福美澤（鹽酸美金剛緩釋膠囊） 7mg*30粒

推薦用法
本品的有效劑量為 28 mg 每日一次。
本品推薦起始劑量為 7 mg 每日一次。劑量應按 7 mg 的增量逐漸增加到 28 mg 每日一次的維持劑量。劑量增加的最短推薦時間間隔為 1 周。只有在當前劑量已被良好耐受時才可以進行劑量的增加。最大推薦劑量為 28 mg 每日一次。
本品可與食物同時服用或不同時服用。本品應整粒吞服，不應被拆開、咀嚼或碾碎服用。
如果患者漏服單一劑量的本品，下一次不能服用雙倍劑量的藥品。下一服藥劑量應按照計劃進行。如果患者若干天未服用本品，則需要從低劑量開始服用，并按上述步驟重新增加劑量。
腎功能不全患者的劑量
對于重度腎功能不全患者（基于 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率為 5-29 mL/min）建議的維持劑量（和最大推薦劑量）為每日 14 mg。

（1）臨床研究經(jīng)驗
在一項雙盲、安慰劑對照，鹽酸美金剛緩釋膠囊臨床療效評估研究中，總計納入 676 例中度至重度阿爾茨海默病型癡呆患者（鹽酸美金剛緩釋膠囊 28 mg/天劑量組 341 例，安慰劑對照組 335 例），治療周期長達 24 周。
由于臨床研究是在廣泛的條件下進行的，臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與其它藥物的臨床研究中不良反應發(fā)生率進行對比，也不能反映實際使用中的不良反應發(fā)生率。
導致停藥的不良反應
在鹽酸美金剛緩釋膠囊的安慰劑對照臨床試驗中，治療組和安慰劑對照組因不良反應導致停藥的患者百分比分別為 10％ 和 6％。導致鹽酸美金剛緩釋膠囊組停藥最常見的不良反應是眩暈，患者百分比為 1.5％。
最常見不良反應
在臨床試驗中觀察到的最常見不良反應為頭痛、腹瀉和眩暈。其最常見不良反應的定義為：鹽酸美金剛緩釋膠囊組的不良反應發(fā)生率 ＞ 5％，且發(fā)生頻率高于安慰劑組。
下表 1 列出了鹽酸美金剛緩釋膠囊組觀察到的不良反應發(fā)生率 ≥ 2％，且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應。
表 1 鹽酸美金剛緩釋膠囊組觀察到的不良反應發(fā)生率 ≥ 2％ 且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應
癲癇
尚未在癲癇患者中進行美金剛的系統(tǒng)性評價。在美金剛的臨床試驗中，美金剛治療組患者的癲癇發(fā)生率為 0.3％，安慰劑組患者的癲癇發(fā)生率為 0.6％。
（2）上市后經(jīng)驗
以下不良反應為批準上市后使用美金剛過程中確定。
由于這些不良反應是來自不確定大小的人群自發(fā)匯報，不能對其發(fā)生頻率進行可靠的評估或建立藥物暴露與不良反應的因果關系。這些不良反應包括：
血液和淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜毎狈ΠY，白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少），全血細胞減少癥，血小板減少癥，血栓性血小板減少性紫癜。
心臟疾?。撼溲孕牧λソ?。
胃腸道疾?。阂认傺住?br />肝膽疾?。焊窝?。
精神疾?。鹤詺⒁饽?。
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I功能衰竭（包括肌酐升高和腎功能不全）。
皮膚疾?。篠tevens Johnson 綜合征。

孕婦
風險總結
目前沒有足夠數(shù)據(jù)說明孕婦使用鹽酸美金剛緩釋膠囊時相關的發(fā)育風險。
妊娠期給予母體毒性最小劑量美金剛的大鼠的后代中觀察到不良的發(fā)育影響(體重下降和骨骼骨化)。這些劑量比鹽酸美金剛緩釋膠囊每日推薦的最大劑量要高。在美國一般人群中，臨床公認的懷孕中主要先天缺陷和流產(chǎn)的估計背景風險分別為 2％~4％ 和 15％~20％。對于適應癥的人群，主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險尚不清楚。
