擇泰（注射用唑來膦酸濃溶液） 5ml:4mg

成人和老年人
推薦劑量為4mg。用100ml 0.9％氯化鈉或5％葡萄糖溶液進(jìn)一步稀釋唑來膦酸濃溶液，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注(見注意事項(xiàng))。
對于HCM患者(白蛋白校正的血清鈣≥3.0mmol/L或12mg/dl)，應(yīng)接受單次輸注。有關(guān)高鈣血癥的再次治療經(jīng)驗(yàn)有限。再次治療必須與前一次至少間隔7-10天，同時治療前應(yīng)檢測血肌酐水平。
給藥前必須檢查患者的水化狀態(tài)，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。
對骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)每隔3-4周給予本品。此外，患者應(yīng)每天口服500mg鈣和400IU維生素D。
腎功能不全
HCM
對于合并有嚴(yán)重腎功損害的HCM患者，需進(jìn)行風(fēng)險利益比的評估之后才可以考慮使用本品進(jìn)行治療。在以前的臨床試驗(yàn)中，血清肌酐＞400μmol/L或＞4.5mg/dl的患者是被排除在外的；對于血清肌酐＜400μmol/L或＜4.5mg/dl的HCM患者，不需要調(diào)整本品的劑量。
已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者
對于多發(fā)性骨髓瘤和已發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，在開始使用本品治療時，需檢測患者的血清肌酐濃度和肌酐清除率(CrCl)。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計算出來的。在使用唑來膦酸進(jìn)行治療之前，若患者已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重腎功能不全癥狀(其CrCl<30ml/min)，此時，建議不要使用唑來膦酸進(jìn)行治療。在唑來膦酸的臨床試驗(yàn)中，血清肌酐＞265μmol/L或3.0mg/dl的患者是被排除在外的。
在使用唑來膦酸進(jìn)行治療之前，若骨轉(zhuǎn)移患者已經(jīng)出現(xiàn)了輕度至中度腎功能不全癥狀(CrCl=30-60ml/min)，此時，建議按照以下劑量給予唑來膦酸(見注意事項(xiàng))：
CrCl＞60ml/min：4.0mg；CrCl=50-60ml/min：3.5mg；CrCl=40-49ml/min：3.3mg；CrCl=30-39ml/min：3.0mg。
此劑量是根據(jù)假設(shè)AUC目標(biāo)值為0.66(mg？h/L)(CrCl=75ml/min)而進(jìn)行計算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的患者能夠達(dá)到與肌酐清除率為75ml/min患者一樣的AUC值。
從開始用藥治療之后，在每次給予本品之前，均應(yīng)對患者的血清肌酐濃度進(jìn)行測定。一旦發(fā)現(xiàn)患者的腎功能出現(xiàn)惡化的情況，則需要停止用藥。在臨床試驗(yàn)中，對于腎功能惡化的定義如下：
血清肌酐濃度從基線正常值(＜1.4mg/dl)升至≥0.5mg/dl的患者；以及血清肌酐濃度從基線異常值(＞1.4mg/dl)升至≥1.0mg/dl的患者。
臨床研究中，只有當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基線值10％范圍內(nèi)時才繼續(xù)本品的治療(見注意事項(xiàng))。重新使用唑來膦酸的劑量應(yīng)當(dāng)是以前治療中斷時使用的劑量。
唑來膦酸減量的配制說明
按照下列方法抽取適量所需的濃溶液：
3.5mg劑量抽取4.4ml
3.3mg劑量抽取4.1ml
3.0mg劑量抽取3.8ml
將抽取的濃溶液用100ml的0.9％氯化鈉溶液或100ml的5％葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋。該藥物劑量必須采用單次靜脈輸注的給藥方法，且不得少于15分鐘。
肝功能不全者
由于嚴(yán)重肝功能不全患者的使用經(jīng)驗(yàn)有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。
兒童用藥
尚未確認(rèn)本品對于兒童和青少年的安全性和有效性。
使用說明
注射用唑來膦酸濃溶液4mg/5ml僅限于靜脈給藥。需從一個小瓶中抽取5.0ml濃溶液或所需量的濃溶液，用100ml無鈣輸注溶液(0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液)稀釋。

本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9％)，包括骨痛(9.1％)、發(fā)熱(7.2％)、疲乏(4.1％)、寒戰(zhàn)(2.9％)、關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3％)、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。
尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約20％的患者)。約3％的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。
已經(jīng)有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心(5.8％)和嘔吐(2.6％)。也會有小于1％的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。
