華堂寧（多格列艾汀片） 75mg*14片/板*2板/盒

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn) 因臨床試驗(yàn)的實(shí)施條件存在差異,不同臨床試驗(yàn)中的藥物不良反 應(yīng)發(fā)生率無(wú)法進(jìn)行直接比較，并且可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的不良反 應(yīng)發(fā)生率。 本品共完成了16項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總共1656例受試者至少服用了 一次本品。 以下安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于1項(xiàng)II 期和2項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的 匯總分析。 匯尚3項(xiàng)安感制對(duì)解研究中本品75mg的數(shù)據(jù) 匯總的數(shù)據(jù)來(lái)自于1項(xiàng)為期12周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)及2項(xiàng)包 括了24周的安慰劑對(duì)照雙盲治療期及28周的開(kāi)放治療期，總治療 時(shí)間為52圈的臨床試驗(yàn),包含本品單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療, 反映了1206例2型糖尿病受試者使用本品75mg每日兩次，總體 暴露880.35人年的情況，包含安慰對(duì)照期的本品治療人數(shù)743 例，安慰劑組人數(shù)590例。使用本品人群的平均年齡為54.0歲，年 齡范圍為19.0~ 74.0歲，11.5％的受試者超過(guò)65歲，63.0％為男 性，96.6％為漢族?；€時(shí)2型糖尿病的平均病程為48.7個(gè)月，糖 化血紅蛋白( HbA1c)平均為8.13％，病史符合典型的2型糖尿病 患者特征，即常伴發(fā)高血壓( 39.9％}、高脂血癥(37.8％).肝脂 肪變性( 30.8％)等。 多格列艾汀組3例( 0.4％ )受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有: 天]冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心電圖T波異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血 尿酸升高、低HDL膽固醇血癥、高尿酸血癥、高脂血癥、上呼吸道感 染: 2例(0.3％ )受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:血甘油三酯 升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、高膽固醇血癥、便秘、心肌缺血、 貧血; 1例(0.1％ )受試者發(fā)生與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:心肌快血 的心電圖、血小板計(jì)數(shù)降低、血堿性磷酸酶升高、低鉀血癥、脂肪代 謝疾病、酮癥、十二指腸演瘍、嘔吐、消化不良、牙疼、胃腸動(dòng)力障 礙、胃食管反流病、腹脹、肝脂肪變性、支氣管炎、一度房室阻滯、 冠狀動(dòng)脈疾病、背痛、腰肋疼痛、眼瞼水腫、眼瞼浮腫、面部水腫、 困倦、勃起功能障礙、皮疹、失眠。 低血糖 本品完成的臨床研究中，未報(bào)告任何嚴(yán)重低血糖事件。 本品 75mg單藥治療:安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L 的低血糖事件發(fā)生率分別為0和0.6％ (2例)。本品與二甲雙胍聯(lián) 合治療，安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L的低血糖事件發(fā)生 率分別為0和0.8％ (3例)。 實(shí)驗(yàn)富檢 血甘油三面升高 在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線 血甘油三酯的平均變化為- -0.004mmol/L.本品第24周和第52周 時(shí)，相對(duì)于基線血甘油三酯的平均變化分別為0.415mmot/L 和 0.365mmol/L。 肝酶升高 在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化為-0.08U/L，本品第24周和第52周 時(shí)，相對(duì)于基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化分別為3.94U/L 和 3.69U/L.均值均在正常值范圍之內(nèi)。 安慰劑組第24周相對(duì)于基線天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的平均變化 為-0.12U/L,本品第24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線天門(mén)冬氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶的平均變化分別為4.22U/L和3.68U/L，均值均在正常值 范圍之內(nèi)。 尿酸升高 在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組第24周相對(duì)于基線 血尿酸的平均變化為- -3.59 umol/L (變化百分比為-1.1％ ),本品第 24周和第52周時(shí)，相對(duì)于基線血尿酸的平均變化分別為25.53 μmol/L (變化百分比為8.3％)和22. 18 umolL (變化百分比為 7.2 ％),均值均在正常值范圍之內(nèi)。