*數(shù)據(jù) *
動物數(shù)據(jù)
在器官發(fā)育期間給大鼠口服美金剛（0、2、6 或 18 mg/kg/天）導致在測試的最高劑量下胎兒骨骼骨化減少。較高的無副作用劑量（6 mg/kg）為鹽酸美金剛緩釋膠囊的人體最大推薦每日劑量（MRHD）28 mg（以 mg/m2 為基礎)的 2 倍。
在器官發(fā)育期間給兔子口服美金剛（0、3、10 或 30 mg/kg/天）不會導致不良的發(fā)育影響。以 mg/m2 為基礎，測試的最高劑量約為鹽酸美金剛緩釋膠囊的 MRHD 的 20 倍。
在大鼠交配前和整個過程中口服美金剛（0、2、6 或 18 mg/kg /天），雌性大鼠在胎兒器官發(fā)育或整個哺乳期至斷奶持續(xù)口服美金剛。在最高劑量的測試中，觀察到胎兒骨骼骨化減少和幼仔體重下降。發(fā)育不良的較高無效應劑量（6 mg/kg/天)為鹽酸美金剛緩釋膠囊的 MRHD（以 mg/m2 為基礎）的 2 倍。
從妊娠晚期到哺乳期到斷奶期間，給大鼠口服美金剛 （0、2、6 或 18 mg /kg/天），在最高劑量測試下，幼鼠體重下降。較高無效應劑量（6 mg/kg/day）為鹽酸美金剛緩釋膠囊的 MRHD（以 mg/m2 為基礎）的 2 倍。
哺乳期
風險總結
沒有關于美金剛通過母乳分泌，對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或鹽酸美金剛對泌乳量影響的數(shù)據(jù)。
在考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處的同時，還應考慮母親對美金剛緩釋膠囊的臨床需求以及美金剛緩釋膠囊或潛在母體狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不利影響。

本品在兒科患者中的安全性和有效性尚未確立。
在兩項為期 12 周的對照研究中，共有 578 例年齡為 6～12 歲的兒科自閉癥譜系障礙（ASD）患者，包括自閉癥，阿斯伯格癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙（PPD-NOS），美金剛未能證實療效。尚未對 6 歲以下和 12 歲以上兒科患者使用美金剛進行臨床研究。美金剛的起始治療劑量為 3 mg/天，經(jīng)過 6 周劑量逐漸增加至目標劑量（基于體重）。鹽酸美金剛緩釋膠囊口服劑量 3、6、9 或 15 mg/天，分別對應患者的體重為 ＜ 20 kg，20～39 kg，40～59 kg 和 ≥ 60 kg。
一項為期 12 周的隨機、雙盲、安慰劑對照平行研究（研究 A）中，隨機化進入美金剛治療組（N = 54）和安慰劑組（N = 53）的自閉癥患者，社會反應量表（SRS）總原始分數(shù)無顯著統(tǒng)計學差異。在另一項為期 12 周的應答充分的隨機撤藥研究（研究 B）中，納入 471 例 ASD 患者。隨機化進入美金剛全劑量治療組（n = 153）和安慰劑組（n = 158）患者治療反應失效率無顯著統(tǒng)計學差異。
美金剛在兒科患者的整體安全性與在成人中已知的安全性通常是一致的（參見不良反應）。
在研究 A 中：美金剛治療組（n = 56）不良反應發(fā)生率 ≥ 5％ 和不良反應發(fā)生率是安慰劑組（n = 58）兩倍的報道如下表 2 所示：
表 2 研究 A 中發(fā)生頻率 ≥ 5％ 和發(fā)生率為安慰劑組 2 倍的常見不良反應報道
在表 3 中列出了在 12-48 周開放標簽，用以確定參加研究 B 的受試者的研究中至少 5％的患者報告的不良反應：
表 3：研究 B 前的 12-48 周開放標簽導入研究中報告的發(fā)生率 ≥ 5％ 的不良反應
