和瘙癢應(yīng)基于嚴(yán)重程度來治療。患有輕度至中度（1 級或 2 級）皮疹的患者可以通過對癥治療（例如抗組胺藥）繼續(xù)進(jìn)行伊匹木單抗治療。對于持續(xù) 1—2 周的輕度至中度皮疹或輕度瘙癢并且局部使用皮質(zhì)類固醇不能改善的患者，應(yīng)開始口服皮質(zhì)類固醇治療（例如潑尼松 1 mg／kg 每日一次，或當(dāng)量）。
對于患有重度（3 級）皮疹的患者，應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量。如果初始癥狀改善至輕度（1 級）或緩解，則可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。 對于非常嚴(yán)重（4 級）的皮疹或重度（3 級）瘙癢的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并應(yīng)立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素治療（如 2 mg／kg／天甲潑尼龍）。一旦皮疹或瘙癢得到控制，應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù) 1 個(gè)月。
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療 已經(jīng)在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度皮疹。若出現(xiàn) 3 級皮疹，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，若出現(xiàn) 4 級皮疹，則停用。重度皮疹時(shí)，應(yīng)使用 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量的高劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。
已經(jīng)觀察到過罕見的史蒂文斯-約輸遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中 毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例，其中有些甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果出現(xiàn) SJS 或 TEN 的癥狀或體征，應(yīng)停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估和治療。如果患者在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療使用中出現(xiàn) SJS 或 TEN，建議永久停用。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
本品單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)報(bào)告了致命的格林—巴利綜合征。還報(bào)告了重癥肌無力樣的癥狀（參見不良反應(yīng)）。患者可能出現(xiàn)肌無力。也可能發(fā)生感覺神經(jīng)病。
必須評估持續(xù) ＞ 4 天的不明原因的運(yùn)動神經(jīng)病、肌無力或感覺神經(jīng)病，并應(yīng)排除非炎癥病因，如疾病進(jìn)展、感染、代謝綜合征和伴隨用藥。對于可能與伊匹木單抗有關(guān)的中度（2 級）神經(jīng)病（伴有或不伴有感覺神經(jīng)病的運(yùn)動神經(jīng)?。┗颊?，應(yīng)暫停計(jì)劃劑量。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解至基線，患者可恢復(fù)伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對于懷疑與伊匹木單抗有關(guān)的重度（3 級或 4 級）感覺神經(jīng)病患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）?；颊唔毟鶕?jù)治療感覺神經(jīng)病的機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行治療，并應(yīng)立即開始靜脈注射皮質(zhì)類固醇（例如 2 mg／kg／天甲潑尼龍）。
運(yùn)動神經(jīng)病的進(jìn)展必須考慮是否與免疫相關(guān)并進(jìn)行相應(yīng)的治療。對于重度（3 級或 4 級）運(yùn)動神經(jīng)?。o論原因如何）的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性腎炎或腎功能障礙本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療 已經(jīng)在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度腎炎或腎功能障礙（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血清肌酐升高。應(yīng)排除疾病相關(guān)性病因。
對于 4 級血清肌酐升高，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。
對于 2 級或 3 級血清肌酐升高，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，按照 0.5—1 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量，并必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
*本品單藥治療 * 伊匹木單抗可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)器官炎癥，表現(xiàn)為垂體炎、垂體功能減退、腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退（參見不良反應(yīng)），并且患者可能出現(xiàn)類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)包括頭痛和疲乏。癥狀還可能包括視野缺損、行為改變、電解質(zhì)紊亂和低血壓。必須排除腎上腺危象作為患者癥狀的病因。伊匹木單抗相關(guān)的內(nèi)分泌疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。