對(duì)肝功能的影響 本品是一種作用于胰腺、腸道和肝臟的葡萄糖激酶( GK}雙重 激活劑，對(duì)肝臟葡葡糖激酶功能改善帶來(lái)的藥物安全性影響未知，本 品臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)藥物引發(fā)肝損傷件發(fā)生。部分患者使用本品后可 能會(huì)出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和或天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的輕度上升, 但多數(shù)為-過(guò)性。如出現(xiàn)肝酶上升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)尋求醫(yī) 生的指導(dǎo)并進(jìn)行檢測(cè)和治療。 對(duì)血脂的影響 本品在臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和高密 度脂蛋白膽固醇的變化，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)甘油三酯輕度上升， 但不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)一步升高。如出現(xiàn)甘油三酯上升相關(guān)的 臨床表現(xiàn)，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下，合理控制飲食并關(guān)注血甘油三酯 的變化，必要時(shí)選擇降脂藥物治療。 高血壓 本品在臨床試驗(yàn)中發(fā)生與治療相關(guān)的高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率低 , (安慰劑0.3％，本品0.1％ )。部分受試者使用本品有報(bào)告高血壓不 良事件，多為輕度，均不影響繼續(xù)服用本品。鑒于高血壓是糖尿病患 者的常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病，建議在接受本品治療前已患有高血壓的患者，繼 續(xù)根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)進(jìn)行高血壓治療和血壓監(jiān)測(cè)。如出現(xiàn)高血壓相關(guān)的 臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)尋求醫(yī)生的指導(dǎo)和必要的降壓治療。 尿酸升高 本品在臨床試驗(yàn)中發(fā)生與治療相關(guān)的尿酸升高的不良反應(yīng)發(fā)生 率低(安慰劑0.2％，本品0.7％ )。部分患者使用本品后可能會(huì)出現(xiàn) 尿酸輕度升高,但不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)一步升高。如出現(xiàn)尿酸上 升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時(shí)導(dǎo)求醫(yī)生的指導(dǎo)并進(jìn)行檢測(cè)和治療。 心血管影響 尚未開(kāi)展長(zhǎng)期服用本品對(duì)心血管安全性影響的臨床研究和評(píng) 估。已完成的研究未見(jiàn)使用本品增加對(duì)心血管有臨床意義的影響的 風(fēng)險(xiǎn)。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一-種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病,其 體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致， 包括惡心、嘔吐、腹痛、 全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗(yàn)中未報(bào)告酮癥酸中毒的不良反應(yīng)， 但在使用本品過(guò)程中，也需要關(guān)注酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。 開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素, 包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足( 如胰腺炎或胰腺手術(shù)史 等)、胰島素劑量降低、熱量限制(如急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù) 引起的熱攝入減少等)和酗酒。 如接受本品治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者,無(wú) 論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬?平低于13.9 mmol/L,也應(yīng)評(píng)估是否酮癥酸中毒可能存在，是否存在 同時(shí)接受可引起酮癥酸中毒的其他降糖藥物治療的情況。在接受本品 治療的患者中，若發(fā)生已知易導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床情況(如因急性 疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食),應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒情況，并暫時(shí)停用 本品。如懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。井應(yīng)及 時(shí)開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島表、輸液和碳水化合物 的補(bǔ)充。 本品不得用于治療1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲 狀態(tài)。.