在隨機撤藥研究（研究 B）中，隨機化至安慰劑組的患者（N = 160）不良反應發(fā)生率 ≥ 5％ 及發(fā)生率為全劑量美金剛治療組（N = 157）兩倍的不良反應為易怒（5％ vs 2.5％）。
在一項幼年動物進行的研究中，雄性和雌性幼年大鼠從出生后 14 日開始至出生后 70 日內給予美金剛（給藥劑量分別為 15、30、45 mg/kg/天）。45 mg/kg/天劑量組，體重減輕。 ≥ 30 mg/kg/天劑量組，觀察到雄性和雌性大鼠性成熟延遲。 ≥ 30 mg/kg/天劑量組，在大鼠出生后 15 至 17 日內美金剛會誘導腦部多個區(qū)域的神經(jīng)元損傷。在 45 mg/kg/天劑量組，觀察到行為毒性（聽覺驚嚇習慣百分比下降）。15 mg/kg/天劑量被認為是該研究中的無可見有害作用水平（NOAEL）。
在另一項幼年大鼠進行的毒性研究中，雄性和雌性幼年大鼠從出生后 7 日開始至出生后 70 日內給予美金剛（給藥劑量分別為 1、3、8、15、30 和 45 mg/kg/天）。因為早期的美金剛相關的死亡，終止了 30 和 45 mg/kg/天劑量組研究未進一步評價。15 mg/kg/天劑量組，大鼠出生后 8，10 和 17 日美金剛會誘導其腦部若干個區(qū)域的細胞凋亡或神經(jīng)退化，細胞凋亡和神經(jīng)退化的無可見有害作用水平（NOAEL）為 8 mg/kg/天。當給藥劑量 ≥ 3 mg/kg/天時出現(xiàn)行為毒性（對自主活動，聽覺驚嚇習慣，學習和記憶的影響），但停藥后癥狀消失。所以，1 mg/kg/天劑量被認為是該研究中的無可見有害作用水平（NOAEL）。

（1）使尿液呈堿性的藥物
在堿性尿液（pH8）條件下，美金剛的清除大約會降低 80％。因此，改變尿液的 pH 使其呈堿性條件，可導致藥物蓄積并可能增加不良反應。飲食、藥物（如：碳酸酐酶抑制劑，碳酸氫鈉）和患者的臨床狀態(tài)（如：腎小管性酸中毒或嚴重尿路感染）都可改變尿液 pH。因此，在這些條件下使用美金剛應謹慎。
（2）與其他天冬氨酸（NMDA）拮抗劑合用
尚未對鹽酸美金剛緩釋膠囊與其他天冬氨酸拮抗劑（如：金剛烷胺、氯胺酮和右美沙芬）合并用藥進行系統(tǒng)性評估，因此，聯(lián)合使用時應謹慎。
（3）與膽堿酯酶抑制劑合用
本品與乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑鹽酸多奈哌齊合用，不會影響任一化合物的藥代動力學。此外，美金剛不會影響多奈哌齊的 AChE 抑制作用。在一項為期 24 周的中度至重度阿爾茨海默病型癡呆患者對照臨床研究中，美金剛速釋制劑和多奈哌齊聯(lián)合使用與單用多奈哌齊觀察到的不良反應是相似的。
（4）美金剛對其他藥物代謝的影響
采用 CYP450 酶標記底物 （CYP1A2，-2A6，-2C9，-2D6，-2E1，-3A4）的體外研究顯示：美金剛對這些酶具有較小的抑制作用。此外，體外研究表明：超過與療效相關的濃度，美金剛不會誘導細胞色素 P450 酶系 CYP1A2，-2C9，-2E1 和-3A4/5。預測通過這些酶代謝的藥物與美金剛無藥代動力學相互作用。
藥代動力學研究評估了美金剛與華法林和安非他酮的潛在藥物相互作用。美金剛不會影響 CYP2B6 底物安非他酮或其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮的藥代動力學。此外，本品也不會影響華法林的藥代動力學和藥效學（通過評估凝血酶原 INR）。
（5）其他藥物對美金剛的影響
美金剛主要經(jīng)腎臟消除，預測那些 CYP450 系底物和或抑制劑藥物都不會改變本品的代謝。
（6）經(jīng)腎消除的藥物
由于美金剛部分經(jīng)腎小管分泌，本品與應用相同腎臟陽離子系統(tǒng)消除的藥物（包括：氫氯噻嗪、氨苯喋啶、二甲雙胍、西咪替丁、雷尼替丁、奎尼丁和尼古?。┖嫌茫赡軙撛趯е聝晌镔|的血藥濃度改變。然而，美金剛與氫氯噻嗪氨苯喋啶合用，既不影響美金剛的生物利用度也不影響氨苯喋啶的生物利用度，而氫氯噻嗪的生物利用度將下降 20％。此外，美金剛與降血糖藥物（格列本脲鹽酸二甲雙胍）聯(lián)合使用，不會影響美金剛、格列苯脲和二甲雙胍的藥代動力學。而且，美金剛不會改變格列本脲二甲雙胍的降糖作用，表明兩者間不存在藥效學相互作用。