對于在 MDX010—20 中接受伊匹木單抗 3 mg／kg 單藥治療的患者，從治療開始至中度至非常嚴(yán)重（2—4 級）免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病的發(fā)生時(shí)間范圍為 7 至近 20 周。在臨床試驗(yàn)中觀察到的免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病通常使用免疫抑制劑治療和激素替代治療來進(jìn)行控制。
如果出現(xiàn)任何腎上腺危象的跡象，如重度脫水、低血壓或休克，建議立即靜脈注射具有鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇激素，且必須評估患者是否存在膿毒癥或感染。如果出現(xiàn)腎上腺功能不全的跡象但患者未出現(xiàn)腎上腺危象，則應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查，包括實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)評估。內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果評估可以在皮質(zhì)類固醇治療之前進(jìn)行。如果垂體影像學(xué)或內(nèi)分泌功能的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，建議短期使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療（例如地塞米松 4 mg，每 6 小時(shí)一次，或當(dāng)量）來治療受累腺體的炎癥，并應(yīng)暫停伊匹木單抗的計(jì)劃劑量（參見用法用量），目前尚不清楚皮質(zhì)類固醇治療是否會逆轉(zhuǎn)腺體功能障礙。應(yīng)開始恰當(dāng)?shù)募に靥娲委?，必要時(shí)需要長期激素替代治療。
一旦癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常得到控制并且患者整體改善明顯，則可恢復(fù)伊匹木單抗治療，并應(yīng)根據(jù)臨床判斷開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。逐漸減量應(yīng)至少持續(xù) 1 個(gè)月。
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療 已經(jīng)在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中觀察到重度內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全（包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全）、垂體炎（包括垂體功能減退）、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒（參見不良反應(yīng)）。
應(yīng)監(jiān)測患者是否有內(nèi)分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能改變（治療開始時(shí)、治療過程中定期以及臨床評估提示需要時(shí)）?；颊呖赡艹霈F(xiàn)疲乏、頭痛、精神狀態(tài)改變、腹痛、不尋常的排便習(xí)慣和低血壓，或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因，否則應(yīng)考慮內(nèi)分泌病的癥狀和體征具有免疫相關(guān)性。
對于癥狀性甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，應(yīng)根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，也應(yīng)考慮按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛τ谖＜吧募谞钕俟δ芸哼M(jìn)或甲狀腺功能減退，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
對于癥狀性 2 級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始生理性皮質(zhì)類固醇替代治療。對于重度（3 級）或危及生命（4 級）的腎上腺功能不全，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療。
對于癥狀性 2 級或 3 級垂體炎，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始激素替代治療。如果懷疑有垂體急性炎癥，也應(yīng)考慮按照 1—2 mg／kg／天甲潑尼龍當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。對于危及生命的（4 級）垂體炎，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?br />對于癥狀性糖尿病，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，并根據(jù)需要開始胰島素替代治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，以確保采用適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療。但對于危及生命的糖尿病，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
輸液反應(yīng)