在約1.5％使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。
觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1％)。
與其它雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1％的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。
根據(jù)安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2％的患者報告了重度貧血(Hb＜8.0g/dl)，而安慰劑組中只有4.2％。
臨床試驗(yàn)的藥物不良反應(yīng)，按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估：
很常見：≥10％；常見：≥1％和＜10％；不常見：≥0.1％和＜1％；罕見：≥0.01％和＜0.1％；非常罕見：＜0.01％。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見：貧血
不常見：血小板減少，白細(xì)胞減少癥
罕見：全血細(xì)胞減少
免疫系統(tǒng)
不常見：過敏反應(yīng)
罕見：血管神經(jīng)性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)
常見：頭痛、感覺錯亂
不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐(繼發(fā)于低鈣血癥)
精神障礙
常見：睡眠失調(diào)
不常見：焦慮
罕見：精神混亂狀態(tài)
眼部
常見：結(jié)膜炎
不常見：視力模糊
罕見：葡萄膜炎
胃腸道
常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸、胸部和縱膈
不常見：呼吸困難、咳嗽
罕見：間質(zhì)性肺疾病(ILD)
皮膚和皮下組織
常見：多汗癥
不常見：搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點(diǎn)狀皮疹)
骨骼肌、結(jié)締組織和骨
常見：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直
不常見：頜骨壞死(ONJ)、肌肉痙攣
心臟
罕見：心動過緩、心律失常(繼發(fā)于低鈣血癥)
血管
常見：高血壓
不常見：低血壓
泌尿生殖系統(tǒng)
常見：腎功能損害
不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
全身和給藥部位
常見：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、乏力
不常見：注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié))，胸痛、體重增加
罕見：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
很常見：低磷血癥
常見：血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥
不常見：低鎂血癥、低鉀血癥
罕見：高鉀血癥、高鈉血癥
來自自發(fā)性報告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)(頻率未知)
通過自發(fā)性病例報告和文獻(xiàn)病例，本品上市后經(jīng)驗(yàn)中報告有以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是自愿報告的，報告來自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發(fā)生率(因此歸類為“未知”)或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏反應(yīng)/休克
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。菏人?br />眼部疾病：表層鞏膜炎，鞏膜炎和眼眶炎癥
心臟疾?。盒姆款潉?br />血管疾病：低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中
呼吸、胸腔和縱膈疾?。褐夤苁湛s
皮膚和皮下組織疾?。菏n麻疹
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。簢?yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折(雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)，包括唑來膦酸)。
特定的不良反應(yīng)
腎功能損傷
唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關(guān)。在對晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的預(yù)防骨相關(guān)事件的本品注冊臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與本品(不良反應(yīng))有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤(3.2％)，前列腺癌(3.1％)，乳腺癌(4.3％)，肺癌和其他實(shí)體瘤(3.2％)。可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水，已存在的腎損傷，本品或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用，合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的本品給藥的患者中，有腎惡化、進(jìn)展至腎衰竭和需要透析的報道。