（7）血漿蛋白結合率較高的藥物
由于美金剛的血漿蛋白結合率低（45％），不太可能與血漿蛋白結合率較高的藥物發(fā)生相互作用，如：地高辛和華法林。

不同劑型的美金剛（單獨用藥或與其它藥物或酒精合用）在臨床試驗和全球上市后經(jīng)驗中，藥物過量通常伴隨的體征和癥狀包括：易怒、無力、心動過緩、困惑、昏迷、頭昏、ECG 改變、血壓升高、昏睡、意識喪失、精神錯亂、坐立不安、行動緩慢、嗜睡、麻木、步態(tài)蹣跚、幻覺、眩暈、嘔吐和虛弱。已知最大攝入量為 2 g，該患者將美金剛與非特定的糖尿病治療藥物合用，該患者的藥物過量反應為：昏迷、復視和煩亂，但隨后恢復正常。
參與臨床試驗的 1 例患者無意間每天服用了 112 mg 鹽酸美金剛緩釋膠囊，連續(xù)服用 31 日，該患者出現(xiàn)血清尿酸升高，血清堿性磷酸酶升高和血小板計數(shù)下降。
由于本品過量出現(xiàn)的致命性報道很罕見，其相互關系不明確。
藥物過量應及時就醫(yī)。在藥物過量的任何情況下，應使用常規(guī)支持性措施，并對癥治療。
尿液的酸化會增加美金剛的消除。

藥理作用
興奮性氨基酸谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲酰D天冬氨酸(NMDA)受體的
持續(xù)激活被認為與阿爾茨海默癥有關。美金剛是-種低到中等親和力的非競爭
性NMDA受體拮抗劑,能優(yōu)先與NMDA受體操控的陽離子通道結合,這可能與其
治療作用有關。未見美金剛預防或減緩阿爾茨海默病患者神經(jīng)退行性改變的證據(jù)。
美金剛與GABA、苯二氮卓、多巴胺、腎上腺素、組胺、甘氨酸受體及電壓依
賴的Ca2 . Na*、K*通道親和力低或無親和力。美金剛也可拮抗5HTg受體,效價與
NMDA受體相似,拮抗煙堿型乙酰膽堿受體的效價為NMDA受體的1/6~1/10。
體外研究顯示，美金剛不影響多奈哌齊、加蘭他敏或他克林對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性
美金剛Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內染色體損傷細胞遺傳學試驗、小鼠體內微核試驗結果均為陰性,體外中國倉鼠V79細胞基因突變試驗結果為可疑。
生殖毒性
雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前60天
至交配期,經(jīng)口給予美金剛劑量達18 mg/kg/天[按mg/m?計算，相當于人最大
推薦劑量(MRHD) 28mg/天的6倍],未見對生育力或生殖行為的影響。
大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予美金剛2、6、18 mg/kg/天，高劑量(18 mg/kg/
天)可致胎仔骨骼骨化發(fā)生率降低,發(fā)育毒性的無影響劑量6 mg/kg/天按
mg/m2計算,相當于MRHD的2倍。
免于器官發(fā)生期經(jīng)口給予美金剛3、10、30 mg/kg/天時未見不良發(fā)育影響，
高劑量30 mg/kg/天按mg/m?計算,約相當于MRHD的20倍。
雄性大鼠自交配前至交配期， 雌性大鼠自交配前至器官發(fā)生期或至哺乳期
結束經(jīng)口給予美金剛2、6、18 mg/kg/天,高劑量(18 mg/kg/天)時可見胎仔骨
骼骨化發(fā)生率降低、幼仔體重減輕，發(fā)育毒性的無影響劑量6 mg/kg/天按
mg/m’計算，相當于MRHD的2倍。
大鼠自妊娠晚期至哺乳期結束經(jīng)口給予美金剛2、6. 18 mg/kg/天，高劑量