體外藥物相互作用 多格列艾汀在人體的代謝主要由 CYP3A4介導(dǎo)。 在體外研究中， 多格列艾汀對(duì)CYP1A2、2A6、2C9、2C19、 2D6、2E1或3A4/5不具有抑制作用，對(duì)CYP1A2、2B6、2C9或 3A4也無(wú)具有臨床意義的誘導(dǎo)作用。多格列艾汀是P-糖蛋白(P- gp. }的底物，對(duì)P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3 , 轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)具有臨床意義的抑制作用。 體內(nèi)藥物相互作用 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑 強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平顯著降低多格列艾汀暴露t。與中 效CYP3A4誘導(dǎo)劑(依法韋侖)聯(lián)合用藥可使本品的血藥濃度時(shí) 間曲線下面積( AUC )及血漿峰濃度( Cmax )分別降低51％和23％。 因此，本品與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)臺(tái) 用應(yīng)謹(jǐn)慎。 CYP3A4酶抑制劑 強(qiáng)效CYP3A4抑制劑伊曲康唑顯提高多格列艾汀暴露量。與 中效CYP3A4抑制劑(維拉帕米、氟康唑和紅霉素)聯(lián)合用藥可使 本品的AUC和Cmar分別升高至2.4和1.2倍。因此，本品與強(qiáng)效 或中效CYP3A4抑制劑《如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那 韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利毒 素和葡萄柚汁)合用應(yīng)謹(jǐn)慎。 糖尿病治療藥物 本品分別與二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈合用時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)參 數(shù)未受到明顯影響，合用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未產(chǎn)生具有臨床意義的改 變。因此本品與以上藥物合用時(shí)，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。 質(zhì)子泵抑制劑 與艾司奧美拉唑合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未受到明顯影響。因 此本品與該藥合用時(shí)，不建議進(jìn)行劑量t調(diào)整。

作用機(jī)制 多格列艾汀是異位變構(gòu)葡萄糖激酶( GK)全激活劑，作用于胰 島腸道內(nèi)分泌細(xì)胞以及肝勝等葡萄糖儲(chǔ)存與輸出器官中的葡萄糖激 酶靶點(diǎn)，改善2型糖尿病患者受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP-1 分泌，進(jìn)而改善B細(xì)胞功能，減低胰島素抵抗從而改善2型糖尿病 患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，具有重塑血糖平衡生理調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。 藥效學(xué) 本品可改善2型糖尿病患者葡萄糖刺激的胰島素分泌時(shí)相，提 高胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，胰島素早相分泌指數(shù)和葡萄糖處置指數(shù)，降 低胰島素抵抗指數(shù)， 降低血糖(餐后血糖和空腹 血糖)，控制患者的 24小時(shí)血糖水平。 多格列艾汀與二甲雙胍 西格列汀或恩格列凈聯(lián)合治療時(shí)可獲得 較好的降糖效果聯(lián)合治療后葡萄糖刺激胰島索分泌水平均高于各單 藥治療，表明聯(lián)合治療能夠改善患者的且細(xì)胞功能 心臟電生理 采用本品多次給藥劑量遞增研究中的血漿藥物濃度和ECG數(shù)據(jù) 建立了C-QTc模型，結(jié)果顯示多格列艾汀給藥劑量達(dá)200mg,.每 日兩次時(shí)，QTc預(yù)測(cè)值的90％置信區(qū)間上限也在5ms以?xún)?nèi)， 表明多格列艾汀不存在明顯的QT間期延長(zhǎng)潛在風(fēng)險(xiǎn)。 藥代動(dòng)力學(xué) 健康受試者和2型糖尿病患者中，多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)特 征相似。在25~200mg劑量間，多格列艾汀的血裝AUC和Cmax與口 服劑量成比例增加。健康受試者單次口服50mg后、多格列艾汀的 平均血漿AUC為3.97ug h/mL(變異系數(shù)為33％)，G為 582ng/ml (變異系數(shù)為35％)。 每日兩次口服給藥4日店多格列艾汀的 血漿藥物濃度達(dá)到穩(wěn) 態(tài)，與單次給藥相比，蓄積比在1-1.8之間。 吸收:單次口服給藥后，多格列女療的中位達(dá)峰時(shí)間( Tmax) 在2小時(shí)左右。2型糖尿病患者餐前0.5小時(shí)服藥，與空腹相比，多 格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)具有臨床意義的變化。 分布:健康受試者單次口服50mg后，多格列艾汀平均表觀分布 容積為115L。健康受試者口服[“C]標(biāo)記的多格列艾汀后，全血和血 漿中總放射性物質(zhì)濃度比值約為0.6。多格列艾汀人血漿蛋白結(jié)合率 為93.3％，并且不依賴(lài)于多格列艾汀血漿藥物濃度。 代謝:多格列艾汀在人體的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)。健康受 試者口服[\"C]標(biāo)記的多格列艾汀后，藥物(占總放射性劑量的約 76.6％)經(jīng)廣泛代謝清除，主要代謝途徑包括氧化、酰胺水解、氧 化脫羧、氧化脫烷基化、N-脫烷基化、脫氫和葡萄糖醛酸化。體循 環(huán)中多格列艾汀相關(guān)放射性劑量的72.72％為原形藥物。各代謝產(chǎn) 物暴露I均不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10％。 排泄:健康受試者口服[C標(biāo)記的多格列艾汀后- -周內(nèi)，由糞 便( 59.20％ )和尿液( 35.07％ )檢測(cè)出的放射性劑約為 94.27％,約9.52％劑量以原形藥物經(jīng)糞便排出，約8.15％劑量以 原形藥物經(jīng)尿液排出。2型糖尿病患者單次口服多格列艾汀后的表 觀終末半衰期(tin)為6.6-8.6小時(shí)，表觀穩(wěn)態(tài)口服清除率為 14.1L/h。 特殊人群 腎功能不全患者與匹配的對(duì)照健康受試者相比，在終末期腎臟 疾病受試者(未進(jìn)行透析，eGFR<1 5m/min/1.73m2 )單劑量服用 本品25mg后，多格列艾汀的AUC升高約10％，Crmex降低約19％。