頜骨壞死
有很少的病例報告：應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)治療的癌癥患者出現(xiàn)骨壞死(主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道)，大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療(如化療、抗血管生成、放射治療和皮質(zhì)激素)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。盡管原因還不能肯定，治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長(見注意事項(xiàng))。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤(晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)的頜骨壞死發(fā)生率更高。
急性期反應(yīng)
這一藥物不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時間是唑來膦酸輸注后3天以內(nèi)，反應(yīng)也用術(shù)語“流感樣”或“給藥后”癥狀來表示；這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。
安全性特征總結(jié)
在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：過敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。

水化和電解質(zhì)監(jiān)測
本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員完成。
本品不得與含鈣或其他二價陽離子的注射液(如乳酸林格氏液)配伍使用或接觸，應(yīng)適用于其他藥品分開的輸液管進(jìn)行單次靜脈輸注，輸注時間不得少于15分鐘。
給予本品前必須評價患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。
有發(fā)生心力衰竭危險的患者，應(yīng)避免過度水化。
在開始本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。
甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀旁腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。
如果出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進(jìn)行短期的補(bǔ)充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會出現(xiàn)一定程度的腎功能受損，因此，應(yīng)當(dāng)對患者的腎功能進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。
本品含有的活性成分與密固達(dá)(唑來膦酸注射液，Aclasta)藥物的活性成分相同，因此，使用本品進(jìn)行治療的患者不得同時使用密固達(dá)進(jìn)行治療。唑來膦酸不應(yīng)與其它雙膦酸鹽藥物合用，因?yàn)樯胁恢獌烧咧g的協(xié)同效應(yīng)。
曾有報道，對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗(yàn)中沒有觀察到。
唑來膦酸與反應(yīng)停(沙利度胺)合用時，無需調(diào)整劑量，除非是基線輕-中度腎功能受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸(4mg，15分鐘輸注)與沙利度胺(100mg或200mg每天一次)合用對唑來膦酸的藥動學(xué)以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。
決定采用本品治療骨轉(zhuǎn)移患者以預(yù)防骨相關(guān)事件時，應(yīng)考慮到本品起效需2-3個月。
腎功能不全
已經(jīng)有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導(dǎo)致腎功能不全癥狀，可能增加腎功受損的因素有脫水癥狀、以前已存在有腎功損害癥狀、額外增加循環(huán)使用唑來膦酸或其它雙膦酸鹽類藥物、使用對腎臟有害的藥物或輸注時間短于推薦的時間。
對有腎功能惡化跡象的HCM患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u價，以判斷采用本品繼續(xù)治療的潛在益處是否超過可能的風(fēng)險。
如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風(fēng)險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細(xì)監(jiān)測。