(18mg/kg/天)可致幼仔體重減輕,發(fā)育毒性的無影響劑量6 mg/kg/天按
mg/m2計算,相當于MRHD的2倍。
致癌性
小鼠經(jīng)口給藥113周的致癌性試驗中,美金剛給藥劑量高達40mg/kg/天
(按mg/m2計算,相當于MRHD的7倍) ,未見致癌性。大鼠經(jīng)口給藥致癌性試驗
中,劑量高達40mg/kg/天連續(xù)給藥71周，然后改為20 mg/kg/天連續(xù)給藥128
周(按mg/m2計算，分別相當于MRHD的14與7倍)，未見致癌性。
其他
美金剛可引起大鼠后扣帶回和壓后新皮質的皮質I和IV層的多極細胞和
錐體細胞中的神經(jīng)元損傷(空泡化和壞死) ,與已知發(fā)生在嚙齒類動物給予其他
NMDA受體拮抗劑的情況類似。單次給予美金剛后即發(fā)現(xiàn)了病變。在大鼠每日
一次經(jīng)口給 予美金剛的14天試驗中，神經(jīng)元壞死的無反應劑量為MRHD的4倍
(按mg/m?計算)。
在雌性大鼠的急性和重復給藥神經(jīng)毒性試驗中,與單用美金剛相比,美金
剛與多奈哌齊經(jīng)口聯(lián)合用藥，導致神經(jīng)退行性變性的發(fā)生率、嚴重程度以及分
布增加,聯(lián)合用藥的無反應劑量與美金剛和多奈哌齊人體血漿暴露量有關。這
些發(fā)現(xiàn)與人的相關性尚不明確。

本品口服給藥后，吸收良好，在治療劑量范圍.上呈線性藥代動力學。本品主
要以原形排泄至尿液中，終末消除半衰期大約為60~80小時。在一項鹽酸美 金
剛緩釋膠囊28mg,每日一次與鹽酸美金剛片10mg,每日二次的藥代動力學對
比研究中,其Cma和AUCo24值分別比普通片劑高48％和33％。
吸收
多劑量口服給藥后，本品約在9~12小時內達到血漿峰濃度?；贑max或
AUC,無論本品空腹還是與食物同服都不影響美金剛的暴露。但與食物同服的
Tmax約為18小時，而空腹給藥的Tmax約為25小時。
分布
美金剛的平均分布容積為9~11L/kg,蛋白結合率較低(45％)。
代謝
美金剛部分通過肝臟代謝。在美金剛代謝過程中，肝微粒體CYP450酶系統(tǒng)未發(fā)揮重要作用。
消除
美金剛主要以原形排泄至尿液中，終末消除半衰期約為60~80小時。大約
48％的藥物以原形排泄到尿液，剩余部分主要轉化為三種極性代謝物(具有較
小的NMDA受體拮抗作用) :N-葡萄糖醛酸共軛物、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫
氨基美金剛。給藥總量的74％以母藥和N-葡萄糖醛酸共軛物形式排泄。腎清除
包括經(jīng)pH依賴腎小管重吸收調節(jié)的腎小管主動分泌。
特殊人群
老年人:美金剛在年輕和老年受試者中的藥代動力學參數(shù)相似。
性別:多次口服鹽酸美金剛20mg/天后,女性的藥物暴露量比男性約高
45％，但考慮體重時，暴露量無差異。
腎功能不全:8例輕度腎功能不全患者(肌酐清除率CLcr, > 50~80ml/min)、
8例中度腎功能不全患者(肌酐清除率CLcr, 30~49m/min) , 7例重度腎功能不全
患者(肌酐清除率CLcr, 5~29ml/min)和8例健康受試者(年齡、性別和體重與腎
功能不全患者相匹配)服用單劑量的鹽酸美金剛20mg后進行美金剛藥代動力學
評價。與健康受試者相比,輕、中、重度腎功能不全患者AUC..均值分別增加了
4％、60％和115％，其終末消除半衰期也分別增加了18％、41％和95％。
輕度和中度腎功能不全的患者無需調整劑量。重度腎功能不全患者需要減量。
肝功能不全: 8例中度肝功能不全患者(Child- Pugh分級B, 7~9分)和8例
健康受傷者(年齡、性別和體重與肝功能不全患者相匹配)服用單劑量的本品后
進行美金剛藥代動力學評價。與健康受試者相比，其美金剛暴露量(基于Cmax和
AUC)無差異。然而，中度肝功能不全患者比健康受試者的終末半衰期增加了約16％。
對于輕度和中度肝功能不全的患者無需調整劑量。未在重度肝功能不全患
者中進行相關研究。