認(rèn) 為這些差異不具有臨床意義。不同程度腎功能不全患者(未進(jìn)行透析) 服用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)用法用最}。 肝功能受損思者:單劑量口服多格列艾汀25mg后，輕度肝功能 損害受試者( Child-Pugh A級(jí))的多格列艾汀平均AUC和Crm相對(duì) 于匹配的對(duì)照健康受試者分別升高約18％和20％。認(rèn)為這些差異不 具有臨床意義。對(duì)于中度肝功能損害受試者( Child-Pugh B級(jí))， 多格列艾汀的平均AUC和Cm相對(duì)于匹配的對(duì)照健康受試者分別升 高約83％和18％。中度和重度肝功能損害患者中不推薦使用本品(參 見(jiàn)用法用量)。 老年患者:基于1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，年齡末對(duì)多格列 艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。與較年輕受試者(≤65 歲)相比，老年受試者( >65歲)的多格列艾汀暴露量升高不超過(guò) 12. .3％。 兒童及青少年:尚未在兒及青少年《18歲以下) 2型糖尿病患 者中進(jìn)行多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 性別依據(jù)對(duì)期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié) 果，性別未對(duì)多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。 種族依據(jù)對(duì)中國(guó)和美國(guó)(主要白種人)受試者的1期藥代動(dòng)力學(xué) 數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)在兩個(gè)人群間無(wú)明顯差異。 體望依據(jù)1項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果，體重( 40~110kg ) 未對(duì)多格列艾汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。

本品開(kāi)展了單藥治療以及與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。與安 慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c得到了具有 臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。 單藥治療 本品單藥治療2型糖尿病受試者的川期臨床試驗(yàn)包括24周安慰 劑對(duì)照期及28周開(kāi)放治療期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組單純飲食運(yùn)動(dòng)血糖 控制不佳的受試者463例。在24周安慰劑對(duì)照期分別接受本品75mg 或安慰劑每日兩次口服治療，完成安慰劑對(duì)照期后進(jìn)入開(kāi)放治療期， 原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接受本品 75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對(duì)照期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組 相比本品75mg組的HbA1c相對(duì)于基線降低0.57％( P值<0.001, 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖降低的點(diǎn)值較對(duì)照高、 HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高(參見(jiàn)表2 )。在開(kāi)放治療 期，本品75mg組降低HbA1c、餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖的療效延 續(xù)至第52周;安慰劑對(duì)照期使用安慰劑的受試者改用本品75mg治療 28周后，HbA1C、餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖明顯下降。本品單藥治 療可改善初治或既往僅使用過(guò)一線藥物單藥治療的2型糖尿病受試 者的胰島B細(xì)胞功能和胰島素抵抗，前者可適過(guò)若干指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估， 包括胰島素早相分泌指數(shù)(口服葡萄糖后30分鐘與口服葡萄糖前相 比，胰島素變化與血糖變化的比值，O 130/△G30 )葡萄糖處置指數(shù) (DI)及新HOMA穩(wěn)態(tài)模型( HOMA2-β ),后者可通過(guò)新HOMA 穩(wěn)態(tài)模型( HOMA2-IR )進(jìn)行評(píng)估。 與二甲雙聯(lián)合治療 本品與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病受試者的1期臨床試驗(yàn)包括 24周安慰劑對(duì)照期及28周開(kāi)放治療期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組二甲雙胍 (劑量穩(wěn)定在≥1500mg/日超過(guò)12周)單藥治療血糖控制不佳的受 試者767例，在24周安慰劑對(duì)照期分別接受本品75mg或安慰劑每 日兩次聯(lián)合二甲雙膩口服治療，完成安慰劑對(duì)照期后進(jìn)入開(kāi)放治療 期，原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接 受本品75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對(duì)照期結(jié)束時(shí)，與 安慰劑組相比，本品75mg組的HbA 1c相對(duì)于基線降低0.67％ ( P 值<0.0001,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖降低的 點(diǎn)值較對(duì)照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高(參見(jiàn)表3)。