雖然在不少于15分鐘的時間內(nèi)給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會發(fā)生。已經(jīng)有報道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進(jìn)而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長期使用推薦劑量的唑來膦酸用于預(yù)防發(fā)生骨相關(guān)事件的一些患者中，也出現(xiàn)了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現(xiàn)象非常罕見。
在每次給予唑來膦酸之前，均應(yīng)當(dāng)對患者的血清肌酐濃度進(jìn)行檢測。對于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉(zhuǎn)移患者，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據(jù)證明患者出現(xiàn)了腎功能減退的癥狀，應(yīng)停止用藥。只有當(dāng)肌酐濃度恢復(fù)到基線值的10％以內(nèi)的時候，才可以考慮重新用藥(見用法用量)。
雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關(guān)。應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐水平：在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級血清肌酐升高的患者在本品治療組為5.4％，安慰劑組為1.3％。
由于缺乏嚴(yán)重腎功能不全患者的臨床安全性數(shù)據(jù)，因此，不推薦這類患者使用本品。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率＜30ml/min的患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
骨壞死
頜骨壞死
頜骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)進(jìn)行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時接受了化療和皮質(zhì)激素藥物的治療。在這些報告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療(如拔牙)，而且多數(shù)病例還有局部感染(包括骨髓炎)的體征。
對于同時伴有危險因素(如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、口腔衛(wèi)生不良)的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對其進(jìn)行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。
在使用藥物治療期間，對這些患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨壞死的患者，如果進(jìn)行牙科手術(shù)可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨壞死的危險性。主治醫(yī)生需根據(jù)每個患者個體的利益/危險比值進(jìn)行評估后再制訂相應(yīng)的治療方案。
當(dāng)唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨壞死的病例。
其他解剖部位骨壞死
其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報告主要來自于雙膦酸鹽包括唑來膦酸治療的成年患者。
肌肉骨骼疼痛
在藥物上市后的臨床使用中，報道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀(見不良反應(yīng))。當(dāng)然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應(yīng)發(fā)生的時間從用藥后的第一天至數(shù)月不等，多數(shù)患者的癥狀會在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其它雙膦酸鹽類藥物后復(fù)發(fā)該不良反應(yīng)癥狀。
非典型股骨骨折
在雙膦酸鹽治療中，報道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的收益-風(fēng)險評估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折，但其與唑來膦酸治療的因果關(guān)系尚未確立。
唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評估是否發(fā)生不完全股骨骨折。
低鈣血癥
接受唑來膦酸治療的患者曾報道過低鈣血癥。有報道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件(癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木)。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應(yīng)測定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥。患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D。
哮喘
有報道，阿司匹林敏感病人接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗(yàn)中尚未觀察到。

育齡婦女