本品單藥治療或與納武利尤單抗聯(lián)合治療 已經(jīng)在伊匹木單抗單藥或與納武利尤單抗聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中觀察到嚴(yán)重輸液反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。如果出現(xiàn)重度或危及生命的輸液反應(yīng)，必須停止本品單藥或本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛３霈F(xiàn)輕或中度輸液反應(yīng)的患者在接受本品單藥或本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測，并依照輸液反應(yīng)預(yù)防的本地治療指南預(yù)防用藥。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
本品單藥治療
在 MDX010—20 中接受伊匹木單抗 3 mg／kg 單藥治療的患者曾報(bào)告了下列懷疑與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)：葡萄膜炎、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、脂肪酶升高和腎小球腎炎。此外，MDX010—20 中接受伊匹木單抗 3 mg／kg 聯(lián)合 gp100 肽疫苗治療的患者還曾報(bào)告了虹膜炎、溶血性貧血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特—小柳—原田綜合征（Vogt—Koyanagi—Haradasyndrome）病例的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。
同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）之前或之后接受 CTLA—4 受體阻斷抗體的患者可發(fā)生致命或嚴(yán)重的移植物抗宿主?。℅VHD）。應(yīng)密切關(guān)注患者的移植物抗宿主病的證據(jù)并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需考慮同種異體造血干細(xì)胞移植后接受 CTLA—4 受體阻斷抗體治療的獲益／風(fēng)險(xiǎn)。
如果這些反應(yīng)為重度（3 級或 4 級） ，可能需要立即進(jìn)行全身性高劑量皮質(zhì)類固醇治療，并停止伊匹木單抗用藥（參見用法用量 ），對于伊匹木單抗相關(guān)的葡萄膜炎、虹膜炎或鞏膜外層炎，符合醫(yī)學(xué)指征時(shí)，應(yīng)考慮外用皮質(zhì)類固醇眼藥水治療?；加幸疗ツ締慰瓜嚓P(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
在上市后經(jīng)驗(yàn)中，在接受伊匹木單抗治療的患者中曾有實(shí)體器官移植排斥的報(bào)告。伊匹木單抗治療可能增加實(shí)體器官移植受者排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，應(yīng)考慮伊匹木單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。
本品單藥溢療或與 PD—1 或 PDLI 抑制劑聯(lián)合治癥
在伊匹木單抗單藥治療和伊匹木單抗與 PD 1 或 PDL1 抑制劑（包括納武利尤單抗）聯(lián)合治療中觀察到噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），伊匹木單抗作為單藥治療或與 PD1 或 PDLI 抑制劑聯(lián)合治療時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎。如果確診 HLH，應(yīng)停止伊匹木單抗或伊匹木單抗與 PD1 或 PDL1 抑制劑聯(lián)合給藥，并開始 HLH 治療。
本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療
在不同劑量、給藥方案和腫瘤類型的臨床試驗(yàn)中，有小于 1％ 的伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療患者報(bào)告了以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部和外展神經(jīng)麻痹）、格林—巴利綜合征、重癥肌無力、肌無力綜合征、無菌性腦膜炎、腦炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解。上市使用后已有伏格特—小柳—原田綜合征和漿液性視網(wǎng)膜脫離的病例報(bào)告（參見不良反應(yīng)）患有伊匹木單抗相關(guān)眼部炎癥的患者報(bào)告了一過性視力喪失。
對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療并給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。若出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久性停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。
肌肉毒性（肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解）在本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療中曾有報(bào)告，其中一些出現(xiàn)死亡結(jié)局，如果患者出現(xiàn)肌肉毒性的癥狀和體征，應(yīng)對其進(jìn)行密切監(jiān)測，并立即將患者轉(zhuǎn)至?？茩C(jī)構(gòu)進(jìn)行評估和治療。根據(jù)肌肉毒性嚴(yán)重程度，應(yīng)暫?；蛲Ｖ贡酒放c納武利尤單抗聯(lián)合治療（參見用法用量），并開始適當(dāng)治療。
心肌炎的診斷需要高度的懷疑指數(shù)。應(yīng)評估有心臟或心肺癥狀的患者是否有潛在的心肌炎。如果懷疑有心肌炎，應(yīng)立即開始使用高劑量類固醇（潑尼松 1—2 mg/kg/天或甲強(qiáng)龍 1—2 mg/ky 天）進(jìn)行治療，并根據(jù)當(dāng)前的臨床指南立即進(jìn)行心臟病學(xué)咨詢和診斷檢查。一旦確診為心肌炎，應(yīng)暫?；蛴谰猛Ｓ靡疗ツ締慰孤?lián)合納武利尤單抗（參見用法用量）。
疾病特異性注意事項(xiàng)
惡性胸膜間皮瘤