在開(kāi)放治療期，本品75mg組降低HbA1c、 餐后2小時(shí)血糖和 空腹血糖的療效延續(xù)至第52周;安慰劑對(duì)照期使用安慰劑的受試者 改用本品75mg治療28周后，HbA1C. 餐后2小時(shí)血糖和空腹血糖 明顯下降。在這項(xiàng)研究中，本品75mg每日兩次治療能夠改善受試 者的胰島β細(xì)胞功能(新HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島β細(xì)胞功能 HOMA2- β )和胰島素抵抗(新HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗 HOMA2-IR )。

藥理作用 多格列艾汀是葡萄糖激酶( GK)激活劑，可提高GK對(duì)葡萄糖 代謝的催化效率，增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)葡萄糖刺激的 胰島素釋放。 毒理研究 遺傳毒性 多格列艾汀Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和 大鼠體內(nèi)骨悅微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雄性大鼠自交配前4周至交配期(與未給藥雌鼠交配入交配后 2周連續(xù)8周經(jīng)口給予多格列艾汀50、120和240mg/kg/天， ≥120mg/kg/天睪丸可見(jiàn)輕微-嚴(yán)重的生精管菱縮退化、附睪內(nèi)可見(jiàn) 輕微-中度的細(xì)胞碎片以及附睪管中精子減少; 240mg/kg/天可見(jiàn)精 子計(jì)數(shù)、精子活力、生育指數(shù)及交配成功率降低: 240mg/kg/天組交 配成功孕鼠可見(jiàn)著床數(shù)降低及著床前丟失率增加的趨勢(shì)。雄性生育力 的未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)劑盤(pán)( NOAEL )為50mg/kg/天(按AUG計(jì) 約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴震量的1.6倍)。雌性大鼠自交 配前2周、交配期(與未給藥的雄鼠交配)至妊娠第7天經(jīng)口給予 多格列艾汀25、60和120mg/kg/天，120mg/kg/天可見(jiàn)著床后丟 失率升高和胎仔體重降低，雌性生商力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為 60mg/kg/天(按體表面積折算，約為成人每日推薦劑量的3.9倍)。 大鼠于妊娠第6至17天經(jīng)口給予多格列艾汀30、60和 120mg/kg/天，≥60mg/kg/天可導(dǎo)致胎仔體重和體長(zhǎng)下降以及骨骼 變異率增加，主要表現(xiàn)為胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率增加，多肋發(fā)生率增 加: 120mg/kg/天可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形和內(nèi)臟畸形，主要表現(xiàn)為第 5-6胸骨節(jié)缺失率增加和小眼發(fā)生率增加，大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的 NOAEL為30mg/kg/天(按AUC計(jì)，約為成人推薦劑量75mg每 日兩次暴屬量的1.2倍)。兔于妊娠第6至18天經(jīng)口給予多格列艾 汀20、40和80mg/kg/天，≥40mg/kg/天可導(dǎo)致母體流產(chǎn)率或陰道 出血率增加，體重增重減少，子宮和胎盤(pán)重量降低;可導(dǎo)致胚胎著床 后丟失率增加、活胎數(shù)降低:可導(dǎo)致胎仔骨骼變異和/或時(shí)形發(fā)生率 升高，骨骼變異主要表現(xiàn)為椎體骨化不全，骨骼畸形主要表現(xiàn)為助骨 融合、肋骨缺失、肋骨分叉及胸椎體分離。兔胚胎-胎仔發(fā)育的 NOAEL為20mg/kg/天(按AUC計(jì)，約為成人推薦劑量75mg每 ，白兩次暴露量的0.6倍)。 大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中， 大鼠于妊娠第6天至哺乳期第 20 天經(jīng)口給予多格列艾汀10、25、50mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)FO代母鼠生 殖功能和哺乳行為的影響，未見(jiàn)對(duì)F1代仔鼠體重及體重增長(zhǎng)、離乳 前功能發(fā)育(平面和空中翻正，聽(tīng)覺(jué)及暗孔反射)、離乳后功能發(fā)育 (自發(fā)活性及學(xué)習(xí)記憶)性成熟、生育力的影響，未見(jiàn)對(duì)F2代生 存力、體重及體重增長(zhǎng)的影響。對(duì)F0代母鼠妊娠及哺乳以及F1代 出生前/后發(fā)育及生殖能力的NOAEL為50mg/kg/天(按體表面積 折算，約為成人每日推薦劑量的3.2倍)。 多格列艾汀可通過(guò)大鼠乳汁分泌。 致癌性 rasH2-Tg.小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予多格列艾汀10、25和 50mg/kg/天，未見(jiàn)與多格列艾汀相關(guān)的致癌性證據(jù)。按AUC計(jì)。 50mg/kg/天暴露量約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴雪的2.1 倍。 Wistar Han大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予多格列艾汀，雌性劑量為 10、25、50mg/kg/天， 雄性劑量為25、50、100mgkg/天，未見(jiàn) 與多格列艾汀相關(guān)的致癌性證據(jù)。所有劑t 下均可見(jiàn)藥理作用相關(guān)的 血糖降低及繼發(fā)的坐骨神經(jīng)變性。按AUC計(jì)，雄、雄性高劑的暴 震量分別約為成人推薦劑盤(pán)75mg每日兩次暴露量的3.7倍、2.1 倍。