建議育齡婦女避免懷孕并告知唑來膦酸治療可能對胎兒造成的危害。如果女性在雙膦酸鹽治療期間懷孕(見禁忌)，胎兒可能受到傷害(如骨骼和其他異常)。可變因素如雙膦酸鹽治療停止到懷孕的時間、使用特定的雙膦酸鹽以及給藥途徑對該風(fēng)險的影響尚未確立。
孕婦
動物生殖研究，在大鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到胚胎毒性和致畸作用。家兔實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)生胚胎毒性和致畸作用，但出現(xiàn)母體的毒性，所給劑量并非明顯高于治療劑量。
由于沒有對人類妊娠和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以，妊娠期不應(yīng)使用本品(見禁忌)。
哺乳期婦女
沒有哺乳期婦女的用藥經(jīng)驗(yàn)，因此，哺乳期患者不應(yīng)使用本品(見禁忌)。
生育力
以唑來膦酸0.1mg/kg/d對大鼠皮下給藥后觀察到生育力下降。尚無人體數(shù)據(jù)。

臨床研究中，本品與常用的抗癌癥藥物以及利尿藥(除髓袢利尿藥)、抗生素和止痛藥等同時用藥，未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。
沒有進(jìn)行過正式的臨床相互作用的研究。由于雙膦酸鹽類藥物與氨基糖苷類、降鈣素或髓袢利尿藥同時使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的協(xié)同作用，從而導(dǎo)致較長時間的低血鈣，因此建議使用時應(yīng)慎重。
當(dāng)本品與其它可能有腎臟毒性藥物合用時，應(yīng)慎重。
當(dāng)唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨壞死的發(fā)生率增加。
在治療過程中也應(yīng)注意低鎂血癥的發(fā)生。
當(dāng)靜脈給予的雙膦酸鹽類藥物與反應(yīng)停(沙利度胺)合用時，可能增加多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生腎功能不全的危險。

唑來膦酸急性藥物過量的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。在臨床試驗(yàn)中，有兩名患者在5分鐘內(nèi)接受了32mg的唑來膦酸。沒有患者出現(xiàn)任何臨床的或?qū)嶒?yàn)室檢查的毒性。藥物過量可能會引起臨床顯著的低鈣血癥、低磷血癥和低鎂血癥。臨床相關(guān)的血清鈣、磷和鎂降低可以分別通過靜脈給予葡萄糖酸鈣、鉀或磷酸鈉以及硫酸鎂來糾正。
在一項(xiàng)乳腺癌患者給予唑來膦酸4mg的開放標(biāo)簽研究中，一名女性患者誤用了單劑48mg劑量的唑來膦酸。藥物過量后2天，患者發(fā)生一次高熱(38℃)，經(jīng)治療后消失。其他所有評價結(jié)果均正常，患者在藥物過量7天后出院。
一名非霍奇金淋巴瘤患者接受每日4mg的唑來膦酸，連續(xù)4天，總劑量為16mg。這名患者發(fā)生感覺異常和肝功能異常，GGT檢測值升高(接近100U/L，具體值未知)。此病例的結(jié)果未知。
在對照臨床研究中，以靜脈輸液5分鐘給予唑來膦酸4mg與同樣劑量以15分鐘靜脈輸液給藥相比，腎毒性風(fēng)險升高。對照臨床試驗(yàn)顯示，與唑來膦酸4mg相比，唑來膦酸8mg與腎毒性風(fēng)險升高有關(guān)，但對HCM患者的益處沒有增加。

多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移
在一個隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對唑來膦酸4mg和帕米膦酸二鈉90mg的療效進(jìn)行了比較。共入選1122例患有多發(fā)性骨髓瘤或乳腺癌同時至少伴有一處骨損傷的患者，每隔3-4周接受唑來膦酸4mg(564例患者)或帕米膦酸二鈉90mg(558例患者)的藥物治療。
評價的主要終點(diǎn)是出現(xiàn)至少一個骨相關(guān)事件的發(fā)生比例(SRE：椎骨骨折、非椎骨骨折、脊髓壓迫、骨放射治療和手術(shù))。
唑來膦酸組發(fā)生一次SRE的患者比例為44％、帕米膦酸二鈉組為46％(95％的置信區(qū)間[-7.9％、3.7％])。
有606例患者參加了延長期的12個月治療試驗(yàn)。核心試驗(yàn)數(shù)據(jù)和延長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總體分析結(jié)果顯示，在預(yù)防SRE方面，唑來膦酸4mg與帕米膦酸二鈉90mg至少具有可比性：唑來膦酸組發(fā)生SRE的患者比例為48％、帕米膦酸二鈉組為52％(95％的置信區(qū)間-9.3％、2.5％)。對多個不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，使用唑來膦酸4mg治療的患者的危險性會比帕米膦酸二鈉組患者的危險性顯著減少16％(p=0.030)。
在之前接受一線激素治療后疾病進(jìn)展(連續(xù)3次檢測的PSA升高)并具有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者參加的一項(xiàng)安慰劑對照研究(214例男性患者接受唑來膦酸4mg、208例接受安慰劑)中，結(jié)果顯示唑來膦酸4mg在以下兩個方面均明顯優(yōu)于安慰劑：至少發(fā)生一次SRE的患者比例(唑來膦酸4mg為33％、安慰劑為44％，p=0.021)；首次發(fā)生SRE的平均時間(風(fēng)險比值為0.672[0.492、0.918]；p=0.012)。