患有原發(fā)性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質(zhì)性肺病、活動性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫(yī)學(xué)病癥和腦轉(zhuǎn)移（除非手術(shù)切除或接受立體定向放療，并且在入組前 3 個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展）的患者被排除在一線治療 MPM 的關(guān)鍵試驗(yàn)之外（參見藥物相互作用和藥理學(xué)和毒理學(xué)）。因無相關(guān)數(shù)據(jù)，該類人群應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體可能的獲益／風(fēng)險(xiǎn)后慎用納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史（白搬風(fēng)和充分控制的內(nèi)分泌缺陷，如甲狀腺功能減退等除外）的患者，包括那些需要對原有的活動性自身免疫疾病或器官移植物維持進(jìn)行全身性免疫抑制劑治療的患者，未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。伊匹木單抗是一種 T 細(xì)胞增強(qiáng)劑，能產(chǎn)生免疫反應(yīng)（參見藥理毒理），并可能干擾免疫抑制劑治療，導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病惡化或移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。對于患有嚴(yán)重活動性自身免疫疾病的患者，應(yīng)避免使用伊匹木單抗，因?yàn)檫M(jìn)一步的免疫激活可能會立即危及生命。對于其他有自身免疫性疾病史的患者，應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體的潛在風(fēng)險(xiǎn)—獲益后，謹(jǐn)慎使用伊匹木單抗。
控制鈉攝入的患者
本品每 10 mL 小瓶含 23 mg 鈉，每 40 mL 小瓶含 92 mg 鈉，分別相當(dāng)于 WHO 推薦的成人每日鈉最高攝入量 2 g 的 1.15％和 4.60％。在對控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
伊匹木單抗對駕駛和使用機(jī)器的能力影響很小。
因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)疲乏等潛在的不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)），建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)慎用本品，直至確定伊匹木單抗不會對其產(chǎn)生不良影響。
與維莫非尼同時(shí)給藥
根據(jù)一項(xiàng) 1 期試驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)接受伊匹木單抗（3 mg／kg）和維莫非尼（960mgBID 或 720 mg BID）時(shí)出現(xiàn)了無癥狀的 3 級轉(zhuǎn)氨酶（ALT／AST＞5 倍 ULN）和膽紅素（總膽紅素 ＞ 3 倍 ULN）水平升高?；谶@些初步數(shù)據(jù)，不建議同時(shí)給予伊匹木單抗和維莫非尼。
與維莫非尼連續(xù)給藥
根據(jù)一項(xiàng) 2 期試驗(yàn)報(bào)告，BRAF 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在使用維莫非尼治療之后使用 10 mg／kg 伊匹木單抗進(jìn)行序貫治療，其 3 級以上皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率高于伊匹木單抗單藥治療。在給予維莫非尼之后再進(jìn)行伊匹木單抗治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

妊娠
尚無妊娠女性使用伊匹木單抗的數(shù)據(jù)。動物生殖研究顯示生殖毒性（參見藥理毒理）。人 IgG1 會穿過胎盤屏障。對發(fā)育中的胎兒進(jìn)行治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。不建議在妊娠期間或在不采用有效避孕措施的育齡期女性中使用伊匹木單抗，除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳 在妊娠期間接受治療的食蟹猴乳汁中顯示存在極低水平的伊匹木單抗。尚不清楚伊匹木單抗是否會經(jīng)人乳分泌。人乳中 IgG 的分泌通常有限，且 IgG 的口服生物利用度較低。預(yù)計(jì)不會對嬰兒造成顯著的全身暴露，且不會對母乳喂養(yǎng)的新生兒／嬰兒產(chǎn)生影響。然而，由于哺乳期嬰兒可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以在考慮到母乳喂養(yǎng)對孩子的益處以及伊匹木單抗治療對婦女的益處后，必須做出停止母乳喂養(yǎng)或停止伊匹木單抗治療的決定。
生育力
尚未進(jìn)行評估伊匹木單抗對生育力影響的研究。因此，伊匹木單抗對男性和女性生育力的影響不詳。

本品單藥治療或與納武利尤單抗聯(lián)合治療
在與伊匹木單抗聯(lián)合治療后，納武利尤單抗單藥給藥的推薦劑量相關(guān)的額外臨床療效和安全性信息，請查閱納武利尤單抗的藥品說明書。
惡性胸膜間皮瘤(MPM)
相比化療，納武利龍學(xué)拉和伊匹木單拉聯(lián)合治療的隨機(jī) I 研究（CA209743）
在一項(xiàng)隨機(jī)、開放性 11 期研究（CA209743）中，評估了伊匹木單抗 1 mg/kg 每 6 周一次與納武利尤單抗 3 mg/kg 每 2 周一次聯(lián)合治療的安全性和療效。該研究納入了經(jīng)組織學(xué)證實(shí)且既往未經(jīng)治療的上皮樣或非上皮樣組織學(xué)惡性胸膜間皮瘤患者（18 歲或以上） ，ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1，在第一次研究治療后 14 天內(nèi)未進(jìn)行姑息性放療。無論患者的腫瘤 PD—L1 狀態(tài)如何，均可入選。