有186例患者繼續(xù)參加了附加的9個月試驗(yàn)治療，結(jié)果唑來膦酸組發(fā)生SRE的患者比例為38％、安慰劑組為49％(p=0.028)。唑來膦酸4mg組首次發(fā)生SRE的平均時間也延遲了(唑來膦酸4mg為488天、安慰劑為321天，p=0.009)。而且，唑來膦酸4mg組每個患者SRE的年發(fā)生率(骨骼患病率)減少了(唑來膦酸4mg為0.77、安慰劑為1.47，p=0.005)。對多個不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，唑來膦酸組中發(fā)生SRE的危險性減少了36％(p=0.002)。在用藥開始時以及整個試驗(yàn)過程中均對疼痛強(qiáng)度進(jìn)行了定期檢查，結(jié)果顯示與接受安慰劑進(jìn)行治療的患者相比，接受唑來膦酸進(jìn)行治療的患者報告其疼痛增強(qiáng)程度較弱，這種差異在試驗(yàn)的第3、9、21和24個月的時候具有顯著性意義。試驗(yàn)還顯示唑來膦酸組出現(xiàn)病理性骨折癥狀的患者較少。在具有成骨性病灶的患者中療效較弱。
在一個有407例患有其它類型實(shí)體瘤和骨轉(zhuǎn)移患者參加的為期9個月的試驗(yàn)中，比較了唑來膦酸與安慰劑的療效。有101例患者參加了延伸試驗(yàn)，其中有26例患者完成了21個月的完整試驗(yàn)。在試驗(yàn)9個月之后，與安慰劑組中發(fā)生SRE的患者數(shù)相比，唑來膦酸4mg可以顯著地推遲首次SRE發(fā)作的時間(p=0.03)(但差異沒有顯著意義)。9個月之后，唑來膦酸治療組中發(fā)生至少一次SRE( HCM)的患者比例為38％、而安慰劑組中的例為44％(p=0.127)；在延伸試驗(yàn)結(jié)束的時候，其相應(yīng)的比率則分別為39％、48％(p=0.039)。
首次SRE發(fā)作的平均時間在唑來膦酸組為236天、安慰劑組為155天(p=0.009)；每個患者SRE的年發(fā)生率(骨骼患病率)在唑來膦酸組為1.74、安慰劑組為2.71(p=0.012)。對多個不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，唑來膦酸組中發(fā)生SRE的危險性減少了30.7％(p=0.003)。唑來膦酸在非小細(xì)胞型肺癌患者中的治療作用似乎小于在其它實(shí)體腫瘤患者中的作用。
在一個雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的試驗(yàn)中，入選了228例已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，檢測了唑來膦酸對骨相關(guān)事件(SRE)比率值的作用情況，即用SRE事件總數(shù)(不包括高鈣血癥和已恢復(fù)的以前骨折病例)除以總危險時間而計算得來。患者在一年中每4周接受一次4mg唑來膦酸或安慰劑的治療。將患者等數(shù)地分入唑來膦酸治療組和安慰劑組中。
治療1年時的SRE比率為0.61，這表明與安慰劑相比，唑來膦酸可以使SRE的發(fā)生率減少了39％(p=0.027)。唑來膦酸治療組中至少出現(xiàn)1次SRE(不包括高鈣血癥)的患者比率為29.8％、而安慰劑治療組為49.6％(p=0.003)。在試驗(yàn)結(jié)束的時候，唑來膦酸治療組中首次SRE發(fā)生的平均時間還未達(dá)到，此時間比安慰劑組顯著延長了(p=0.007)。對多個不良事件的進(jìn)行分析(危險率=0.59，p=0.019)，與安慰劑相比，唑來膦酸治療組中發(fā)生SRE的危險性減少了41％。
在唑來膦酸治療組中，基線時的疼痛值從試驗(yàn)時的第4周開始至以后以及試驗(yàn)期間的每個隨訪時間均降低了；但在安慰劑治療組中，其基線時的疼痛值或是保持不變或是增加了。唑來膦酸阻止疼痛值變差的作用比安慰劑強(qiáng)。另外，在最后的觀察期中，唑來膦酸治療組中有71.8％患者的ECOG評分得到了改善或未改變，而安慰劑組中只有63.1％的患者。
高鈣血癥
與帕米膦酸二鈉的對照研究表明，對于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來膦酸能降低血清鈣和尿鈣排泄量。
在185名HCM患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)等同的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬研究?；颊呓邮苓騺盱⑺犰o脈輸液或帕米膦酸二鈉90mg 2小時靜脈輸液。臨床試驗(yàn)中各個治療組之間的年齡、性別、種族和腫瘤類型均衡可比。研究人群的平均年齡為59周歲；81％為白人，15％為黑人，4％為其他種族。60％的患者為男性。最常見的腫瘤類型為肺癌、乳腺癌、頭頸部癌和腎癌。
在這些研究中，HCM定義為校正的血清鈣(CSC)濃度≥12.0mg/dl(3.00mmol/L)。主要療效變量為藥物輸液后10天內(nèi)獲得完全緩解的患者比例，定義為CSC降低至≤10.8mg/dl(2.70mmol/L)。
為了評價唑來膦酸相對帕米膦酸二鈉的療效，這兩個多中心HCM研究聯(lián)合在一起進(jìn)行預(yù)先計劃好的分析。主要分析結(jié)果顯示，唑來膦酸組10天后的完全緩解率是88.4％，而帕米膦酸二鈉組為69.7％。唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。
單劑使用唑來膦酸，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)，其升高的血鈣濃度降低至正常范圍內(nèi)。唑來膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時間是30-40天，而帕米膦酸二鈉組為20-22天。
血鈣重新升高的患者(＞2.9mmol/L)再次治療的緩解率(完全緩解率)為52％。

藥理作用
唑來膦酸的主要藥理作用是抑制骨重吸收。盡管對于抑制骨重吸收的機(jī)制還未完全了解，但認(rèn)為幾種因素與該作用相關(guān)。在體外試驗(yàn)中，唑來膦酸抑制破骨活性且誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。通過與骨結(jié)合，唑來膦酸也阻斷礦化骨和軟骨的破骨重吸收。唑來膦酸抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活性增加和骨鈣釋放。
破骨細(xì)胞過度活躍引起過度骨吸收，是HCM和轉(zhuǎn)移性骨病的潛在的病理生理紊亂。當(dāng)骨鈣被重吸收，過量鈣釋放至血液，導(dǎo)致多尿和胃腸道功能紊亂，伴有進(jìn)展性脫水和腎小球?yàn)V過率降低。反過來，這導(dǎo)致腎臟對鈣的重吸收增加，形成系統(tǒng)性高鈣血癥惡性循環(huán)。因此，減少過度骨吸收和維持充分補(bǔ)液對于惡性腫瘤高鈣血癥的控制是必需的。
HCM患者的臨床研究顯示，單劑量輸注本品可降低血清鈣和血清磷以及增加尿鈣和磷排泄。
毒理研究
遺傳毒性：在Ames細(xì)菌致突變試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞分析或中國倉鼠基因突變分析中，無論有或無代謝活化，唑來膦酸不顯示遺傳毒性。在大鼠的體內(nèi)微核分析試驗(yàn)中唑來膦酸無遺傳毒性。
生殖毒性：從交配前15天開始和持續(xù)至妊娠，對雌性大鼠給予皮下劑量0.01、0.03或0.1mg/kg/d的唑來膦酸，結(jié)果顯示，高劑量組觀察到的效應(yīng)(系統(tǒng)暴露為靜脈劑量4mg給藥后人系統(tǒng)暴露的1.2倍，基于雌性大鼠與人的AUC對比)包括抑制排卵和妊娠大鼠數(shù)量減少。中劑量組(系統(tǒng)暴露為靜脈劑量4mg給藥后人系統(tǒng)暴露的0.2倍，基于雌性大鼠與人的AUC對比)和高劑量組觀察到的效應(yīng)包括胚胎植入前丟失增加和胚胎著床、活胎數(shù)目減少。
致癌性：在小鼠和大鼠中進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)。小鼠經(jīng)口給藥0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑來膦酸，所有處理組中雄性和雌性的哈德氏腺癌發(fā)生率增加(劑量≥人靜脈劑量4mg的0.002倍時，基于小鼠與人相對體表面積的對比)。大鼠經(jīng)口給藥劑量0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑來膦酸。未觀察到腫瘤發(fā)生率增加(劑量≤人類靜脈劑量4mg的0.2倍時，基于大鼠與人相對體表面積的比較)。

吸收
開始輸注后，活性成份的血漿濃度快速升高，輸注結(jié)束時達(dá)血漿峰值。隨后快速下降，4小時后小于峰值的10％，24小時后小于峰值的1％。此后在第28天的再次輸注前，維持很低濃度，不超過峰值的0.1％。
分布
在最初24小時內(nèi)，給藥量的3916％經(jīng)尿排出，其余的主要與骨組織結(jié)合。
唑來膦酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合率約為56％，且不依賴于唑來膦酸的濃度。
將注射時間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時，唑來膦酸濃度降低了30％，但對AUC沒有影響。
與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動力學(xué)參數(shù)變化較大。
代謝
唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，且不被代謝。通過腎臟以原形排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過腎清除，半衰期（t1/2γ）至少為146小時。全身的清除率是5.042.5升/小時，不依賴于劑量，不受性別、年齡、人種和體重的影響。
消除
靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個階段消除：以0.24小時（t1/2α）的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除，1.8小時（t1/2β），然后是一個長期消除階段。重復(fù)給藥后血漿中沒有活性物質(zhì)積累（每隔28天）。
在動物試驗(yàn)中，顯示只有<3％用藥劑量的藥物會從糞便中排出體外。
特殊人群的藥代動力學(xué)
高鈣血癥患者
沒有關(guān)于唑來膦酸對高鈣血癥患者的藥代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。
肝功能不全患者
沒有關(guān)于唑來膦酸對肝功能不全患者的藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3％的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動力學(xué)中不起作用。
腎功能不全患者
唑來膦酸的腎清除率與肌酐清除率有關(guān)，相當(dāng)于肌酐清除率的7533％，在64名癌癥患者中均值為8429ml/min（22～143ml/min）。群體分析表明對于肌酐清除率為20ml/min（嚴(yán)重腎損害）或50ml/min（中度腎損害）的患者，唑來膦酸相應(yīng)的預(yù)期清除率分別為肌酐清除率為84ml/min的患者的37％和72％。僅有有限的嚴(yán)重腎損害患者（肌酐清除率<30ml/min）的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限。