患有原發(fā)性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質(zhì)性肺病、活動性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫(yī)學(xué)病癥和腦轉(zhuǎn)移（除非手術(shù)切除或接受立體定向放療，并且在入組前 3 個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展）的患者被排除在試驗(yàn)之外。隨機(jī)分組按組織學(xué)（上皮樣 vs.肉瘤樣或混合組織學(xué)亞型）和性別（男性 vs.女性）進(jìn)行分層。
共有 605 名患者被隨機(jī)分配接受納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療（n = 303）或化療（n = 302）治療。納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療組的患者接受納武利尤單抗 3 mg/kg 每 2 周一次， 30 分鐘靜脈給藥，聯(lián)合伊匹木單抗 1 mg/kg 每 6 周一次， 30 分鐘靜脈給藥，最長治療 2 年?；熃M的患者最多接受 6 個(gè)周期的化療（每個(gè)周期為 21 天）?；熕幇樸K 75 mg/m2 和培美曲塞 500 mg/m2或卡鉑 5 AUC 和培美曲塞 500 mg/m2。
治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性或治療長達(dá) 24 個(gè)月。如果患者臨床穩(wěn)定并且研究者認(rèn)為其可從臨床獲益，則治療將在疾病進(jìn)展之后繼續(xù)進(jìn)行。因伊匹木單抗導(dǎo)致的不良反應(yīng)而停止聯(lián)合治療的患者可以繼續(xù)接受納武利尤單抗單藥治療。從研究治療的首次劑量開始的頭 12 個(gè)月，每 6 周進(jìn)行一次腫瘤評估，然后每 12 周進(jìn)行一次腫瘤評估，直至疾病進(jìn)展或研究治療停止。
CA209743 基線特征在所有治療組中基本平衡。中位年齡為 69 歲（范圍： 25—89 歲），72％65 歲， 26％275 歲。大多數(shù)患者是白人（85％）和男性（77％） .基線 ECOG 體能狀態(tài)為 0(40％)或 1 (60％) , PD-L121％ 的患者為 80％, PD-L1 <1％ 的患者為 20％, 75％ 為上皮樣組織學(xué)， 25％ 為非上皮樣組織學(xué)。
CA209743 的主要療效結(jié)局評估指標(biāo)是 os。其他療效終點(diǎn)為 PFS， ORR、緩解持續(xù)時(shí)間和疾病控制率（DCR） ，由設(shè)盲獨(dú)立中心審查（BICR）采用改良的 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。
研究證實(shí)，在預(yù)先指定的中期分析時(shí)（至少觀察到 403 起事件，占最終分析計(jì)劃事件數(shù)目的 85％） ，隨機(jī)至納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者較之化療組患者 Os 顯著改善. Os 的最短隨訪時(shí)間為 22 個(gè)月。
療效結(jié)果如圖 1 和表 5 所示。
圖 1： OS 的 Kaplan-Meier 曲線(CA209743)

藥理作用
細(xì)胞毒`性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4 （CTLA—4）是 T 細(xì)胞活性^的重要調(diào)節(jié)因子。伊匹水單抗是一種 CTLA—4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，阻-斷由 CTLA—4 通路誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞抑制信號，增加活性效應(yīng) T 細(xì)胞的數(shù)量（能針對腫瘤細(xì)胞直接發(fā)起 T 細(xì)胞免疫攻擊） . CTLA—4 阻斷也能降低調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能，有助于抗腫瘤免疫應(yīng)答增強(qiáng)。伊匹木單抗可選擇性地耗盡腫瘤部位的調(diào)節(jié) T 細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)效應(yīng) T 細(xì)胞/調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的比例增加，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
臨床前安全性數(shù)據(jù)
在猴類中開展的靜脈輸液重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中，伊匹木單抗通常耐受良好。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)并不常見（約 3％） ，包括結(jié)腸炎（導(dǎo)致一例死亡）、皮炎和輸液反應(yīng)（可能由于快速注射速率導(dǎo)致的急性細(xì)胞因子釋放） 。在一項(xiàng)沒有伴隨組織病理學(xué)結(jié)果的研究中觀察到甲狀腺和睪丸重量降低；該發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚不清楚。
在以食蟹猴為對象的一項(xiàng)研究中評估了伊匹木單抗對出生前和出生后發(fā)育的影響。懷孕母猴從妊娠早期器官形成開始直至分娩，每 3 周接受一次伊匹木單抗，其暴露（AUC）水平與給予伊匹木單抗 3 mg/kg 臨床劑量相關(guān)的暴露水平相似或更高。在妊娠的前兩期未檢測到生殖方面的治療相關(guān)不良效應(yīng)。從妊娠晚期開始，與對照組動物相比，伊匹木單抗組出現(xiàn)較高的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)（相應(yīng)較輕的出生體重）發(fā)生率以及較高的胎仔死亡率；這些發(fā)現(xiàn)與劑量有關(guān)。此外，在出生前暴露于伊匹木單抗的 2 只胎仔的泌尿生殖系統(tǒng)出現(xiàn)了外部發(fā)育異?；騼?nèi)臟發(fā)育異常。一只雌性幼猴患有左腎和輸尿管的單側(cè)腎發(fā)育不全，一只雄性幼猴患有尿道閉塞，伴有尿路梗阻和皮下陰囊水腫。這些畸形與治療的關(guān)系尚不清楚。
目前還沒有對伊匹木單抗的致突變和致癌潛力進(jìn)行評估的研究。
尚未開展生育力研究.

*全/球患者數(shù)據(jù) *
在 785 例`患有晚期黑色素瘤的患者中^研究了伊匹木單抗的藥代動力學(xué)，患者接受的誘導(dǎo)劑量范-圍為 0.3—10 mg/kg，每 3 周給藥一次，共 4 劑。結(jié)果顯示，伊匹本單抗的 Cmax.Cmin 和 AUC 在所評估劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。伊匹木單抗每 3 周重復(fù)給藥后，發(fā)現(xiàn)清除率不隨時(shí)間變化，并觀察到極小系統(tǒng)蓄積情況，由蓄積指數(shù) 1.5 倍或更低所證實(shí)。伊匹木單抗的穩(wěn)態(tài)在第 3 劑時(shí)達(dá)到。基于群體藥代動力學(xué)分析，得到以下伊匹木單抗的平均值（變異系數(shù)％）參數(shù)：終末半衰期為 15.4 天（34.4％）；系統(tǒng)清除率為 16.8 mL／h（38.1％）：穩(wěn)態(tài)分布容積為 7.471（10.1％）。在 3 mg／kg 誘導(dǎo)方案的穩(wěn)態(tài)下達(dá)到的平均（變異系數(shù)％）伊匹木單抗 Cmin 為 19.4 μg／mL（74.6％）。
伊匹木單抗清除率隨著體重的和基線時(shí) LDH 的升高而遞增；然而，在基于 mg／kg 給藥的時(shí)候，在乳酸脫氫酶（LDH）或體重增加時(shí)無需調(diào)整劑量。年齡（范圍 23—88 歲）、性別、布地奈德或達(dá)卡巴嗪伴隨用藥、體能狀態(tài)、HLA—A2＊0201 狀態(tài)、輕度肝損傷、腎損傷、免疫原性和既往接受抗癌治療不會影響清除率。評估伊匹木單抗在兒童患者或肝腎損傷患者中藥代動力學(xué)的對照研究尚未開展。
根據(jù)一項(xiàng)對 497 例晚期黑色素瘤患者的暴露量—反應(yīng)的分析，總生存期與既往全身抗癌治療無關(guān)，并且隨著伊匹木單抗 Cminss 血漿濃度的升高而遞增。
本品與納武利尤單抗聯(lián)用：
當(dāng)伊匹木單抗 1 mg／kg 每 6 周一次與納武利尤單抗 3 mg／kg 每 2 周一次聯(lián)合給藥時(shí)，伊匹木單抗的清除率與其單藥治療時(shí)相比升高了 11％，納武利尤單抗的清除率與其單藥治療時(shí)相比增加了 12％。這些變化不被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。
當(dāng)伊匹木單抗 1 mg／kg 每 6 周一次與納武利尤單抗 3 mg／kg 每 2 周一次聯(lián)合給藥時(shí)，納武利尤單抗的清除率在存在抗納武利尤單抗抗體的情況下升高了 12％，被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。
中國患者數(shù)據(jù)
根據(jù) 2379 患者可用數(shù)據(jù)匯總進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)（PPK）分析，基于 11 項(xiàng)黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌患者的全球研究（n＝2223）和 3 項(xiàng)中國黑色素瘤和結(jié)直腸癌患者的研究（n＝156），中國患者伊匹木單抗的清除率和暴露量與非亞裔患者相似（＜20％差異），未觀察到伊匹木單抗在單藥治療時(shí)藥代動力學(xué)的種族差異。
納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的藥代動力學(xué)在研究 CA209672 中通過非房室分析進(jìn)行了評估，給藥劑量包括：納武利尤單抗 3 mg／kg 每 2 周一次聯(lián)合伊匹木單抗 1 mg／kg 每 6 周一次（n＝9）；納武利尤單抗 3 mg／kg 聯(lián)合伊匹木單抗 1 mg／kg 每 3 周一次共 4 次，之后給予納武利尤單抗 240 mg 每 2 周一次（n＝9）；納武利尤單抗 1 mg／kg 聯(lián)合伊匹木單抗 3 mg／kg 每 3 周一次共 4 次，之后給予納武利尤單抗 240 mg 每 2 周一次（n＝9）。在中國受試者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗給藥時(shí)的藥代動力學(xué)，或伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗給藥時(shí)的藥代動力學(xué)，分別與納武利尤單抗或伊匹木單抗單藥治療時(shí)的藥代動力學(xué)相似。
特殊人群
腎損傷
在對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，既往存在輕度和中度腎損傷的情況不影響伊匹水單抗的清除率。既往存在重度腎損傷的臨床和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限，無法確定劑量調(diào)整的潛在需求。
肝損傷 在對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，既往存在輕度肝損傷的情況不影響伊匹木單抗的消除率。既往存在中度肝損傷的臨床和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限，無法確定劑量調(diào)整的潛在需求。在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)既往存在重度肝損傷的患者。